心源性肝瘀血的利尿劑使用策略

劉永康 張光兵 劉漢雄

(1. 綿竹市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 綿竹 618200；2. 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

目前國內(nèi)外的心衰指南關(guān)于利尿劑的使用策略主要是針對左心衰竭，在左心衰竭的治療中，小劑量螺內(nèi)酯大多作為神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，用于阻斷醛固酮效應(yīng)，抑制心肌重構(gòu)，以改善心衰患者的遠期預(yù)后。在國外螺內(nèi)酯的推薦劑量是25 mg·d-1[1]，國內(nèi)鑒于螺內(nèi)酯的劑型(20 mg)，其推薦劑量是20 mg·d-1[2]。而對于右心衰竭，目前國外少有專門的右心衰竭診斷和治療指南或?qū)＜夜沧R。我國2012年頒布了右心衰竭診斷和治療中國專家共識，但在共識里也未論及心源性肝瘀血的利尿劑使用策略。在臨床實踐中我們發(fā)現(xiàn)，伴心源性肝瘀血的嚴重右心衰竭患者由于肝臟對醛固酮的清除降低，體內(nèi)醛固酮明顯增多，腎遠曲小管、集合管對水鈉重吸收增加，單純增加袢利尿劑劑量并不能取得很好的臨床療效，而借鑒消化內(nèi)科肝硬化腹水治療中的利尿劑使用策略[3](兩者有共同的病理生理基礎(chǔ)：醛固酮增多)：增加醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量，并聯(lián)合使用呋噻米，且兩者的劑量比值保持100:40，能顯著提高患者的臨床療效，且較少發(fā)生電解質(zhì)紊亂和腎功能不全。本研究探討了大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋噻米治療心源性肝瘀血的臨床療效，并闡述了可能的機制，為右心衰竭所致肝瘀血的利尿劑使用策略提供了有益的借鑒。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年1月至2016年5月診斷為慢性心力衰竭失代償、心源性肝瘀血的患者72例。所有患者慢性充血性心力衰竭病史均在3年以上，紐約心臟病學會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅲ-Ⅳ級。排除慢性腎功能不全，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損害、肝癌、膽道結(jié)石等其他肝臟疾病。72例患者隨機分為對照組(n=36)和實驗組(n=36)。對照組男19例，女17例，年齡44.5～81.4歲，平均年齡64.7±8.7歲；缺血性心肌病10例、高血壓心臟病10例、慢性肺源性心臟病7例、擴張性心肌病4例、心臟瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝區(qū)疼痛30例，鞏膜黃染17例，觸診肝腫大32例，肝頸靜脈反流征陽性34例，叩診有胸、腹水11例，有食欲不振、腹脹等消化道癥狀31例，下肢凹陷性水腫26例；B超、CT均提示肝淤血33例，脾大5例，有不同程度胸腔積液、腹水11例。實驗組男18例，女18例，年齡46.2～79.4歲，平均年齡66.7±6.7歲；缺血性心肌病11例、高血壓心臟病7例、慢性肺源性心臟病8例、擴張性心肌病5例、心臟瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝區(qū)疼痛32例，鞏膜黃染18例，觸診肝腫大31例，肝頸靜脈反流征陽性32例，叩診有胸、腹水10例，有食欲不振、腹脹等消化道癥狀30例，下肢凹陷性水腫28例；B超、CT均提示肝淤血34例，脾大6例，有不同程度胸腔積液、腹水13例。兩組患者年齡、性別、心衰病因、心功能、腎功能、肝功能、電解質(zhì)等臨床背景無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組按照慢性心力衰竭診斷治療指南予以標準治療：正性肌力藥、利尿劑、部分患者使用了硝酸酯類血管擴張劑，根據(jù)血壓、心率、腎功能、液體潴留和心衰病因使用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑。螺內(nèi)酯根據(jù)指南推薦使用20 mg·d-1，利尿劑主要使用袢利尿劑呋塞米，劑量根據(jù)患者出入量、腎功能及電解質(zhì)變化而調(diào)整，最大使用量達200 mg·d-1，平均劑量100 mg·d-1，治療過程中出現(xiàn)低鉀血癥時予以補鉀。

實驗組在標準治療基礎(chǔ)上調(diào)整利尿劑：螺內(nèi)酯100 mg Qd，呋塞米40 mg Qd，均早上頓服，待癥狀緩解或血尿素氮明顯升高時減少利尿劑劑量，如利尿效果差增加利尿劑劑量，但螺內(nèi)酯與呋塞米劑量的比值始終保持約100:40，螺內(nèi)酯最大劑量用至160 mg·d-1，平均劑量80 mg·d-1，呋噻米最大劑量用至60 mg·d-1，平均劑量30 mg·d-1。兩組患者均治療2 w。所有患者如有電解質(zhì)紊亂先糾正電解質(zhì)紊亂，并予以可能的病因和心衰急性加重的誘因治療。

1.3 觀察指標

觀察病人臨床癥狀(呼吸困難、腹脹、腹痛、食欲等的改善程度，胸水、腹小是否減少)、體征改善情況(肺部濕羅音是否減少、肝臟是否縮小)，監(jiān)測血鈉(Na+)、血鉀(K+)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿量，并同時觀察男性患者有無乳腺增生和乳房疼痛。

1.4 療效判定[4]

顯效：治療后患者具有正常的肝功能和肝臟大小、較為銳利的邊緣、較為柔軟的質(zhì)地，沒有胸腔積液及腹水。有效：治療后患者具有基本正常的肝功能和較大的肝臟，但和入院時相比有顯著回縮，具有銳利的邊緣、中等或較為柔軟的質(zhì)地，一些患者仍然有少量胸腔積液及腹水。無效：治療后患者的肝臟大小、邊緣、質(zhì)地及肝功能等均未得到有效改善，甚至在一定程度上惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/該組總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 左室射血分數(shù)、腎功能、電解質(zhì)、肝功能等基線情況

兩組患者心功能、腎功能、電解質(zhì)、肝功能等基線情況無顯著差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 實驗組與對照組基線臨床指標的比較

2.2 臨床療效比較

實驗組總有效率顯著高于對照組(χ2=8.87，P<0.01)，見表2。

表2 臨床療效的比較(例(%)，n=36)

注：與對照組相比，*P<0.05。

2.3 血鈉、血鉀濃度比較

治療3 d后對照組血鉀較實驗組顯著下降，在治療1 w、2 w后對照組血鈉、血鉀仍持續(xù)下降，與實驗組相比有顯著差異(P<0.05)。實驗組無明顯電解質(zhì)紊亂，見表3。

2.4 腎功能的比較

治療1 w、2 w后，對照組BUN、Cr升高較明顯，與實驗組相比差異顯著(P<0.05)，實驗組血尿素氮、血肌酐無明顯升高，見表4。

2.5 平均尿量及男性乳腺增生發(fā)生率

實驗組的平均尿顯著高于對照組(P<0.001)。在2 w治療期間，實驗組、對照組男性均未訴乳腺疼痛，查體未見乳腺腫大，乳暈下未捫及園盤狀硬節(jié)。文獻報道，螺內(nèi)酯引起男性乳腺增生大多發(fā)生在服用螺內(nèi)酯1～6個月后[5]，本實驗未觀察到螺內(nèi)酯引起男性乳腺增生可能與觀察時間短及實驗組在取得臨床療效后螺內(nèi)酯及時減量有關(guān)。

表3 患者血鈉、血鉀的比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

表4 血尿素氮、血肌酐的比較

注：與對照組相比，*P<0.05。

3 討論

肝臟接受約20%的心輸出量，對缺血缺氧非常敏感[6]。右心衰竭時由于肝靜脈回流右心受阻，肝小葉中央靜脈壓力升高致肝臟被動灌注引起肝瘀血，肝小葉中央肝細胞因肝血竇內(nèi)血流緩慢而發(fā)生缺血缺氧[7]；左心衰竭時由于心輸出量減少，肝臟因血流灌注減少而發(fā)生缺血缺氧[8]；同時心力衰竭時血兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ濃度升高致使肝微血管收縮，肝血流灌注進一步減少。肝臟由于缺血，可導致肝細胞壞死，如壞死較嚴重，轉(zhuǎn)氨酶10倍以上驟然升高則為缺血性肝炎[9]。此外肝瘀血時肝小葉中央靜脈壓力升高，可壓迫肝小葉中央?yún)^(qū)的肝細胞。瘀血、缺血、壓迫均可導致肝小葉中央?yún)^(qū)肝細胞發(fā)生萎縮、變性及壞死，且心力衰竭程度愈重，瘀血、缺血、壓迫時間越長則肝損害越重，長時間瘀血、缺血、壓迫可致肝小葉纖維化，小葉間結(jié)構(gòu)被破壞、改建，最終可形成心源性肝硬化。

醛固酮屬鹽皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和分泌的一種甾體激素，其合成和分泌受血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)[10]。在腎臟的遠曲小管和集合管，醛固酮進入主細胞，與胞質(zhì)內(nèi)的醛固酮受體結(jié)合形成醛固酮-受體復合物，然后醛固酮-受體復合物進入細胞核調(diào)節(jié)目標基因的表達，使主細胞管腔膜的鈉通道、鉀通道及基側(cè)膜鈉泵表達增加，促進遠曲小管和集合管保鈉、保水、排鉀，從而導致水鈉潴留及低鉀血癥[11]。心力衰竭時由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生大量的血管緊張素Ⅱ，在血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype1 receptor，AT1)介導下刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌大量的醛固酮[12]。醛固酮經(jīng)肝臟代謝，首過效應(yīng)后約75%醛固酮被滅活，肝臟的功能及其血流量直接影響醛固酮的降解[13]。肝淤血時由于肝臟功能受損及肝動脈血流灌注減少，從而使肝臟對醛固酮的清除降低，可降低至正常人的25%～50%，甚至更多，這使得體內(nèi)醛固酮將增加3～4倍[14]。故在心源性肝瘀血時增加醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量將取得良好的利尿效果。

本實驗發(fā)現(xiàn)，在對照組中，以呋塞米為主的利尿方案臨床療效較差，由于呋塞米具有較強的排鉀作用，為防止低鉀血癥常予以口服補鉀，而補鉀又導致一些患者由于胃腸道反應(yīng)而進食減少，故即使給予補鉀仍易發(fā)生電解質(zhì)紊亂。呋塞米是強效、快速利尿劑，為了保證一定的尿量以減輕肝瘀血，常需較大劑量的呋塞米，而尿量均來源于血液在腎小球的濾過，如組織間隙的水腫液不能及時回流以補充血容量，將由于有效循環(huán)血量的降低而易出現(xiàn)腎前性腎功不全。低鉀血癥、前性腎功不全又限制了更大劑量呋塞米的應(yīng)用，從而降低了臨床療效。實驗組中，使用較大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米利尿，螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100：40時取得了顯著的臨床療效，且未發(fā)生明顯的電解質(zhì)紊亂和腎前性腎功能不全。螺內(nèi)酯能對抗醛固酮的保鈉排鉀作用，呋塞米既能對抗螺內(nèi)酯的潴鉀作用又能提高利尿效果，螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100:40時，對于因醛固酮增多引起的水鈉潴留利尿效果顯著，如患者進食較好，不易發(fā)生低鉀血癥，可不予補鉀[15]。同時螺內(nèi)酯利尿速度較慢，可有效避免患者血容量的快速下降，防止出現(xiàn)腎前性腎功不全。此外螺內(nèi)酯本身無明顯藥理活性，需經(jīng)肝臟代謝為有活性的坎地酮后才發(fā)揮抗醛固酮作用，由于坎地酮半衰期達18小時，一天可予一次給藥[16]。實驗組患者均早上一次給藥，尿量多集中在白天，較少影響夜間睡眠，從而改善患者的臨床狀況。

心源性肝瘀血是慢性充血性心力衰竭的晚期常見并發(fā)癥。在此期，患者右心衰竭、容量負荷過重，繼發(fā)性醛固酮增多，由于右室心肌較左室少，強心劑往往效果較差[17]，故如何有效正確使用利尿劑在心源性肝瘀血的治療中處于重要地位。本實驗證實：較大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米(螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100：40)治療心源性肝瘀血，臨床療效可靠，較少發(fā)生電解質(zhì)紊亂和腎功能不全，值得臨床推廣。