PET/MR生產(chǎn)環(huán)節(jié)風險分析及對現(xiàn)場檢查的建議

楊義強，劉歆，錢虹上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心，上海市，200020

0 引言

正電子發(fā)射斷層掃描（以下簡稱PET）作為一種功能成像設備，能夠極為敏感和準確地探測到人體組織新陳代謝方面的異常，20世紀90年代末期出現(xiàn)的PET/CT，將功能和組織結(jié)構圖像融合在一起，在臨床應用方面取得了巨大的成功[1]。與CT相比，MRI不僅沒有電離輻射而且在解剖形態(tài)和生理功能信息的解析方面具有獨特的優(yōu)越性，尤其是在軟組織對比方面[2]。通過將MRI和PET兩種技術的融合，可獲得人體有關結(jié)構、功能和代謝等方面的全方位信息，對于改進疾病的診斷和治療具有重要價值[3]。PET/MR設備可分為分體、嵌入以及一體等三種組合形態(tài)[3]，分體機是指患者先后在獨立的PET和MRI設備上分別做掃描，然后將兩種圖像進行配準形成PET/MR圖像。嵌入機是指在MRI的腔體中嵌入可拆除的MR兼容的PET探測器環(huán)。一體機是將PET探測器和電子部分完全集成在MRI設備內(nèi)。本文將以最復雜的一體機作為研究對象，結(jié)合醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范的要求，對產(chǎn)品全生命周期的主要環(huán)節(jié)之一的生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行了風險防控分析，探索性地提出了對于此類產(chǎn)品在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查時的一些建議。

1 PET/MR系統(tǒng)概要

1.1 PET/MR系統(tǒng)技術特點

PET/MR設備是一種將PET和MRI成像技術相結(jié)合的多模態(tài)設備，如圖1所示，一體機主要由PET子系統(tǒng)（含PET探測器）、超導磁體（含超導線圈）、梯度系統(tǒng)（含梯度功率放大器、梯度磁體）、射頻系統(tǒng)（含發(fā)射線圈及局部線圈）、譜儀系統(tǒng)、檢查床、計算機軟件系統(tǒng)以及生理信號門控系統(tǒng)等組成。

PET系統(tǒng)主要包括空間分辨率、復原系數(shù)、斷層成像靈敏度、計數(shù)率特性、散射分數(shù)、衰減校正等技術指標[4]。MRI系統(tǒng)主要包括信噪比、均勻性、二維掃描的層厚、二維幾何畸變、空間分辨率、鬼影、低對比分辨率等技術指標[5]。除了上述指標外，PET/MR系統(tǒng)主要技術指標還包括患者空間、圖像配準精度、噪聲、PET和MR兼容性指標。

圖1 PET/MR系統(tǒng)磁體和線圈位置圖Fig.1 The configuration of magnets and coils of PET/MR

1.2 PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程

PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程的主要工序如圖2所示。

圖2 PET/MR系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程Fig.2 Production process flow of PET/MR system

圖2 ①的關鍵工序為晶體單元切割、晶體塊磨削、晶體塊成型、前端探測器模塊組裝。晶體單元切割厚度、晶體塊磨削質(zhì)量及成型平整度都直接關系到晶體塊成像質(zhì)量。 圖2②的關鍵工序為磁體連線，特殊過程為磁體焊接和磁體灌膠。磁體灌膠的關鍵則在于對膠水配比、灌膠機抽真空、烘烤溫度和時間等主要參數(shù)的控制，通過測定折射率來確認質(zhì)量。圖2③的關鍵工序為鞍形線圈制作，特殊過程為灌膠，通過測量線圈的電阻和電感值來確保線圈繞線的質(zhì)量。梯度線圈灌膠則是通過測量環(huán)氧樹脂與固化劑的密度、配比來保證質(zhì)量。圖2④的關鍵工序為PET探測器（以下簡稱DET）環(huán)和風道安裝，特殊過程為電子焊接、容積發(fā)射線圈(以下簡稱VTC)調(diào)試、PET DET環(huán)和VTC集成。VTC調(diào)試需要考慮射頻電纜頻率、空載時頻率及耦合、有載時頻率及耦合等參數(shù)，VTC相位以及大功率測試也均應符合相應要求。圖2⑤譜儀系統(tǒng)裝配過程涉及電子學板的焊接和調(diào)試，以及軟件固件燒錄等主要工序。圖2⑧是確保磁場強度均勻性的關鍵工序。勻場是用來解決磁場在一定的空間范圍內(nèi)的不均勻性，是一種補償靜磁場的不均勻性的過程。

2 生產(chǎn)環(huán)節(jié)風險防控分析

對PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)主要風險防控點圍繞人、機、料、法、環(huán)、測[6-7]六個方面進行了分析：

（1）人：復雜的生產(chǎn)過程對人員提出了較高要求。例如磁體抽真空要保證真空度；磁體預冷要控制好液氮的速度；通過測量線圈的直流電阻值和電感值來控制梯度鞍形線圈繞制質(zhì)量。此外，線圈之間的高壓絕緣、冷卻水管的密封性以及線圈的外徑及中心位置等工藝均需符合要求。若達不到工藝要求，將會引起磁場不均勻，導致MR圖像質(zhì)量差。射頻線圈生產(chǎn)工序，由于在VTC中裝配PET DET環(huán)，所以需注意兩者之間的偏心誤差、灌膠流速及膠量等要求。若PET和MRI中心未對準，會導致PET/MR配準圖像中產(chǎn)生偽影。因而對生產(chǎn)檢驗人員需進行涵蓋安裝及調(diào)試、設備使用、操作安全以及檢驗方法等內(nèi)容的培訓，考核上崗，并進行定期確認，確保持續(xù)滿足要求。

（2）機：設備測量范圍及精度、正常狀態(tài)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件之一，例如氬弧焊機未做定期維護保養(yǎng)可能會導致焊點虛焊，真空灌膠機的保養(yǎng)不當可能導致雜質(zhì)混入導致卡泵。PET探測器制作過程中的切割設備需保證晶體切割的精度，否則就會影響到光子入射及檢出效率，導致PET圖像質(zhì)量低下。建立完整的設備使用、檢查、維修及保養(yǎng)檔案并保存相關記錄，對校準或檢定的儀器/器具應建立周期計量計劃，保證這些設備有效。

（3）料：梯度線圈材料、射頻線圈材料、閃爍晶體材料以及超導磁體的鈮鈦合金的主要成分含量指標、硅光電倍增管等主要部件的技術性能參數(shù)以及電子學板的焊接質(zhì)量都直接影響整個系統(tǒng)的性能。對于主要原材料或部件進行嚴格采購控制，并保證檢驗記錄的可追溯。此外，應嚴格按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應商審核指南》[8]的要求對供應商進行審核、選擇及再評價。通過質(zhì)量技術協(xié)議和采購合同，明確采購技術要求、驗收標準、雙方之間的責任等主要內(nèi)容。

（4）法：重點關注生產(chǎn)工藝規(guī)范是否明確并經(jīng)過充分評估，以確保安裝、調(diào)試、過程檢驗等工藝要求與設計要求相符。例如如何控制磁體繞線的松緊；如何保證磁體線圈和線圈架之間的絕緣；如何保證磁體灌膠機的抽真空要求；磁體組裝焊接中如何減少液氦的蒸發(fā)；如何保證探測器晶體切割均勻及平整等。風險防控措施主要在于：①制定相適宜的完整工藝以及操作規(guī)范，并得到充分驗證以及評估，必要時進行修改、補充以及完善、再評價；②明確符合產(chǎn)品要求和生產(chǎn)工藝的工裝及其適用標準，并進行充分評估。

（5）環(huán)：重點關注生產(chǎn)場地的溫濕度、靜電防護、潔凈度（探測器部件生產(chǎn)）等條件是否滿足相關要求。風險防控取決于對相關環(huán)境監(jiān)控設備的有效管理。

（6）測：重點關注整機出廠檢驗是否按照檢驗規(guī)程進行。整機的主要性能指標除了PET、MRI專有的以外，還要考慮一體機的性能指標，比如PET和MRI的兼容性、系統(tǒng)孔徑等指標。檢驗規(guī)范中的性能指標及檢驗方法必須滿足國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品技術要求。

3 對于生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查一些建議

從美國FDA召回數(shù)據(jù)庫的相關召回數(shù)據(jù)中，可以發(fā)現(xiàn)PET相關設備召回主要集中在設計研發(fā)、采購、質(zhì)量控制等方面，而MRI設備則還包括生產(chǎn)管理、銷售和售后服務（設備安裝等），這主要由于MRI系統(tǒng)相對復雜，工藝要求較高，各環(huán)節(jié)相互影響較大。PET/MR上市較晚，裝機量也不多，因此召回數(shù)量相對較少，且問題主要在設計開發(fā)和質(zhì)量控制兩方面，其中軟件問題占了大半。根據(jù)上述分析，結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[9]， 提出了對生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查的一些建議：

（1）從生產(chǎn)方式考慮。PET及MRI系統(tǒng)的主要部件或委托給有能力的制造商開發(fā)，或是自主開發(fā)。如果生產(chǎn)方式為前者，在現(xiàn)場檢查時主要核查與主要供應商之間的質(zhì)量技術協(xié)議、采購以及進貨檢驗記錄。采購記錄應包括采購合同、采購清單、供應商資質(zhì)證明、質(zhì)量要求、檢驗報告及驗收標準等完整信息。如果生產(chǎn)方式為后者，則核查各主要部件和系統(tǒng)集成的裝配、調(diào)試以及檢驗記錄，并關注記錄中采購、生產(chǎn)以及檢驗的可追溯性。另外，查看關鍵工序參數(shù)記錄是否完整，是否和設計輸出相一致。例如PET DET環(huán)與VTC集成時偏心誤差要求，灌膠機的流速和膠量控制相關的參數(shù)要求，容積發(fā)射線圈調(diào)試過程中的空載頻率、空載耦合等指標要求，梯度線圈的鞍形線圈繞制記錄中電阻和電感測量值要求等。

（2）從關鍵控制點來考慮。重點核查相關的人員、設備、生產(chǎn)工藝及檢驗方法等內(nèi)容。例如：①人員培訓記錄是否能夠滿足生產(chǎn)檢驗要求，核查PET探測器裝配、磁體制作、梯度線圈裝配及測試、射頻線圈裝配及測試、系統(tǒng)集成裝配等關鍵工序人員資質(zhì)及培訓記錄。查看其培訓是否涵蓋關鍵工序的裝配作業(yè)及工藝要求、主要生產(chǎn)設備（如真空灌膠機、梯度灌膠機、線圈固化烘箱、焊接機、繞線機、高溫熔鉛爐等）的操作使用、安全防護（如焊接等）等內(nèi)容。核查檢驗人員的培訓內(nèi)容是否包括關鍵部件（如梯度線圈、射頻線圈、PET探測器、硅光電倍增管等）、電子學板以及整機等的檢驗規(guī)范，是否包括主要檢驗設備（如數(shù)字化折射儀、數(shù)字特斯拉計、耐壓測試儀、漏電流測試儀、接地電阻測試儀、頻譜分析儀、氦質(zhì)譜檢漏儀及氣體質(zhì)量流量儀等）的操作使用及維護保養(yǎng)要求。②確認主要設備的有效狀態(tài)。重點核查主要檢驗設備是否在有效的檢定/校準周期內(nèi)，核查主要生產(chǎn)設備的使用、維護保養(yǎng)等記錄是否完整。對于企業(yè)自校設備，核查其自校方法是否合理有效。核查溫濕度、防靜電氮氣柜等監(jiān)控設備的使用及維護保養(yǎng)記錄。③核查關鍵工序及特殊過程作業(yè)指導規(guī)范，是否與設計輸出相一致。重點核查磁體、梯度線圈、射頻線圈、PET探測器、譜儀系統(tǒng)等關鍵部件的裝配調(diào)試作業(yè)指導規(guī)范，查看磁體灌膠、磁體焊接和裝配、梯度線圈灌膠、PET安裝環(huán)安裝、容積發(fā)射線圈調(diào)試、大功率測試、線圈調(diào)試等工序的生產(chǎn)記錄（特別是關鍵工藝參數(shù)）是否與作業(yè)指導規(guī)范相一致。另外，確認焊接以及灌膠等特殊工序的確認報告及相關記錄。④對于像線圈制作、PET探測器裝配等一些對生產(chǎn)環(huán)境要求高的工序，重點核查溫濕度、防靜電、潔凈度等相關設備有效狀態(tài)以及記錄是否滿足要求。⑤主要核查過程及出廠檢驗記錄，重點核查MRI性能指標、PET性能指標、PET和MRI圖像配準精度、PET/MR系統(tǒng)噪聲等的檢驗方法及檢驗結(jié)果是否符合相關標準及產(chǎn)品技術要求。

（3）從軟件方面考慮。核查時應基于《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》[10]查看軟件的需求分析、系統(tǒng)設計、編碼、軟件驗證及確認、軟件部署以及軟件更新維護等相關技術文件，核查軟件配置記錄是否與配置計劃相一致。查看覆蓋軟件需求、設計、編碼、測試以及風險管理等的可追溯性分析報告。另外，核查在軟件生存周期過程中的所有活動是否滿足《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》[11]的要求。重點核查軟件測試報告中的測試項目是否覆蓋了軟件風險分析報告中的已識別風險（如PET/MR圖像配準誤差大、圖像測量不準確、患者信息與圖像不匹配等風險）。此外，核查軟件變更過程是否完整及有效。確認軟件剩余缺陷情況，重點核查修改嚴重度級別高、風險較大缺陷時的評審記錄，查看是否包含了軟件變更的影響范圍分析等內(nèi)容以及評審批準記錄。另外，核查相關記錄查看變更后是否進行了充分有效的軟件驗證。

4 結(jié)語

本文從PET/MR系統(tǒng)技術特點及生產(chǎn)工藝出發(fā)，基于5M1E的方法分析了PET/MR系統(tǒng)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的主要風險及防控措施，結(jié)合美國FDA相關召回情況以及醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)范，探索性地提出了此類產(chǎn)品現(xiàn)場體系檢查的一些建議。這些建議對于PET/MR產(chǎn)品及相關影像設備的醫(yī)療器械檢查員、企業(yè)的質(zhì)量管理人員具有一定指導意義。

致謝：

本課題研究過程中得到了上海聯(lián)影醫(yī)療技術有限公司的熱心幫助和大力支持！特別感謝上海聯(lián)影醫(yī)療技術有限公司的汪淑梅女士、胡凌志博士、龐和喜先生、劉建霞女士。本研究為上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”技術標準項目(項目編號：16DZ0503700)資助項目。