早期骨轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展

毛昀，薛鵬，李林潞，徐芃芃，朱世杰

0 引言

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，65%～75%的前列腺癌和乳腺癌患者以及30%～40%的肺癌患者均會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。骨轉(zhuǎn)移常常伴有疼痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前抗骨轉(zhuǎn)移治療僅能延緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，尚缺乏根治性措施，研究骨轉(zhuǎn)移骨微環(huán)境的變化及分子機(jī)制倍受重視。在溶骨性骨轉(zhuǎn)移早期階段，骨微環(huán)境（“土壤”）和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞（“種子”）的相互作用是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的重要原因，腫瘤細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的相互調(diào)控促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定植、存活和增殖，加速骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程[2-3]。本文對(duì)近年早期骨轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)境中的定植和存活

在骨轉(zhuǎn)移早期階段，腫瘤細(xì)胞作為“種子”離開(kāi)原發(fā)病灶后只有極少部分能夠定植并存活于骨骼。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼主要依賴(lài)于自身內(nèi)在的生物學(xué)特性和與骨微環(huán)境的相互作用。腫瘤細(xì)胞在腫瘤類(lèi)型、細(xì)胞骨擬態(tài)和細(xì)胞因子表達(dá)等方面的生物特性使部分腫瘤具有骨轉(zhuǎn)移傾向，而骨微環(huán)境的免疫抑制、缺氧等特點(diǎn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞定植、存活于骨骼。

1.1 骨轉(zhuǎn)移傾向腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性

不同類(lèi)型腫瘤骨轉(zhuǎn)移傾向不同，同種腫瘤不同亞型亦表現(xiàn)出不同程度的骨轉(zhuǎn)移傾向，對(duì)295 213例新診斷浸潤(rùn)性乳腺癌患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在診斷時(shí)出現(xiàn)骨、肺、肝和腦轉(zhuǎn)移的概率分別為3.28%、1.52%、1.20%和0.35%，轉(zhuǎn)移部位和乳腺癌不同亞型具有顯著關(guān)系。激素受體陽(yáng)性（HR+）患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而三陰性乳腺癌患者腦、肺和肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，骨轉(zhuǎn)移率顯著低于HR+乳腺癌患者，說(shuō)明骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制在同種惡性腫瘤中亦存在較大差異[4]。乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等高表達(dá)鈣敏感受體 （Calcium-sensing receptor, CaSR）和趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR-4），與骨分泌的Ca2+、趨化因子CXC基序配體12（C-X-C motif chemokine 12, CXCL12）等因子相結(jié)合，促進(jìn)癌細(xì)胞趨化、定植于骨組織。CaSR屬于G蛋白偶聯(lián)受體第三超家族，高表達(dá)于腎癌、前列腺癌和乳腺癌，通過(guò)識(shí)別細(xì)胞外的Ca2+，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移至Ca2+濃度高的骨組織局部，在腎癌切除術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的癌組織中CaSR的表達(dá)水平是無(wú)骨轉(zhuǎn)移患者的7.9倍；此外，體外研究表明細(xì)胞外Ca2+與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CaSR結(jié)合后，激活A(yù)KT和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和增殖；運(yùn)用CaSR拮抗劑干預(yù)腎癌小鼠后，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯降低[5]。CXCR4在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等20余種腫瘤中高表達(dá)，通過(guò)與骨微環(huán)境分泌的CXCL12結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活化、侵襲和遷移，如PI3K、MAPK和ERK1/2[6]。此外，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞遷移至骨微環(huán)境后多具有骨擬態(tài)的特性，骨微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞如乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞均高表達(dá)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2, Runx2），高表達(dá)的Runx2可誘導(dǎo)骨唾液蛋白、骨橋蛋白、骨保護(hù)素等的分泌，使腫瘤細(xì)胞獲得成骨細(xì)胞樣表型，并利于其存活[7]。Tan等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究骨轉(zhuǎn)移中乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的方式，首先用含有腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基對(duì)乳腺癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)上皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)換，隨后用骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein, BMP2）誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞獲得成骨細(xì)胞樣表型；與未經(jīng)處理的乳腺癌細(xì)胞相比，經(jīng)處理的乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)Runx2、骨粘連蛋白等，說(shuō)明乳腺癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換后通過(guò)BMP2/Runx2信號(hào)通路獲得骨擬態(tài)特征，其中Runx2是骨擬態(tài)的主要介質(zhì)。

1.2 骨微環(huán)境的特異性

1.2.1 骨微環(huán)境的免疫特性 骨骼對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，骨微環(huán)境中存在多種免疫相關(guān)性細(xì)胞（T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等），但乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤骨微環(huán)境中的免疫相關(guān)性細(xì)胞具有免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移[9]。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)CXCR4/CXCL12信號(hào)通路誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cells, Tregs）富集到骨微環(huán)境中，而Treg細(xì)胞具有明顯的免疫抑制作用[10]。輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17,Th17）是重要的T細(xì)胞亞群成員之一，腫瘤特異性Th17可產(chǎn)生核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand, RANK-L）促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化并加速溶骨性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中用Th17細(xì)胞表達(dá)的RANKL干預(yù)乳腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)RANKL能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植于骨骼[11]。樹(shù)突狀細(xì)胞具有抗原呈遞能力，在細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫激活的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，Sawant等[12]發(fā)現(xiàn)乳腺癌小鼠模型骨髓中漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（Plasmacytoid dendritic cells, pDC）數(shù)量的增加可促進(jìn)Th2、IL-4的分泌，運(yùn)用pDC拮抗劑干預(yù)小鼠后可顯著減少肺和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；此外，pDC能募集Tregs、髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid derived suppressor cells, MDSCs）等免疫抑制性細(xì)胞。在動(dòng)物模型中骨微環(huán)境MDSCs的富集導(dǎo)致乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和骨質(zhì)溶解，有趣的是只有從骨轉(zhuǎn)移骨微環(huán)境中分離出的MDSC才能促進(jìn)功能性破骨細(xì)胞的成熟[13]。中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其中N2型中性粒細(xì)胞具有促腫瘤作用，N2型中性粒細(xì)胞能夠釋放CXCR4、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶9促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[14]。

1.2.2 間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移 骨髓作為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官，骨髓中的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移生態(tài)位形成中起重要作用。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞包括脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，可以與播散的腫瘤細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入骨髓空間，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞跨骨髓內(nèi)皮的遷移[15]。骨髓脂肪細(xì)胞在骨髓腔中最為豐富，約占成人骨髓體積的70%，最近研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪細(xì)胞分泌的游離脂肪酸能為腫瘤細(xì)胞提供能量，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)境的存活；此外，骨髓脂肪細(xì)胞通過(guò)分泌瘦蛋白、脂聯(lián)素以及IL-6等因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展[16]。甲狀旁腺激素可用于抑制骨髓脂肪細(xì)胞的形成，Swami等[17]研究表明間歇性給予甲狀旁腺激素可顯著降低乳腺癌小鼠模型后肢自發(fā)性骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率并增加骨量。當(dāng)腫瘤細(xì)胞定植于骨微環(huán)境后，亦能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周?chē)某衫w維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞，腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞增加細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，分泌促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子（CXCL12、TGF-β），并能夠促進(jìn)乳酸和酮體等代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生從而重塑骨微環(huán)境[18]。

1.2.3 骨微環(huán)境缺氧和酸中毒促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移 骨骼微環(huán)境非常缺氧，研究人員檢測(cè)小鼠顱骨氧分壓（Pressure of oxygen, pO2）發(fā)現(xiàn)，骨髓中的絕對(duì)pO2＜32 mmHg，明顯低于其他組織或器官；此外，pO2隨著從骨內(nèi)膜到骨髓距離的增加而減小，在較深的骨竇周區(qū)域pO2最低（9.9 mmHg），骨髓缺氧能夠誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子1（Hypoxia inducible factor-1, HIF-1）的高表達(dá)[19]。將高表達(dá)HIF-1α的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞接種于小鼠左心室內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的HIF-1α能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移至骨組織，并且優(yōu)先在高度缺氧和高表達(dá)HIF-1α的區(qū)域定植和生長(zhǎng)；缺氧能夠活化破骨細(xì)胞并促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生RANK、VEGF等，抑制成骨細(xì)胞的分化和骨形成[20]。最近研究表明位于骨髓缺氧的壁龕中的成骨細(xì)胞亦能表達(dá)HIF-1α，HIF-1α可以促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移，并能遠(yuǎn)程調(diào)控乳腺癌細(xì)胞在其他組織中生長(zhǎng)和擴(kuò)散，作用機(jī)制可能是HIF-1α能夠促進(jìn)CXCL12的分泌[21]。pH值對(duì)骨骼生物學(xué)非常重要，骨骼中含有大量堿性礦物質(zhì)（羥基磷灰石）或緩沖系統(tǒng)維持正常的pH值。在骨轉(zhuǎn)移早期階段，骨微環(huán)境便處于酸中毒狀態(tài)，其機(jī)制是缺氧以及腫瘤細(xì)胞高度糖酵解誘導(dǎo)細(xì)胞膜內(nèi)外Na+、H+等離子的調(diào)節(jié)使骨微環(huán)境pH值呈酸性狀態(tài)，其中液泡型H+-ATP酶（V-ATP酶）是骨微環(huán)境酸中毒的關(guān)鍵，在腫瘤細(xì)胞和破骨細(xì)胞中均表達(dá)[22]。酸中毒顯著增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失，如活化破骨細(xì)胞中活化T-細(xì)胞核因子1[23]；酸中毒亦能抑制成骨細(xì)胞的生物功能，導(dǎo)致骨小梁形成受損，并促進(jìn)親破骨細(xì)胞RANKL的表達(dá)[24]；另外，酸中毒環(huán)境激活間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)炎癥因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的分泌，如IL-1、IL-6、CXCL2，導(dǎo)致腫瘤誘導(dǎo)的傷害感受和痛覺(jué)過(guò)敏、增強(qiáng)腫瘤侵襲性和有利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[25]。

2 腫瘤細(xì)胞對(duì)骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

在溶骨性骨轉(zhuǎn)移早期階段，腫瘤細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有反向調(diào)節(jié)作用，其中延緩骨質(zhì)的形成可能是打破骨平衡的主要原因[26]。對(duì)于成骨細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)具有溶骨性骨轉(zhuǎn)移特征的乳腺癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞均高表達(dá)Dickkopf1（Dkk1）；Dkk1作為Wnt/β-連環(huán)蛋白拮抗劑，通過(guò)阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路延緩骨轉(zhuǎn)移病灶中成骨細(xì)胞的分化、降低堿性磷酸酶的活性和減少骨保護(hù)素（Osteoprotegerin, OPG）的表達(dá)，當(dāng)敲除Dkk1后能夠加速成骨細(xì)胞的成熟[27]。一項(xiàng)研究納入470例非小細(xì)胞肺癌患者（骨轉(zhuǎn)移患者140例，其他部位轉(zhuǎn)移患者178例，無(wú)轉(zhuǎn)移患者152例），檢測(cè)患者血清Dkk1蛋白的含量，結(jié)果表明骨轉(zhuǎn)移患者Dkk1水平顯著高于其他患者（P＜0.01），在生存分析中發(fā)現(xiàn)Dkk1水平與骨轉(zhuǎn)移患者的存活率呈負(fù)相關(guān)（P=0.029），提示Dkk1可用于早期評(píng)估非小細(xì)胞肺癌患者的骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)[28]。此外，Kimura等[29]構(gòu)建乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞的共培養(yǎng)模型，揭示腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變細(xì)胞間的黏附關(guān)系從而打亂骨微環(huán)境中成骨細(xì)胞空間排列順序，達(dá)到破壞骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的目的。

骨微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞，高度糖酵解的MDA-MB-231細(xì)胞在單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的介導(dǎo)下在骨骼內(nèi)釋放出大量乳酸，外源性乳酸為成熟破骨細(xì)胞的氧化代謝提供動(dòng)力，增強(qiáng)Ⅰ型膠原的吸收從而加速骨溶解[30]。一方面，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的分子直接刺激破骨細(xì)胞活性，如白細(xì)胞介素（IL-8, IL-11）、M-CSF和TNF-α、McCoy等[31]。研究表明IL-11誘導(dǎo)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞分化和存活，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成；另一方面，通過(guò)成骨細(xì)胞激活RANKL/核因子κB受體活化因子（Receptor activator of NF-κB, RANK）/OPG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和成熟，進(jìn)而導(dǎo)致骨基質(zhì)被破壞、加速骨溶解與骨吸收，使骨微環(huán)境進(jìn)入“骨惡性循環(huán)”狀態(tài)。

3 成骨細(xì)胞在溶骨性骨轉(zhuǎn)移早期發(fā)展中的作用

2017年發(fā)表于SCIENCE上的一篇文章指出，即使在未出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶的早期階段，成骨細(xì)胞接受肺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)程調(diào)控，表現(xiàn)為小鼠胸骨、肋骨等全身多處骨骼密度普遍升高，在小鼠新生的骨組織內(nèi)成骨細(xì)胞數(shù)目增多、活躍度上升，且骨鈣素表達(dá)陽(yáng)性，而破骨細(xì)胞并無(wú)這樣的變化，這一發(fā)現(xiàn)同樣在經(jīng)確診且未見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移的70名非小細(xì)胞肺癌患者中被證實(shí)，深入研究發(fā)現(xiàn)增多的成骨細(xì)胞均表達(dá)骨鈣素，骨鈣素陽(yáng)性的成骨細(xì)胞亦可遠(yuǎn)程促進(jìn)原發(fā)部位腫瘤的生長(zhǎng)，在骨鈣素陽(yáng)性的成骨細(xì)胞較多的小鼠體內(nèi)存在高表達(dá)唾液酸免疫結(jié)合球蛋白樣凝集體（sialic acid binding immunoglobulin-like lectin F, SiglecFHigh）的中性粒細(xì)胞，SiglecFHigh的中性粒細(xì)胞依賴(lài)于成骨細(xì)胞數(shù)量，在小鼠模型中顯著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而且SiglecFHigh的中性粒細(xì)胞與患者生存率具有相關(guān)性。研究人員清除骨鈣素陽(yáng)性的成骨細(xì)胞后，中性粒細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)受到抑制，而且腫瘤的進(jìn)展受到阻滯，其作用機(jī)制可能是骨鈣素陽(yáng)性的成骨細(xì)胞通過(guò)上調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物受體的表達(dá)水平，活化腫瘤細(xì)胞和促進(jìn)成骨細(xì)胞依賴(lài)性中性粒細(xì)胞的成熟[32]。

在腫瘤細(xì)胞“定植”階段，最近研究表明成骨細(xì)胞作為腫瘤細(xì)胞的“鈣庫(kù)”，通過(guò)間隙連接使Ca2+定向流入腫瘤細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植于骨骼，而間隙連接蛋白主要由間隙連接蛋白43（Connexin 43, CX43）組成，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和成骨細(xì)胞接觸區(qū)域有較強(qiáng)的CX43表達(dá)，CX43不僅與活化T細(xì)胞核因子、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2的表達(dá)具有相關(guān)性，還和骨轉(zhuǎn)移患者的生存期相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷能夠減少成骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)引起的鈣離子濃度的升高、降低CX43表達(dá)水平和阻斷鈣離子的傳輸，從而抑制惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移[33]。Lawson等[34]發(fā)現(xiàn)骨微環(huán)境中成骨細(xì)胞能夠促進(jìn)癌細(xì)胞脫離“休眠”狀態(tài)，進(jìn)入再活化及增殖階段，將由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的RANK-L注射到帶瘤生存的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)RANK-L導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增多并伴隨骨吸收增加，同時(shí)觀察到骨中休眠的癌細(xì)胞數(shù)量減少，這些結(jié)果提示癌細(xì)胞的再活化是由成骨細(xì)胞衍生因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活性增加引發(fā)。Bodenstine等[35]證實(shí)在早期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的數(shù)量可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，實(shí)驗(yàn)組在小鼠脛骨內(nèi)注射入成骨細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞，而對(duì)照組在小鼠脛骨內(nèi)單獨(dú)注射乳腺癌細(xì)胞。5周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠脛骨部位出現(xiàn)較大的瘤塊、延伸到骨外空間并可見(jiàn)骨溶解，而對(duì)照組小鼠體內(nèi)形成的腫瘤體積約為實(shí)驗(yàn)組的1/2并未突破骨膜。成骨細(xì)胞促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制可能與鈣黏蛋白、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）等相關(guān)。Wang等[36]給小鼠體內(nèi)單獨(dú)注射乳腺癌細(xì)胞時(shí)，在早期階段癌細(xì)胞定植緩慢；而把乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞按1:1的方式注射到小鼠體內(nèi)或給予堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原蛋白時(shí)，乳腺癌細(xì)胞增殖顯著增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞表達(dá)的N-鈣黏蛋白（N-cadherin）和癌細(xì)胞表達(dá)的E-鈣黏蛋白（E-cadherin）通過(guò)異型連接的方式結(jié)合上調(diào)AKT-mTOR途徑中AKT、S6蛋白的表達(dá)水平，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的；另外，在腫瘤細(xì)胞的刺激下成骨細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥因子如IL-6、MCP-1等活化破骨細(xì)胞，亦可以反向促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[37]，見(jiàn)圖1。

圖1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移機(jī)制圖Figure1 Mechanism of malignant tumor bone metastasis

4 展望

乳腺癌、肺癌等易發(fā)生溶骨性骨轉(zhuǎn)移，引發(fā)疼痛、高鈣血癥和病理性骨折等癥狀，其轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未完全明確。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為以及骨微環(huán)境相關(guān)；在骨轉(zhuǎn)移早期階段，腫瘤細(xì)胞與成骨細(xì)胞相互遠(yuǎn)程調(diào)控，骨微環(huán)境在細(xì)胞和因子層面發(fā)生的顯著變化，但破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的關(guān)系以及細(xì)胞因子的作用需要進(jìn)一步研究。相信隨著分子與基因技術(shù)水平的提高, 將逐步明確骨轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，為尋找新的抗骨轉(zhuǎn)移藥物提供理論依據(jù)。