腦梗死靜脈溶栓后顱內出血風險列線圖預測模型建立☆

王闖 于正濤 陳偉明

腦梗死 （cerebral infarction）也稱缺血性腦卒中，是由于腦血管病變引起的神經功能損傷的臨床綜合征[1]。雖然腦卒中的治療方式越來越多，但是根據循證醫(yī)學報道抗血小板治療、溶栓治療及卒中單元對缺血性腦卒中療效確切[2]，其中溶栓治療能夠快速疏通閉塞的血管[3]。靜脈溶栓作為急性缺血性卒中最有效治療方式之一，在臨床實踐應用的最大風險為顱內出血[4]，顱內出血分為無癥狀顱內出血和癥狀性顱內出血。無癥狀顱內出血后一般不會伴神經系統(tǒng)癥狀惡化，不會對患者的后續(xù)治療造成太大影響[5]。然而一旦發(fā)生癥狀性顱內出血可能會伴隨嚴重的占位效應，嚴重者導致死亡[6]。靜脈溶栓后顱內出血同自發(fā)性腦出血相比，其癥狀更重且出血體積更大[7]。靜脈溶栓后進行顱內出血的風險篩查，對于急性腦卒中患者的搶救工作和生命質量有著重要的意義。回顧分析2017年1月至2019年1月我院262例行靜脈溶栓治療腦梗死患者臨床資料，試建立腦梗死患者靜脈溶栓顱內出血風險列線圖預測模型，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選標準：①符合2010年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]中關于急性缺血性腦卒中臨床診斷的標準，經過MRI或CT排除出血且接受靜脈溶栓治療的患者；②年齡≥18歲；③急性缺血性發(fā)作6 h內入院；④經倫理委員會審批通過[批件號：中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院（2016）倫申試驗第（78）號]，有知情同意過程且簽署知情同意書。排除標準：①患者基本資料或者病歷信息不全；②有精神病史或者無認知功能患者；③凝血功能障礙者。262例接受靜脈溶栓患者中，男 152例，女 110例；年齡 36～74歲，平均（56±8）歲。腦出血符合2014年版《中國腦出血診治指南》[9]中關于腦出血臨床癥狀診斷標準。靜脈溶栓治療后發(fā)生腦出血患者64例（24.42%），靜脈溶栓治療后未發(fā)生腦出血患者198例。

1.2 觀察指標回顧性分析所有納入患者的臨床基本信息及溶栓治療相關資料。臨床基本信息包括年齡、BMI、性別、高血脂、高血壓、糖尿病、腎功能異常、吸煙史、既往房顫史及既往顱部手術史。溶栓治療相關資料包括給藥時間 （發(fā)病至給予溶栓藥的時間段）、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓藥的劑量、溶栓時合并用藥、腦白質疏松癥及早期CT異常。

1.3 溶栓治療方案所有受試者在發(fā)生急性缺血性卒中6 h內行rt-PA治療，按照0.9 mg/kg計算使用劑量，先使用10%總劑量在1 min內給予靜脈注射，剩下的90%在1 h內給予靜脈滴注。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差描述，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。篩選獨立危險因素選用logistic回歸方程，列線圖采用R（R3.5.3）軟件包，應用 rms程序包，建立列線圖預測模型。同時應用caret程序包進行Bootstrap法做內部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(shù)（C-index）。采用ROCR及rms程序包作ROC曲線。檢測水準α=0.05。

2 結果

2.1 靜脈溶栓后顱內出血單因素分析結果兩組早期CT異常、BMI、性別、高血脂、糖尿病、腎功能異常、吸煙史、既往房顫史及既往顱部手術史均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），兩組年齡、高血壓、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前 NIHSS評分、溶栓藥的劑量、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥差異差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血單因素分析

2.2 靜脈溶栓后顱內出血多因素logistic回歸分析結果根據單因素分析結果，對年齡、高血壓、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓藥的劑量、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥作二元logistic回歸分析，結果表明：年齡、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥為腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的列線圖風險模型的建立基于年齡、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥、腦白質疏松癥6項腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的獨立危險因素，建立腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血風險的列線圖模型，見圖1。并對該模型進行驗證，見圖2，預測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力，同時使用Bootstrap內部驗證法對腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的列線圖模型進行驗證，C-index 指數(shù)高達 0.758（95%CI：0.724～0.792），見圖 3，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

3 討論

國內研究報道顯示一般腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的發(fā)生率在18.99%～28.33%[10]，本研究262例患者中，顱內出血發(fā)生率為24.42%，與國內關于腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血發(fā)生率報道一致。根據以往研究報道的腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血危險因素及臨床工作經驗，較為全面篩選出腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的獨立危險因素。結果顯示：年齡、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥為腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的獨立危險因素。

有相關文獻報道，腦梗死患者年齡每增加10歲，其靜脈溶栓后出血率提高1.3%，證實其年齡為靜脈溶栓后顱內出血的危險因素[11]，與本文的研究結果一致。早期推薦使用靜脈溶栓治療腦梗死患者的時間即為3 h內，嚴格在時間窗內（3 h內）給藥出血發(fā)生率一般低于10%[12]。本研究結果表明給藥時間與靜脈溶栓后顱內出血密切相關，且本研究的顱內出血風險較大可能是由于種種條件限制所致治療時機超過最佳時間窗，造成了顱內出血風險的增高。腦組織大面積缺氧缺血容易發(fā)生腦水腫，進一步影響梗死灶附近組織的毛細血管，引起血管壁內皮損傷及缺血壞死。隨著靜脈溶栓治療過程中腦水腫消退，開放側支循環(huán)，這時候壞死的毛細血管就會破裂，造成梗死灶附近點片狀出血[13]。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

圖1 預測腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的列線圖

圖2 預測腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血列線圖模型驗證

圖3 列線圖模型預測腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的ROC曲線

本研究結果同時還提示溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥同腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血密切相關。NIHSS評分是美國國立衛(wèi)生院用于評價卒中患者病情的量表，已廣泛應用于腦梗死患者預后的評估。肝素等抗凝藥物能夠加重出血風險，因此根據本研究結果不建議在溶栓治療的同時使用肝素和阿司匹林等抗凝藥物。張潔茵等[14]證實腦白質疏松患者采用溶栓治療后的出血轉化率增高，腦白質疏松程度是腦梗死患者溶栓后顱內出血的一個危險因素，與本研究報道一致。

列線圖又稱諾莫圖（Nomogram圖）常被用于表達預測模型中各變量之間的關系。本研究根據篩選的獨立危險因素建立了列線圖模型，醫(yī)務人員可以根據每項危險因素的評分預測腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血綜合征風險，提前做好靜脈溶栓后顱內出血的預防工作。以往的研究模型都是公式化，很難應用于臨床實際過程中，本研究的列線圖模型簡單易懂，自明性較強，具有較高的臨床實踐價值。

綜上所述，對腦梗死患者靜脈溶栓后及時的考慮年齡、給藥時間、是否大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥及腦白質疏松癥等因素綜合評估腦梗死患者靜脈溶栓后顱內出血的發(fā)生率，能夠提高對腦梗死患者靜脈溶栓后繼發(fā)顱內出血的診斷效能，具有較高的臨床應用價值，值得進一步推廣使用。