穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動脈血運重建指征適宜程度的多中心研究

林深，于春宇，饒辰飛，喬樹賓，顏紅兵，竇克非，唐熠達，吳永健，楊新春，沈珠軍，劉健，鄭哲，國人冠狀動脈血運重建適宜性指南的臨床評價研究項目組

近年來，我國冠狀動脈血運重建技術發(fā)展迅速，2017 年我國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）病例數(shù)突破75 萬例，冠狀動脈旁路移植（CABG）病例數(shù)突破4.5 萬例[1]。但是，近年的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，血運重建僅緩解穩(wěn)定性冠心病患者癥狀，未顯著改善患者遠期生存率[2-3]。考慮到血運重建的臨床獲益不明確，且可能出現(xiàn)手術并發(fā)癥、增加醫(yī)療花費，穩(wěn)定性冠心病血運重建指征的規(guī)范化受到重視。2016 年，為規(guī)范我國血運重建手術指征選擇，國家心血管病中心受國家衛(wèi)健委委托起草了《中國冠狀動脈血運重建適宜性標準的建議（試行）》（以下簡稱為“血運重建適宜性標準”），以指導臨床醫(yī)生合理選擇血運重建指征，并作為血運重建指征選擇適宜程度的一項評價標準[4]。但是，目前尚無研究描述我國穩(wěn)定性冠心病血運重建指征選擇的適宜程度。本研究旨在描述穩(wěn)定性冠心病指征選擇的合理程度，分析指征選擇不適宜的影響因素及臨床場景，評價不適宜指征選擇在術者間的差異。

1 資料與方法

研究設計：本研究是一項多中心、橫斷面研究，共覆蓋我國4 家大型心臟中心。研究遵循人體試驗委員會制訂的倫理學標準，已得到各研究中心倫理委員會批準。入選患者均簽署知情同意書。

研究對象：研究連續(xù)入選于4 家心臟中心行擇期冠狀動脈造影并發(fā)現(xiàn)至少一支冠狀動脈狹窄≥50%的穩(wěn)定性冠心?。ǚ€(wěn)定性心絞痛、無痛性心肌缺血或無癥狀）患者。排除標準為：（1）既往行CABG 者；（2）無法獲得“血運重建適宜性標準”推薦者；（3）分次進行PCI 者。

中國血運重建適宜性標準：2016 年，國家心血管病中心借鑒2012 版美國冠狀動脈血運重建適宜性標準的方法，制定了符合我國國情的“血運重建適宜性標準”[4-5]。該標準根據(jù)（1）患者診斷；（2）心絞痛癥狀[加拿大心血管學會（CCS）勞力型心絞痛分級]；（3）是否進行充分的抗缺血治療；（4）無創(chuàng)檢查提示心臟缺血的范圍和程度；（5）冠狀動脈病變程度和范圍，設計了92 個常見臨床場景。隨后專家小組根據(jù)臨床指南、臨床證據(jù)和專家經(jīng)驗獨立分析每個臨床場景中患者從血運重建手術中的獲益情況，并進行兩輪評分（1～9 分）。根據(jù)所有專家成員評分的中位數(shù)，對每個臨床場景給予 “適宜（7～9 分）”、“可能適宜（4～6 分）”、“不適宜（1～3 分）”行血運重建的推薦。

研究結局指標：研究結局指標為臨床決策的適宜程度，包括臨床決策的適宜率、可能適宜率及不適宜率。臨床決策的適宜率為決策依從“血運重建適宜性標準”的比率；可能適宜率為被“血運重建適宜性標準”判定為指征可能適宜的患者比率；不適宜率為決策未依從“血運重建適宜性標準”的比率。指征選擇的適宜程度由兩位未參與數(shù)據(jù)采集的臨床醫(yī)生進行評價，如評價結果出現(xiàn)爭議，將由第三位臨床醫(yī)生參與決定最終適宜程度。

數(shù)據(jù)收集：研究護士在院內(nèi)通過調(diào)查問卷前瞻性獲取與血運重建適宜程度判定相關的變量，包括患者診斷、CCS 勞力型心絞痛分級、抗心絞痛藥物治療情況?；颊叩娜丝趯W特點、病史及危險因素、冠狀動脈病變程度、無創(chuàng)檢查結果等數(shù)據(jù)均從患者病例中采集。

統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)分析均使用 SPSS 22.0 版軟件操作完成。研究將分別描述整體指征選擇的適宜程度、各治療方式（藥物治療、PCI、CABG）的適宜程度，并分析與指征選擇不適宜相關的因素及臨床場景。描述指征選擇不適宜率在不同術者間的差異（該分析排除手術量少于10 例的術者）。分類變量以頻數(shù)來描述，采用卡方檢驗或 Fisher 精確檢驗進行組間的比較；連續(xù)變量以均數(shù) ± 標準差或中位數(shù)（P25，P75）描述，組間比較采用方差分析或非參數(shù)檢驗進行組間比較。本研究應用多因素Logistic 逐步回歸研究不適宜決策的影響因素，模型納入所有基線變量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者入選情況

研究于2016 年8 月至2017 年8 月連續(xù)入選穩(wěn)定性冠心病患者6 315 例。其中，150 例患者因既往CABG 被排除，80 例患者因無法獲得“血運重建適宜性標準”的推薦被排除，210 例患者因分次進行PCI 被排除。最終，5 875 例患者納入分析。

2.2 患者基線特征（表1）

患者平均年齡59.9 歲，男性患者占76.8%，超過60%的患者有高血壓和血脂代謝異常病史，近1/3 的患者有糖尿病，近一半的患者近一年內(nèi)有吸煙史。其中，3 452 例（58.8%）患者行PCI，376（6.4%）例患者行CABG，2 047 例（34.8%）患者接受藥物治療。

表1 患者基線特征[例(%)]

2.3 血運重建指征選擇適宜程度

根據(jù)“血運重建適宜性標準”，18.1%（1 064/5 875）的患者指征選擇被判斷為不適宜，43.6%（2 560/5 875）的患者指征選擇可能適宜，38.3%（2 251/5 875）的患者指征選擇適宜（表1）。在376例行CABG 的患者中，3.5%（13/376）指征選擇不適宜，31.9%（120/376）可能適宜，64.6%（243/376）適宜；在3 452 例行PCI 的患者中，20.9%（723/3 452）指征選擇不適宜，51.1%（1 764/3 452）可能適宜，28.0%（965/3 452）適宜；在2 047 例接受藥物治療的患者中，16.0%（328/2 047）的指征選擇不適宜，33.0%（676/2 047）可能適宜，51.0%（1 043/2 047）適宜（圖1）。

2.4 血運重建指征選擇不適宜的影響因素及臨床場景

表2 展示了“血運重建適宜性標準”中用于判定適宜程度的變量在各組患者中的分布情況。在指征適宜、可能適宜和不適宜組間，患者癥狀、術前用藥、無創(chuàng)檢查結果和病變程度均存在顯著差異。多因素Logistic 逐步回歸結果提示，無心絞痛癥狀（P＜0.001）、病變復雜程度高者（與臨界病變相比，P＜0.001）更易出現(xiàn)不適宜決策。

表3 描述了各治療方式中不適宜率較高的臨床場景。行PCI 的患者中的 4 個臨床場景已占據(jù)不適宜指征的95%；CABG 不適宜率較低，不適宜場景多出現(xiàn)在簡單病變中；不適宜的藥物治療主要出現(xiàn)在復雜病變場景。

圖1 5 875 例穩(wěn)定性冠心病患者中三種治療決策的適宜程度

表2判斷血運重建指征適宜程度的關鍵變量[例(%)]

2.5 不同血運重建指征選擇不適宜率區(qū)間的術者數(shù)量（圖2）

手術量少于10例的21位術者（255例患者，4.3%）被排除。最終，共42 位術者納入分析。血運重建指征選擇不適宜的比率在不同術者間差異顯著。指征選擇不適宜率最低的術者為5.3%，最高達25.0%（中位數(shù)16.9%，四分位間距13.1%～19.9%）；20 位術者（47.6%）的指征選擇不適宜率為15%～20%。

表3 血運重建指征選擇不適宜的常見場景

圖2 不同血運重建指征選擇不適宜率區(qū)間的術者數(shù)量

3 討論

在這項多中心、橫斷面研究中，我們評價了穩(wěn)定性冠心病患者血運重建治療決策的適宜程度。根據(jù)“血運重建適宜性標準”，18.1%的患者指征選擇不適宜。行PCI 的患者中不適宜率為20.9%；行CABG 的患者中不適宜率為3.5%；接受藥物治療的患者中不適宜率為16.0%。不適宜的指征選擇多出現(xiàn)在無心絞痛癥狀的患者中。指征選擇的不適宜率在不同術者間差異顯著（5.3%～25.0%）。

冠狀動脈血運重建技術發(fā)展迅速，但近年的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)血運重建不能改善穩(wěn)定性冠心病患者遠期生存率[2-3]，使得穩(wěn)定性冠心病患者血運重建指征選擇的規(guī)范化備受關注。為此，2009 年美國心臟協(xié)會聯(lián)合6 家心臟相關醫(yī)學協(xié)會，應用RAND 方法起草了《冠狀動脈血運重建適宜性標準》，以規(guī)范臨床指征選擇[6-7]。該標準通過設計常見臨床場景，并融合臨床指南、證據(jù)及專家經(jīng)驗對每個場景基于是否應進行血運重建的推薦。但是，“美國血運重建適宜標準”強調(diào)通過術前無創(chuàng)檢查結果指導臨床決策，但我國患者中負荷試驗等無創(chuàng)檢查應用率較低（本研究中為2.7%），直接應用美國標準將導致許多患者無法得到推薦[5-6]。因此，國家心血管病中心應用美國標準的方法學，增加了對未做無創(chuàng)檢查患者的推薦，制定了適合我國國情的適宜性標準。與臨床指南相比，該標準為臨床實踐提供了更全面、更具體的推薦，更具有實踐指導價值。該標準還可作為醫(yī)療質(zhì)量評價的標準之一。但同時，我們也應正確理解適宜性標準推薦（適宜、可能適宜、不適宜）的含義。適宜性標準起草團隊應用RAND 方法判斷患者接受血運重建手術獲益的可能性，從而進行推薦，該推薦并非判斷醫(yī)生決策是否合理的金標準[8]。其中，“不適宜”不能誤解為“不合理、應完全避免”，因為適宜性標準僅僅依靠5 個變量進行決策，但在真實世界中，影響最終決策的因素很復雜，甚至包含患者意愿[8]。因此，面對“不適宜”血運重建的患者時，醫(yī)生應仔細評估復雜的臨床情況，更慎重地做出臨床決策即可。

穩(wěn)定性冠心病血運重建指征選擇不適宜情況廣泛存在。美國國家心血管注冊研究（NCDR）CathPCI數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，2009 年6 月至2010 年9 月在美國1 091 家醫(yī)院進行的144 737 例非急診PCI中，11.6%的指征選擇不適宜，各醫(yī)院間差異顯著（0%～55%）[9]。近年來我國冠狀動脈血運重建發(fā)展迅速，呈現(xiàn)手術規(guī)模劇增（2017 年全國血運重建手術量累計約80 萬例）且發(fā)展不均衡的現(xiàn)狀（2017 年PCI 與CABG 手術量比值為17：1），血運重建指征選擇是否合理尚不明確[1]。本研究連續(xù)入選4 家大型心臟中心5 875 例穩(wěn)定性冠心病患者，發(fā)現(xiàn)18.1%的指征選擇不適宜，約20%的PCI 可能超指征操作。研究結果提示我國穩(wěn)定性冠心病血運重建同樣存在指征選擇不當。由于不適宜的指征選擇可能增加患者的手術并發(fā)癥、醫(yī)療費用和遠期不良事件發(fā)生率，血運重建指征的規(guī)范應得到重視[10]。

穩(wěn)定性冠心病血運重建指征選擇亟待改善。在多項注冊登記研究提示血運重建不適宜情況后，為了減少不必要的手術，降低醫(yī)療費用，改善患者預后，北美地區(qū)進行了一系列的醫(yī)療質(zhì)量改善工作。在國家層面，一些國家級醫(yī)療質(zhì)量改善計劃將PCI的適宜程度納入其中，例如密西根州政府在2014年將PCI 的適宜程度納入醫(yī)保賠付體系，直接根據(jù)PCI 的適宜程度決定是否進行醫(yī)保賠付；在醫(yī)務人員層面，2011 年，全美1 500 家單位參與的NCDR CathPCI 注冊登記數(shù)據(jù)庫開始向每家單位反饋PCI的適宜程度，并提供全美情況進行比較，呼吁各家醫(yī)院減少PCI 的過度使用；在民間層面，《華盛頓郵報》等主流媒體、期刊及網(wǎng)站紛紛進行宣傳，這使普通民眾開始關注這一問題，更加客觀地對待醫(yī)生的治療建議。在各方的不懈努力下，2014 年NCDR CathPCI 數(shù)據(jù)顯示，PCI 的不適宜率由2009 年26.2%下降至13.3%[11]。我國醫(yī)療需求量大、醫(yī)療資源相對匱乏，應借鑒北美經(jīng)驗改善我國穩(wěn)定性冠心病患者血運重建適宜程度。首先，應倡導并宣傳我國專家制定的“血運重建適宜性指南”；第二，建立大型血運重建注冊登記數(shù)據(jù)庫，全面客觀描述我國血運重建適宜程度；第三，遵循“血運重建適宜性標準”開展醫(yī)療質(zhì)量改善措施；第四，定期進行醫(yī)療質(zhì)量評價，指導質(zhì)量改善措施的實踐，并定期更新“血運重建適宜性標準”；最終降低血運重建不適宜率，減小不同術者間差異，減少醫(yī)療費用，改善患者預后。

本研究發(fā)現(xiàn)，不適宜的指征選擇主要出現(xiàn)于無癥狀的患者。本研究中，約70%的患者在入院前接受了抗心肌缺血藥物治療，使得43%的患者入院時癥狀已得到控制。2013 年歐洲穩(wěn)定性冠心病指南推薦：接受指南推薦藥物治療后無臨床癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者[除伴有左主干、左前降支近段病變或血流儲備分數(shù)（FFR）≥0.80]，不建議進行血運重建（III 類推薦，A 級證據(jù)）[12]。因此，臨床醫(yī)生應充分重視對抗心肌缺血藥物使用后患者癥狀的評估，合理選擇治療策略。

我國血運重建不適宜表現(xiàn)為過度應用和應用不足兩方面。本研究發(fā)現(xiàn)，一方面約20%的PCI不適宜，另一方面16.0%的藥物治療不適宜。多項隨機對照試驗顯示，合理的血運重建可顯著改善穩(wěn)定性冠心病患者臨床預后。例如，JSAP 試驗發(fā)現(xiàn)，PCI 顯著降低低危穩(wěn)定性冠心病患者的3 年死亡及急性冠狀動脈綜合征發(fā)生率[13]；FAME 2 試驗結果顯示，F(xiàn)FR指導的PCI 顯著減少穩(wěn)定性冠心病患者2 年不良心血管事件[14]。血運重建應用不足的情況同樣應得到重視。

本研究存在以下局限性：（1）本研究入選北京地區(qū)4 家大型三級甲等醫(yī)院，研究結果無法代表我國整體狀況，仍需涵蓋不同地域、不同級別醫(yī)院的研究進一步闡明我國穩(wěn)定性冠心病血運重建的適宜程度。（2）“血運重建適宜性標準”本身存在一定局限性。首先，雖然該標準融合了最新的指南、證據(jù)及專家共識，但部分推薦沒有高級別證據(jù)支持，其中可能適宜的推薦對臨床實踐的指導意義有限；第二，場景設計未涵蓋所有臨床場景，本研究中80 例患者因未匹配到適宜性標準而被排除。隨著新的證據(jù)產(chǎn)出，“血運重建適宜性標準”也應進一步更新，以更合理指導臨床實踐。（3）不同術者間不適宜率差異的分析排除了21 位年手術量少于10例的術者，仍需更大規(guī)模研究描述低手術量術者的指征選擇適宜程度。

總之，在這項多中心、橫斷面研究中，18.1%的穩(wěn)定性冠心病患者治療指征選擇不適宜，20.9%的PCI 和16.0%的藥物治療指征選擇不適宜，CABG指征選擇適宜程度較好。不適宜的指征選擇多出現(xiàn)在無心絞痛癥狀的患者。指征選擇的不適宜率在不同術者間差異顯著。仍需更大規(guī)模研究進一步評估我國穩(wěn)定性冠心病患者血運重建的適宜程度。

致謝：感謝北京大學人民醫(yī)院心外科陳彧主任、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院心外科苗齊主任、首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心外科蘇丕雄主任對研究組織和實施的幫助。感謝中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院趙艷、張月、楊瓊瓊協(xié)助進行患者入選及數(shù)據(jù)采集。感謝中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院徐波、謝麗華、管常東、吳帆及北京大學人民醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院導管室的工作人員協(xié)助進行造影數(shù)據(jù)獲取。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突