GLP-1類似物治療2型糖尿病的Meta分析*

趙 帆，林 昕，何 訸，張 玫

(四川大學華西醫(yī)院實驗醫(yī)學科，成都 610041)

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為腸促胰島素的概念廣為人知，目前已成為一類新型的糖尿病治療藥物[1-2]。GLP-1由胰高血糖素原基因表達，腸黏膜L細胞、胰島α細胞及神經(jīng)元均有該基因存在。胰島α細胞中胰高血糖素原基因表達的主要產(chǎn)物是胰高血糖素(glucagon)，而腸道L細胞和神經(jīng)元中胰高血糖素原基因的表達產(chǎn)物是GLP-1[3-4]。已批準臨床使用的GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽等，多個研究發(fā)現(xiàn)該類藥具有降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，控制血糖的作用，并且在與其他口服降糖藥物(OAD)聯(lián)用時具有減輕體質(zhì)量的作用[5-9]。GLP-1類似物的葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用能在餐后顯著促進胰島素分泌，并減緩胃排空[10]。因此該類降糖藥可大大降低低血糖發(fā)生風險，在患者飲食控制不嚴格時，這種效果更佳顯著。

目前可檢索到一些關(guān)于GLP-1類似物與胰島素療效評價的Meta分析，但或局限于療效的對比，結(jié)局指標僅采用了HbA1c而沒有評價兩種治療方案的安全性；或僅比較GLP-1+ OAD和胰島素+OAD兩個組別，且這些類似研究所納入的研究多為2000-2009年，研究中所用的GLP-1類似物以艾塞那肽為主。在2009年新一代GLP-1類似物利拉魯肽完成了Ⅲ期臨床試驗[11]，隨后有大量關(guān)于利拉魯肽治療2型糖尿病的隨機對照試驗在全球范圍內(nèi)發(fā)表。本研究分析了2009年以后發(fā)表的研究，重點關(guān)注GLP-1類似物的體質(zhì)量控制情況及不良反應的發(fā)生率，同時還考慮了納入研究的證據(jù)級別。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準

1.1.1納入標準 GLP-1類似物治療2型糖尿病的隨機對照試驗(發(fā)表日期2009年1月至2017年4月)。納入文獻必須對于GLP-1類似物的體質(zhì)量控制效果及低血糖風險有所報道。

1.1.2排除標準 成年2型糖尿病患者，除外患有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病、肝臟、腎臟疾病、惡性腫瘤及其他急性并發(fā)癥的患者，性別不限，病程不限。

1.1.3干預措施 GLP-1類似物組：GLP-1類似物(艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽)與另一種口服降糖藥(磺脲類促泌劑、二甲雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類)或胰島素聯(lián)用(GLP-1+OAD或GLP-1+胰島素+OAD)。胰島素組：體外注射胰島素與另一種或多種口服降糖藥(口服降糖藥方案與GLP-1組相同)聯(lián)用(胰島素+OAD)。安慰劑組：安慰劑與口服降糖藥或胰島素聯(lián)用(安慰劑+ OAD或安慰劑+胰島素+OAD)。

1.1.4療程 大于16周。

1.1.5結(jié)局指標 HbA1c、低血糖發(fā)生率、體質(zhì)量減輕、空腹血糖(FPG)控制水平。

1.2文獻檢索策略 電子檢索PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞：glucagon like peptide-1、liraglutide、exenatide、type 2 diabetes、insulin glargine、randomized controlled trials。檢索知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，檢索詞：GLP-1類似物、胰高血糖素樣肽-1、艾塞那肽、利拉魯肽、腸促胰島素、2型糖尿病、胰島素、隨機對照試驗。檢索文獻無語言限制。

1.3文獻質(zhì)量評估方法

1.3.1文獻評價方法 通過閱讀題目、摘要確定該文獻是否為對比GLP-1類似物與胰島素或其他類似藥物治療2型糖尿病的隨機對照試驗。若是，則閱讀全文，評價文獻是否適合納入此次Meta分析，對于質(zhì)量較差，結(jié)果無法分析的文獻予以排除。

1.3.2文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估方法。評價方法的條目包括：(1)隨機分配方案的產(chǎn)生(random sequence generation)；(2)分配隱蔽(allocation concealment)；(3)對患者和醫(yī)生實施盲法(blinding of participants and personnel)；(4)對結(jié)果評價實施盲法(blinding of outcome assessment)；(5)不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(incomplete outcome data)；(6)選擇性結(jié)果報告(selective reporting)；(7)其他偏倚(other bias)。主要從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報告偏倚5個方面評價納入研究的質(zhì)量。

1.3.3材料分析方法 對于結(jié)局指標之中的計量資料(連續(xù)變量)如HbA1c、體質(zhì)量變化值、FPG及餐后血糖水平，采用加權(quán)均數(shù)差WMD和95%CI描述效應量；對計數(shù)資料(二分類變量)如低血糖風險發(fā)生率用比值比(OR)描述效應量。對于臨床異質(zhì)性較低的研究(統(tǒng)計學異質(zhì)性P>0.1，I2<50%)采用固定效應模型進行分析，對于具有較明顯異質(zhì)性的研究(P<0.1，I2>50%)則采用隨機效應模型進行分析，必要時采用亞組分析異質(zhì)性來源。最終比較隨機效應模型和固定效應模型的合并結(jié)果，并進行敏感性分析，分析檢測結(jié)果的敏感性。數(shù)據(jù)統(tǒng)計工作由Revman5.3軟件完成，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1材料收集情況 通過電子檢索共計得到相關(guān)文獻224篇，排除非RCT研究剩余文獻111篇。通過閱讀標題及摘要后初步選出關(guān)于GLP-1類似物治療2型糖尿病的相關(guān)研究22篇。閱讀全文后，13篇文獻納入Meta分析[11-23]。排除原因：2篇文獻為重復研究，2篇文獻無法獲取準確數(shù)據(jù)，2篇文獻研究周期為12周不滿足納入標準，3篇文獻結(jié)局指標未納入體質(zhì)量或低血糖發(fā)生率。

表1 納入文獻特征

2.2納入文獻一般特征 13篇納入研究中包括12篇英文文獻，1篇中文文獻。其中對比了GLP-1與安慰劑的研究8篇，對比了GLP-1與胰島素的研究7篇。最短研究周期16周，最長156周。所有研究均為隨機對照試驗，具有明確的納入排除標準，系統(tǒng)的評價方法。共包含5 014例受試者，分別來自歐洲、北美洲、亞洲等不同地區(qū)的不同人種(表1)。

2.3納入研究質(zhì)量評估 根據(jù)Revman5.3提供的質(zhì)量評估方法，從隨機分配方案的產(chǎn)生、分配隱藏、對患者和醫(yī)生實施盲法、對結(jié)果評價實施盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性結(jié)果報告、其他偏倚方面評估文獻質(zhì)量(圖1)。

圖1 納入文獻質(zhì)量評價圖

2.3.1隨機分配方案 評估選擇性偏倚。13項研究中均描述了各自的隨機分組方法及隨機數(shù)的產(chǎn)生方法，因此納入的13項研究在該項均為低風險，產(chǎn)生選擇性偏倚風險較小。

2.3.2分配隱藏 評估選擇性偏倚。納入的13項中，除了2項研究[19,23]沒有明確提出采用分配隱藏減少選擇性偏倚產(chǎn)生風險，其余11項研究均采用了分配隱藏，選擇性偏倚風險低。

2.3.3盲法 評估實施偏倚和測量偏倚。在13項中，僅2項研究[14,16]實現(xiàn)了雙盲，產(chǎn)生實施偏倚及測量偏倚的風險較低。其余有2項研究對受試者使用了盲法，沒明確描述對結(jié)果評價實施的盲法[13,23]；3項研究[12,19,21]未明確提出采用盲法的方法及對象；6項研究[11,15,17,18-20,22]未采用盲法。考慮可能原因是GLP-1類似物與胰島素的給藥方式具有較大差異，容易被受試者、執(zhí)行者察覺干預措施的種類，因此盲法難于在此類研究中實施，造成實施偏倚及測量偏倚風險升高。

2.3.4選擇性結(jié)果報告及不完整的結(jié)果數(shù)據(jù) 評估報告偏倚及損耗性偏倚。13項研究均有完整的數(shù)據(jù)結(jié)果。13項隨機對照試驗的失訪率均小于15%，具有低、中度損耗性偏倚發(fā)生風險。5項研究[11,15,17-18,23]明確提出了未發(fā)生選擇性結(jié)果報告，其余研究均未提及，具有中度報告偏倚風險。

2.4療效評價

2.4.1FPG 在共計7項對比GLP-1類似物與胰島素的研究中，除了DE WIT等[13]的研究而外，其余6項[11,15,17,18,19,21]均包含結(jié)局指標FPG，共計3 066例，其中GLP-1類似物組1 664例，胰島素組1 402例。納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性高(P<0.01，I2=89%)，采用隨機效應模型進行分析。將6項[11,15,17,18,19,21]研究按療程分為2個亞組(大于或等于52周、小于52周)。與GLP-1類似物相比，胰島素在FPG控制方面的療效更優(yōu)[WMD=0.68,95%CI(0.07，1.30)，P<0.01]，見圖2。

2.4.2HbA1c 7項[11,13,15,17-19,21]隨機對照試驗對比了GLP-1類似物與胰島素對HbA1c控制的效果，GLP-1類似物組1 688例，胰島素組1 420例。納入研究異質(zhì)性高(P=0.004，I2=68%)，按療程長短分為兩個亞組(大于52周、小于或等于52周)分析。進行亞組分析后，I2=68%，應用隨機效應模型。結(jié)果顯示：兩組藥物在降低2型糖尿病患者HbA1c的療效上差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.08,95%CI(-0.23，0.08)，P=0.35]，見圖3。8項隨機對照試驗對比了GLP-1類似物與安慰劑降低2型糖尿病患者HbA1c的療效。GLP-1類似物組1 878例，安慰劑組1 248例。納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性高(P<0.001，I2=89%)，按療程分為2個亞組(大于或等于52周、小于52周)，結(jié)果顯示GLP-1類似物與安慰劑相比在降低2型糖尿病患者HbA1c的療效上差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.88,95%CI(-1.30，-0.88)，P<0.01]，見圖4。

2.4.3體質(zhì)量 GLP-1類似物與胰島素比較，有7項[11,13,15,17-19,21]隨機對照試驗的結(jié)局指標中包含了體質(zhì)量的對比，GLP-1類似物組1 688例，胰島素組1 420例。納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性高(P<0.001，I2=94%)，使用隨機效應模型并進行亞組分析。在兩個療程中(大于或等于52周和小于52周)按用藥物種類分為3個亞組(albiglutide,liraglutide,exenatide)。分析結(jié)果表明：GLP-1類似物控制體質(zhì)量效果優(yōu)于胰島素[WMD=-3.89,95%CI(-5.18，-2.60)]，見圖5。GLP-1類似物與安慰劑比較，有5項研究[11,14,17,20,23]給出了在療程結(jié)束時患者體質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)。 GLP-1類似物組1 456例，安慰劑組927例。納入研究統(tǒng)計學異質(zhì)性高(P=0.009，I2=71%)，采用隨機效應模型進行分析。與安慰劑組相比GLP-1類似物顯著降低體質(zhì)量[WMD=-2.45,95%CI(-3.24，-1.66)]，見圖6。

圖2 FPG GLP-1類似物與胰島素比較

圖3 HbA1c GLP-1類似物與胰島素比較

圖4 HbA1c GLP-1與安慰劑比較

圖5 體質(zhì)量控制GLP-1類似物與胰島素比較

圖6 體質(zhì)量控制GLP-1類似物與安慰劑比較

2.5安全性評價

2.5.1低血糖 7項[11,13,15,17-19,21]對比GLP-1類似物與胰島素的隨機對照試驗研究均有提及兩種治療方案的低血糖發(fā)生風險，共計3 108例，其中GLP-1類似物組1 688例，胰島素組1 420例。4項[13,15,18-19]研究使用了低血糖發(fā)生率描述低血糖發(fā)生風險，即在所有受試者中，發(fā)生過低血糖事件的人數(shù)；3項[11,17,21]研究使用per 100 patient-years of exposure(PYE)來描述低血糖發(fā)生風險，即每100個受試者，在1年時間里發(fā)生低血糖的次數(shù)。各個研究評判低血糖風險的標準不一致，并且采用的結(jié)局指標(PYE或低血糖發(fā)生率)不同，該數(shù)據(jù)無法進行Meta分析。在3項[11,17,21]研究中，GLP-1類似物組均具有更低的PYE(表2)。另外4項[13,15,18-19]以發(fā)生率作為判斷指標的研究中，除了ROSENSTOCK等[18]認為GLP-1類似物與胰島素治療發(fā)生低血糖事件的風險相當，其余研究中GLP-1類似物治療2型糖尿病發(fā)生低血糖事件的風險均低于胰島素治療。在HbA1c控制效果相當?shù)那闆r下，GLP-1類似物引起低血糖的風險比胰島素更低，安全性更高。

表2 GLP-1類似物組與胰島素組低血糖發(fā)生率(PYE)

2.5.2其他不良反應 納入的13項研究均報道了除低血糖外其他用藥不良反應的發(fā)生。各個研究判斷不良反應發(fā)生的標準不同，描述方法也不同(PYE、發(fā)生患者占比、發(fā)生例數(shù))因此該項數(shù)據(jù)無法進行Meta分析。將各研究中的不良反應換算成發(fā)生率(發(fā)生不良反應人數(shù)/受試者總?cè)藬?shù))見表3，由于其中一項[13]研究只給出了發(fā)生不良反應的例數(shù)，因此無法換算。多個研究表明，GLP-1類似物組的不良反應發(fā)生風險高于安慰劑組，和胰島素組相當，GLP-1類似物組的最常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。使用GLP-1類似物發(fā)生嚴重不良反應的風險與使用胰島素和安慰劑相當。

表3 GLP-1類似物組與胰島素組不良反應發(fā)生率(%)

2.6敏感性分析 每次去除一個RCT后，重新計算統(tǒng)計結(jié)果，在對比GLP-1類似物與胰島素在HbA1c控制方面療效的分析中，去除一項研究[17]后顯示具有統(tǒng)計學意義(顯示GLP-1類似物療效優(yōu)于胰島素)，去除其他研究均不影響結(jié)果。在其余的統(tǒng)計分析中，去除任一研究均不影響最后的統(tǒng)計結(jié)果。所有分析中，采用固定效應模型或隨機效應模型的分析結(jié)果一致，該Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.7發(fā)表性偏倚分析 GLP-1與安慰劑在HbA1c控制方面的漏斗圖顯示：結(jié)果分列中線兩側(cè)，基本呈漏斗狀分布，直觀上判斷未發(fā)生發(fā)表偏倚(圖7)。其余的研究(對比GLP-1與胰島素的HbA1c控制效果的Meta分析、對比GLP-1類似物與胰島素導致患者體質(zhì)量變化的Meta分析)納入研究較少，無法進行發(fā)表偏倚分析。

圖7 GLP-1類似物與安慰劑在HbA1c控制方面的漏斗圖

3 討 論

本研究納入的文獻包括12篇英文文獻，1篇中文文獻，從HbA1c、空腹血糖、體質(zhì)量變化3方面評價療效，分為GLP-1類似物組、安慰劑組和胰島素組。GLP-1類似物與胰島素在控制HbA1c方面療效相當。與安慰劑相比，GLP-1類似物能夠使患者的HbA1c產(chǎn)生更大幅度的下降，可以認為，在降低HbA1c方面，GLP-1類似物具有確切療效。在FPG控制方面，胰島素組患者的FPG有更大幅度的下降。這可以用GLP-1的生理特性來解釋，由于GLP-1具有葡萄糖依賴的胰島素促泌作用，即在血糖高時，GLP-1的促胰島素分泌作用更加明顯，而在空腹狀態(tài)下，GLP-1的降血糖作用減弱。體質(zhì)量控制方面進一步證實了GLP-1類似物具有控制體質(zhì)量這一優(yōu)勢。無論與安慰劑還是胰島素相比，GLP-1的確能幫助患者在治療期間更好地控制體質(zhì)量。眾所周知，胰島素治療會導致患者體質(zhì)量的增加，有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物可使患者體質(zhì)量發(fā)生連續(xù)的明顯地下降[24]，該Meta分析結(jié)果支持這一結(jié)論?？傮w來說，GLP-1類似物與胰島素相比，在長期控制血糖方面具有相當?shù)寞熜?，而且能夠幫助患者控制體質(zhì)量，并具有更低的低血糖發(fā)生風險。

在對比GLP-1類似物與胰島素的低血糖發(fā)生率的研究中，7項研究采用了不同的統(tǒng)計方法，并且對于低血糖事件的發(fā)生具有不同的評判標準，因此無法進行Meta分析。但是7篇研究全都得出了一個統(tǒng)一的結(jié)論：GLP-1類似物組的低血糖風險低于胰島素組?？梢哉J為在發(fā)生低血糖事件方面，GLP-1類似物更加安全。對于除低血糖而外的其他不良反應，GLP-1類似物的不良反應發(fā)生風險高于安慰劑，和胰島素相當，GLP-1類似物的最常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。使用GLP-1類似物發(fā)生嚴重不良反應的風險與使用胰島素和安慰劑相當。部分研究提到，2型糖尿病患者聯(lián)用GLP-1類似物與胰島素后(GLP-1+胰島素+OAD)，在療程結(jié)束時，患者每日胰島素用量較前均有不同程度的下降，這使得GLP-1與胰島素聯(lián)用在今后的糖尿病長期治療中變得越發(fā)普遍。低血糖風險和體質(zhì)量增加是胰島素最主要的2項不良反應，與GLP-1聯(lián)用這兩項不良反應可能得到更好地控制[15-19]。

本研究主要存在以下不足：(1)納入文獻的質(zhì)量有差異，并非所有隨機對照試驗均采取了盲法，這與GLP-1類似物與胰島素的給藥方式有關(guān)，而這一點使得納入文獻的質(zhì)量有所下降。(2)各個試驗之間的異質(zhì)性較高，而且無法通過常規(guī)的亞組分析(按療程分、按劑型分)來排除這種異質(zhì)性帶來的干擾，部分原因可能在于各個研究之間基線水平的差異(如口服降糖藥和GLP-1類似物的使用需要建立在一定殘留的胰島功能之上，脫離患者病程來比較藥效會有偏頗，可能會對結(jié)果造成一定的影響)，但是由于類似研究數(shù)量有限，如果在納入標準中對基線水平作出要求，則會導致納入研究數(shù)量不足，所以本研究未對納入研究的基線水平作限定。納入的研究中，大多未進行嚴格意義上的意向性分析，盡管所有研究的失訪率均小于15%，但是通過仔細閱讀文獻可以發(fā)現(xiàn)，患者失訪的原因多是由于血糖控制效果不理想而退出試驗，所以這可能導致高估了GLP-1類似物控制血糖的療效。本研究未對GLP-1類似物及胰島素的劑型做區(qū)分，納入的13項研究包括了艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽3種GLP-1類似物，具有多種給藥方式。有研究表明，不同種類的GLP-1類似物在控制HbA1c、FPG及體質(zhì)量的療效上具有差異，因此這一點也可能對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

該Meta分析比較了GLP-1類似物與胰島素、安慰劑治療2型糖尿病的有效性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物是一種理想的2型糖尿病治療藥物，在降血糖方面與胰島素療效相當，并且給藥方式更加人性化，患者依從性更高，生活質(zhì)量更高。但在安全性方面需要更多前瞻性臨床試驗及統(tǒng)計學證據(jù)證明其優(yōu)勢。