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    注射用丹參多酚酸治療中度急性缺血性腦卒中多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床研究

    2019-10-11 08:23:04劉晗姚靜楊凌飛孫亞娟盧宏馬建軍劉恒方張保朝寧群孫麗萍劉洪遠(yuǎn)刑付強(qiáng)陳文武鄭獻(xiàn)召王明科夏磊楊青成鄧倩王寶亮武繼濤王素娟周俐紅呂海東滕軍放
    中國神經(jīng)精神疾病雜志 2019年8期
    關(guān)鍵詞:酚酸注射用丹參

    劉晗 姚靜 楊凌飛 孫亞娟 盧宏 馬建軍 劉恒方 張保朝 寧群 孫麗萍劉洪遠(yuǎn) 刑付強(qiáng) 陳文武 鄭獻(xiàn)召 王明科 夏磊 楊青成 鄧倩 王寶亮 武繼濤王素娟 周俐紅 呂海東 滕軍放

    缺血性腦卒中是常見的急危重癥,神經(jīng)功能缺陷持續(xù)存在時(shí),可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,但目前其治療效果仍有限[1]。丹參多酚酸驗(yàn)注射液是從丹參中提取的多種丹酚酸混合物,其主要成分包含多種丹酚酸A和B。體內(nèi)外研究已證實(shí)丹酚酸類化合物具有超強(qiáng)抗氧化和清除自由基作用,對(duì)腦缺血—再灌注損傷所致線粒體損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯抑制作用,對(duì)血小板聚集和血栓形成具有拮抗作用,并且能促進(jìn)新生血管生成等[2-3]。丹參多酚酸注射液可通過血腦屏障作用于腦損傷病理的多個(gè)環(huán)節(jié),對(duì)缺血性卒中具有治療作用[4-8]。2018年關(guān)于注射用丹參多酚酸鹽治療急性腦梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià),納入39個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共涉及4516例患者,meta分析顯示丹參多酚酸鹽可以促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能恢復(fù)[9]。為進(jìn)一步確定注射用丹參多酚酸治療中度急性缺血性卒中的療效和安全性,由天士力集團(tuán)有限公司組織,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭 (研究者與研發(fā)單位和生產(chǎn)廠家無任何利益關(guān)系),于2016年3月至2017年4月,在河南省16家醫(yī)院進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床研究,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn),用于評(píng)價(jià)注射用丹參多酚酸的臨床療效及安全性,由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院、南陽市中心醫(yī)院、解放軍153中心醫(yī)院、平頂山市第二人民醫(yī)院、濮陽人民醫(yī)院、洛陽市第一人民醫(yī)院、河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院、焦作市第一人民醫(yī)院、漯河市第一人民醫(yī)院、周口市中心醫(yī)院、安陽市中心醫(yī)院、南陽醫(yī)專一附院、河南省中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)組共同完成。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組患者均在入組前簽署知情同意書。

    收集2016年3月至2017年4月各醫(yī)院中度急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],并經(jīng)CT/MRI排除出血性腦卒中或證實(shí)為腦梗死;②發(fā)病至入院時(shí)間 0~72 h,或 72 h~7 d,不符合溶栓指征的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死;③年齡18~75歲,性別不限;④入院時(shí)NIHSS量表評(píng)分6~22分。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)研究中使用的藥物成分過敏;②入組90 d內(nèi)接受過其他研究性藥物,或正參加其他類似藥物臨床試驗(yàn);③CT/MRI證實(shí)為顱內(nèi)大量出血、短暫性腦缺血發(fā)作或入選后至隨機(jī)化前卒中癥狀很快恢復(fù);④有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并其他嚴(yán)重疾?。虎萑焉锲诩安溉槠趮D女。

    1.2 分組與治療方案共納入1529例患者。借助SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)將患者以2:1的比例隨機(jī)分成研究組與對(duì)照組。最終分組為研究組1021例,對(duì)照組508例。依據(jù)中國急性腦缺血性卒中診治指南給予所有患者常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括抗血小板聚集、清除自由基,以及控制血壓、血脂、血糖等對(duì)癥支持治療[10]。研究組在此基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸(天津天士力集團(tuán)),用法為注射用丹參多酚酸130 mg加入0.9%氯化鈉250 mL,靜脈滴注,每日1次;對(duì)照組給予等量生理鹽水靜脈滴注。兩組均根據(jù)病情適當(dāng)給予脫水降顱壓(20%甘露醇靜脈滴注)及并發(fā)癥治療??偗煶虨?4 d。

    1.3 有效性評(píng)價(jià)所有受試者在入組時(shí)記錄基本資料及病史,體格檢查后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià),包括美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (National Institute of health stroke scale,NIHSS) 評(píng)分、Barthel指數(shù)。在用藥后 14 d、30 d、90 d再次評(píng)估 NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)以觀察神經(jīng)功能缺損和日常生活功能恢復(fù)情況。所有受試者于入院當(dāng)天及發(fā)病后30 d、90 d采用改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)進(jìn)行評(píng)分,定義 mRS評(píng)分≤2分為預(yù)后良好,mRS評(píng)分>2分為預(yù)后不良,將其作為臨床預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。

    1.4 安全性評(píng)估采集患者治療前后的生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖檢查結(jié)果,觀察研究期間不良事件與注射用丹參多酚酸使用的關(guān)系,并結(jié)合患者既往史、伴發(fā)疾病及用藥情況綜合分析不良事件與藥物的關(guān)系。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?;颊吣挲g、血壓、卒中次數(shù)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)等非正態(tài)分布,采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(QL,QU)]描述,兩組間比較采用兩樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗(yàn);治療30 d和90 d時(shí)預(yù)后及不良事件發(fā)生率兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 基線特征研究組和對(duì)照組年齡、性別,基線時(shí)血壓,高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病等病史,以及卒中次數(shù)等,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。兩組患者基線時(shí)NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分以及預(yù)后良好(mRS≤2分)者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表 2 與 3。

    表1 研究組和對(duì)照組患者基線臨床資料

    2.2 治療效果NIHSS評(píng)分在研究組與對(duì)照組之間比較,治療 14 d(Z=2.923,P=0.011)、30 d(Z=4.541,P=0.001)和 90 d(Z=8.014,P<0.001)時(shí)研究組評(píng)分均較低,見表2。

    Barthel指數(shù)在治療 14 d (Z=-2.583,P=0.011)、30 d (Z=-4.51,P=0.001) 和 90 d (Z=-5.156,P<0.001)時(shí)研究組均高于對(duì)照組,見表 2。

    以 mRS評(píng)分評(píng)估預(yù)后,治療 30 d(χ2=7.264,P=0.007)和治療 90 d(χ2=18.824,P<0.001)時(shí)研究組預(yù)后良好者均多于對(duì)照組,見表3。

    表2 兩組治療前及治療后14 d、30 d、90 d時(shí)NIHSS、Barthel指數(shù)評(píng)分

    表3 兩組治療前及治療30 d、90 d時(shí)mRS評(píng)分

    2.3 安全性分析治療14 d內(nèi),研究組和對(duì)照組中分別有124例和48例患者發(fā)生不良事件,其發(fā)生率分別為12.14%和8.86%,兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.470,P=0.116)。兩組最常見的不良事件為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,發(fā)生率分別為 2.74%(28/1021)和 4.33%(22/508),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.705,P=0.100)。 研究組在治療期間發(fā)生的其他不良事件還有纖維蛋白原升高1.86%(19例),尿常規(guī)異常1.37%(14例),肺部感染1.67%(17例),心電圖改變0.78%(8例),胸悶 0.78%(8例),血小板異常 0.59%(6例),腹瀉 0.59%(6例),便潛血 0.29%(3例),過敏性皮炎0.29%(3例),呼吸困難0.29%(3例),肌酐尿素氮升高 0.29%(3例),皮疹 0.29%(3例),腎功能不全0.29%(3例)等;對(duì)照組在治療期間發(fā)生的其他不良事件有纖維蛋白原升高2.76%(14例),尿常規(guī)異常 0.59%(3例),肺部感染 0.59%(3例),心電圖改變 0.59%(3例),血小板異常0.59%(3例),未觀察到胸悶、腹瀉、便潛血、過敏性皮炎、呼吸困難、肌酐尿素氮升高、皮疹、腎功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生。但兩組間各不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3 討論

    丹參多酚酸注射液作為活血化瘀注射劑是一種從丹參中提起的中藥復(fù)方制劑,主要成分包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸 D、丹酚酸 E迷迭香和紫草酸等[13]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參多酚酸中的丹酚酸B、丹酚酸D、迷迭香能有效通過血腦屏障,對(duì)缺血性腦損傷起保護(hù)作用[13]。近來研究表明,丹參多酚酸對(duì)急性腦損傷的作用機(jī)制主要與以下幾方面相關(guān):①抗血小板聚集及抗凝——丹酚酸通過降低腦缺血后血漿血栓素B2的水平,抑制血小板聚集和血栓形成,改善腦缺血時(shí)體內(nèi)高凝狀態(tài)[14];②抗氧化和清除羥自由基——丹酚酸類化合物能夠清除黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶所產(chǎn)生的超氧陰離子,多酚酸B與多酚酸A可不同程度地清除維生素C-Fe2+-H2O2及Fe2+-EDTA-H2O2所產(chǎn)生的羥基自由基,同時(shí)多酚酸還能增加體內(nèi)抗氧化物,減少抗氧化物質(zhì)的消耗[15];③抑制細(xì)胞凋亡和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞——Caspase-3是Fas介導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白,體內(nèi)外試驗(yàn)表明丹酚酸B可以通過提高線粒體膜電位、抗氧化物谷胱甘肽(glutathione,GSH)和抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性及抑制細(xì)胞色素C釋放,降低Caspase-3活化,實(shí)現(xiàn)抑制細(xì)胞凋亡作用,同時(shí)丹參多酚酸可以降低一氧化氮(NO)含量,減少興奮性氨基酸釋放,以保護(hù)缺血半暗帶神經(jīng)元,恢復(fù)神經(jīng)功能[16];④促進(jìn)損傷后血管及神經(jīng)元增殖——研究表明丹參多酚酸能激活BDNF-TrkB-CREB相關(guān)信號(hào)通路,有效減少腦梗死體積,促進(jìn)損傷后血管新生,通過刺激PI3KAkt信號(hào)通路,誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞增殖,從而促進(jìn)腦損傷修復(fù)等[17-19]。

    丹參多酚酸用于預(yù)防和治療腦血管疾病,近年在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了良好驗(yàn)證[2,7],其注射液的療效及安全性也在多中心隨機(jī)、臨床雙盲試驗(yàn)中得到認(rèn)證[9]。本研究在以往研究基礎(chǔ)上建立多中心隨機(jī)對(duì)照研究,觀察河南省急性腦卒中患者在使用丹參多酚酸注射液治療后療效及安全性。本研究持續(xù)觀察治療后14 d、30 d及90 d時(shí)NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù),以及治療前、治療30 d和90 d的mRS評(píng)分值作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo),以不良事件發(fā)生情況作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。mRS量表是目前國內(nèi)外最常使用的功能結(jié)局評(píng)估量表,0~5分為沒有癥狀到重度殘疾,6分表示死亡,將mRS≤2分定義為預(yù)后良好,等級(jí)資料轉(zhuǎn)化為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,更容易判斷患者的預(yù)后情況,并且也符合國內(nèi)臨床藥物試驗(yàn)的基本要求[12]。應(yīng)用多中心隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究設(shè)計(jì),保證研究組和對(duì)照組入組時(shí)的均衡性和可比性。

    研究期間,注射用丹參多酚酸最常見的不良反應(yīng)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高,本研究中研究組有2.74%的患者出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶升高,但與對(duì)照組(4.33%)無統(tǒng)計(jì)學(xué),且均無需特殊處理,一般為可恢復(fù)性。其他不良事件多為纖維蛋白原升高、尿常規(guī)異常、肺部感染、心電圖改變、胸悶、血小板異常、腹瀉,這些不良事件與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且與以往研究一致[20-22],提示注射用丹參多酚酸用于治療中度急性缺血性腦卒中是安全的。

    綜上所述注射用丹參多酚酸用于中度急性缺血性腦卒中有效且安全,在治療14 d后其療效優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療,并且隨著時(shí)間推移,患者的獲益更明顯。

    聲明:本研究由天士力集團(tuán)有限公司發(fā)起。研究者和作者與研究發(fā)起人無利益沖突。

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