補(bǔ)腎活血方治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對(duì)血清IL-6、TNF-α、NO的影響

何挺　蔡矚遠(yuǎn)　卓士雄　向前錕　李盛琳　李振杰

【摘要】 目的 觀察補(bǔ)腎活血方治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床療效及分子機(jī)制。方法 92例

KOA患者， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組， 每組46例。治療組患者給予補(bǔ)腎活血方治療， 對(duì)照組患者給予硫酸氨基葡萄糖片治療。比較兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及一氧化氮（NO）水平。結(jié)果 治療組患者顯效率19.6%、有效率47.8%高于對(duì)照組的4.3%、26.1%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組總有效率高于對(duì)照組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2、4周后， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前， 且治療組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者均獲隨訪， 均無(wú)脫落。結(jié)論 補(bǔ)腎活血方可能通過(guò)降低KOA患者IL-6、TNF-α及NO等血清炎癥指標(biāo)水平以緩解疼痛， 改善膝關(guān)節(jié)功能。

【關(guān)鍵詞】 膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎;補(bǔ)腎活血方;白細(xì)胞介素-6;腫瘤壞死因子-α;一氧化氮

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.20.006

Clinical efficacy of Bushen Huoxue prescription in the treatment of knee osteoarthritis and its effect on serum IL-6， TNF-α and NO? ?HE Ting， CAI Zhu-yuan， ZHUO Shi-xiong， et al. Department of Orthopedics， Guangzhou Liwan District Orthopaedic Hospital， Guangzhou 510140， China

【Abstract】 Objective? ?To observe the clinical efficacy of Bushen Huoxue prescription in the treatment of knee osteoarthritis （KOA） and its molecular mechanism. Methods? ?A total of 92 KOA patients were divided into treatment group and control group according to random number-table method， with 46 cases in each group. The treatment group was treated with Bushen Huoxue prescription， and the control group was treated with glucosaminesulfate tablets. Comparison were made on clinical efficacy， occurrence of adverse reactions， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and nitric oxide （NO） before and after treatment in two groups. Results? ?The treatment group had higher excellent rate as 19.6% and effective rate as 47.8% than 4.3% and 26.1% in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The treatment group had higher total effective rate than the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Before treatment， both groups had no statistically significant difference in serum NO， IL-6 and TNF-α （P>0.05）. After 2 and 4 weeks of treatment， both groups had lower serum NO， IL-6 and TNF-α than those before treatment， and the treatment group had obviously lower indicators than the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no statistically significant difference in incidence of adverse reactions （P>0.05）. All patients were followed up without falling off. Conclusion? ?Bushen Huoxue prescription may alleviate pain and improve knee joint function by reducing the levels of serum inflammatory markers of IL-6， TNF-α and NO in KOA patients.

【Key words】 Knee osteoarthritis; Bushen Huoxue prescription; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α; Nitric oxide

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis of knee， KOA）是一種退行性骨關(guān)節(jié)疾病， 其病理改變表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的破壞、滑膜增生、炎癥以及軟骨下骨重建[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 60歲以上的人群中約10%的人患有KOA， 值得注意的是KOA相關(guān)性疼痛、功能障礙在不同程度上影響患者的生活質(zhì)量[2， 3]。隨著人均壽命的增加， KOA的發(fā)病率逐年升高， 相關(guān)治療花費(fèi)已經(jīng)成為社會(huì)醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)， KOA的治療目標(biāo)是減輕疼痛、僵硬， 恢復(fù)關(guān)節(jié)正常功能， 治療方法上目前主要有物理治療、對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類消炎藥（NSAIDs）口服、透明質(zhì)酸或激素類藥物關(guān)節(jié)腔注射、外科手術(shù)干預(yù)等。KOA屬于中醫(yī)“痹癥”范疇， 稱之為“膝痹病”， 經(jīng)中醫(yī)藥治療后往往能取得良好的療效， 作者在臨床中應(yīng)用補(bǔ)腎活血方治療KOA， 獲效較滿意， 但其具體機(jī)制尚未明確， 為進(jìn)一步探究與總結(jié)其治療KOA的具體機(jī)制及臨床療效， 作者在本研究中通過(guò)補(bǔ)腎活血方治療KOA患者， 同時(shí)檢測(cè)其對(duì)患者血清相關(guān)炎癥指標(biāo)如IL-6、TNF-α、NO等的影響， 以提供臨床證據(jù)支持， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015年6月～2018年3月廣州市荔灣區(qū)骨傷科醫(yī)院門(mén)診收治的92例KOA患者作為研究對(duì)象， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組， 每組46例。治療組患者中男14例， 女32例;平均年齡（56.28±5.12）歲;平均病程（31.43±24.80）個(gè)月。對(duì)照組患者中男10例， 女36例;平均年齡（54.93±4.11）歲;平均病程（31.65±24.53）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年版《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》中膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)， 反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛;②經(jīng)X線片檢查提示膝關(guān)節(jié)間隙狹窄， 軟骨下骨硬化或囊性變， 關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成;③關(guān)節(jié)腔穿刺， 關(guān)節(jié)液透明、粘性， 關(guān)節(jié)液檢查提示白細(xì)胞（WBC）<2000個(gè)/ml;

④年齡≥40歲;⑤晨僵時(shí)間≤30 min;⑥活動(dòng)出現(xiàn)骨性彈響或骨擦音。符合①、②或符合①、③、⑤、⑥或①、④、⑤、⑥即可明確診斷， 其中， X線片診斷標(biāo)準(zhǔn)參考經(jīng)典的Kellgren-Lawrence（K/L）分級(jí)[10]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》：肝腎虧虛及氣滯血瘀型， 癥見(jiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛， 腫脹， 活動(dòng)不利， 伴腰膝酸軟、頭暈?zāi)垦?、胸脅脹悶等， 舌質(zhì)淡暗或伴瘀點(diǎn)， 苔少或無(wú)， 脈細(xì)或澀。

1. 3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①入組患者符合上述西醫(yī)診斷以及中醫(yī)診斷， 且K/L分級(jí)為0～Ⅱ級(jí);②患者年齡45～75歲;③近

2個(gè)月未服用NSAIDs;④膝關(guān)節(jié)周?chē)鸁o(wú)感染;⑤無(wú)合并全身主要臟器如心臟、腦、肝、腎等疾病;⑥本方案通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 患者自愿參加， 并簽署知情同意書(shū)。

1. 4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不愿參與本研究者;②不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;③年齡超出上述區(qū)間者;④證型不符合者;⑤K/L分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)者;⑥合并急性滑膜炎或者關(guān)節(jié)大量積液者;⑦存在影響關(guān)節(jié)的并存疾病如代謝性骨病、急性創(chuàng)傷、牛皮癬等;⑧對(duì)中藥復(fù)方過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者;⑨患者合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎及呼吸系統(tǒng)等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病或者合并其他全身重大疾病者;⑩依從性差， 難以按時(shí)就診隨訪者。

1. 5 治療方法

1. 5. 1 治療組 患者口服補(bǔ)腎活血方治療， 組方：補(bǔ)骨脂15 g、熟地15 g、黃芪20 g、山茱萸15 g、當(dāng)歸10 g、丹參15 g、醋龜板20 g、陳皮10 g、地龍15 g、首烏15 g、牛膝15 g， 由廣州市荔灣區(qū)骨傷科醫(yī)院中藥制劑科根據(jù)藥物制劑標(biāo)準(zhǔn)流程統(tǒng)一批號(hào)生產(chǎn)， 200 ml/次， b.i.d.， 分早晚飯后服用， 療程為4周。

1. 5. 2 對(duì)照組 患者口服硫酸氨基葡萄糖片（新興同仁藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20041317， 規(guī)格：0.314 g/片）治療， 2片/次， b.i.d.， 分早晚用餐時(shí)服用， 療程為4周。

1. 6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后IL-6、TNF-α、NO水平。

1. 6. 1 IL-6、TNF-α及NO水平 空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈采血8 ml， 常溫下靜置30 min后， 冷凍離心機(jī)設(shè)置4℃， 3000 r/min，?離心10 min， 取血清3 ml置于滅菌的2.5 ml的EP管中， 放-20℃冰箱保存以待檢測(cè)IL-6、TNF-α、NO。血清IL-6、TNF-α、NO采用酶聯(lián)免疫吸附劑試驗(yàn)（ELISA）法定量檢測(cè)， 測(cè)定方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作;以上指標(biāo)在治療前、治療2周后及治療4周后各檢測(cè)1次。

1. 6. 2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分系統(tǒng)， 以治療前后的總分值之差作為療效判定依據(jù)， 差值≥30分為顯效;11～29分為有效;6～10分為進(jìn)步;≤5分為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1. 7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 使用Graphpad Prism 7進(jìn)行作圖。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 符合正態(tài)分布， 采用unpaired t test，

不符合正態(tài)分布， 采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 治療4周后， 治療組患者顯效9例， 有效22例， 進(jìn)步8例， 無(wú)效7例， 總有效率為84.8%;對(duì)照組患者顯效2例， 有效12例， 進(jìn)步21例， 無(wú)效11例， 總有效率為76.1%。治療組患者顯效率、有效率高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組總有效率高于對(duì)照組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1， 圖1。

2. 2 兩組患者治療前后血清NO、IL-6、TNF-α水平比

較 治療前， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2、4周后， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前， 且治療組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2， 圖2。

2. 3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組患者中出現(xiàn)2例胃部輕微不適， 1例輕微腹瀉， 不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%;對(duì)照組患者中出現(xiàn)2例短暫的胃部不適， 不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者均獲隨訪， 均無(wú)脫落。

3 討論

KOA是一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎類型， 也是致殘的主要原因之一， 全世界范圍內(nèi)約有25000萬(wàn)KOA患者， 隨著我國(guó)人口的增長(zhǎng)、人均壽命的延長(zhǎng)、肥胖人口數(shù)量的增加， 患病人數(shù)將持續(xù)增多。研究發(fā)現(xiàn)KOA的臨床癥狀以及關(guān)節(jié)軟骨的破壞程度與TNF-α、IL-6、NO等炎性因子的濃度密切相關(guān)。IL-6是經(jīng)典的炎癥因子調(diào)節(jié)劑， 主要由T淋巴細(xì)胞分泌， 能夠抑制蛋白的合成， 加劇關(guān)節(jié)軟骨的破壞， 檢測(cè)IL-6的含量可以間接的反映KOA的病情變化;TNF-α是由巨噬細(xì)胞在細(xì)菌感染或免疫應(yīng)答過(guò)程中分泌的小分子蛋白， 研究發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生， 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附， TNF-α與KOA的病理改變呈明顯的正相關(guān)關(guān)系;NO可成為信使， 在KOA的發(fā)病中起到重要的作用， 研究發(fā)現(xiàn)KOA患者血清NO水平較正常人的含量高， 進(jìn)一步通過(guò)抑制NO的水平可顯著緩解相關(guān)臨床癥狀。

目前治療KOA的方法較多， 但多數(shù)僅能獲得近期的療效且毒副作用相對(duì)較大， 而中醫(yī)藥治療因其簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)， 毒副作用小等優(yōu)勢(shì)深受廣大患者青睞， 基礎(chǔ)研究表明， 中藥復(fù)方以及其活性成分能降低血漿中過(guò)氧化酯酶水平、提高超氧化物歧化酶活性、抑制前列腺素的合成、改善軟骨代謝紊亂、抑制炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生等以發(fā)揮治療KOA的作用。中醫(yī)學(xué)里沒(méi)有“骨性關(guān)節(jié)炎”的病名， 但是根據(jù)KOA的臨床表現(xiàn)將其歸納為“痹癥”的范疇， 《素問(wèn)·痹論》指出“風(fēng)、寒、濕三氣雜至， 合而為痹”， 認(rèn)為風(fēng)寒濕等邪氣的入侵是痹癥的主要外因， 而《濟(jì)生方·痹》認(rèn)為“皆因體虛， 腠理空虛， 受風(fēng)寒濕氣而成痹也”， 指出久病體虛乃是發(fā)病之根， 沈馮君教授認(rèn)為痹癥的病機(jī)為“腎虛血瘀”， 腎虛為本， 血瘀為標(biāo)， 治療上主張補(bǔ)腎兼活血。作為補(bǔ)腎活血治則的代表方劑， 補(bǔ)腎活血方出自《傷科大成》， 由熟地黃、補(bǔ)骨脂、杜仲、獨(dú)活、萸肉、菟絲子、枸杞、肉蓯蓉、歸尾、沒(méi)藥、紅花11味中藥組成， 作者在自身臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上予以加減對(duì)癥治療， 獲效比較滿意， 本研究組方為：補(bǔ)骨脂、熟地、牛膝、山茱萸、首烏、醋龜板、黃芪、當(dāng)歸、丹參、陳皮、地龍。方中補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽(yáng);熟地黃質(zhì)潤(rùn)入腎， 善于滋補(bǔ)腎陰， 填精益髓， 為補(bǔ)腎陰之要藥;牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血通筋， 且其祛瘀力較強(qiáng);山茱萸補(bǔ)益肝腎， 為平補(bǔ)陰陽(yáng)之要藥;制何首烏善補(bǔ)肝腎、益精血;醋龜板益腎健骨;上述藥物配伍共奏補(bǔ)益肝腎之功， 此外， 牛膝、丹參、當(dāng)歸、地龍合用， 增強(qiáng)活血化瘀， 止痛通絡(luò)之功， 黃芪、陳皮補(bǔ)氣行氣以助化瘀行血之功， 縱觀全方， 補(bǔ)益肝腎、活血通絡(luò)止痛， 使關(guān)節(jié)通利而諸癥自除。本研究結(jié)果表明， 治療4周后， 治療組總有效率高于對(duì)照組， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但治療組患者顯效率、有效率高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 推測(cè)其可能的原因?yàn)橄鄬?duì)于硫酸氨基葡萄糖片， 補(bǔ)腎活血方的抗炎、止痛效果更佳， 疼痛的有效緩解更有助于膝關(guān)節(jié)功能的康復(fù)。血清學(xué)的檢查結(jié)果也從分子學(xué)的角度證明了這一點(diǎn)， 治療前， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療2、4周后， 兩組患者血清NO、IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前， 且治療組各指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明補(bǔ)腎活血方抗炎能力要優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖片， 究其原因， 作者認(rèn)為相對(duì)于西藥， 中藥復(fù)方的優(yōu)勢(shì)在于多靶點(diǎn)治療或者治病求本、標(biāo)本兼治。中藥復(fù)方一般由多味中藥構(gòu)成， 而每味中藥又包含多種活性成分， 如黃酮類成分、皂苷類成分、甾酮類成分等， 由此可見(jiàn)中藥復(fù)方的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能遠(yuǎn)比西藥復(fù)雜的多。在本研究中， 作者從炎癥通路的角度進(jìn)行論證， 值得注意的是， 補(bǔ)腎活血方可能通過(guò)其他信號(hào)通路發(fā)揮其治療作用， 如：①軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路， 如絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）通路， 該通路的激活可引起基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)增加、誘發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡;②軟骨細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路， 如Wnt信號(hào)以及Notch信號(hào)通路被證實(shí)是重要的調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖的信號(hào)通路;③自噬相關(guān)通路， 近年來(lái)， 細(xì)胞自噬成為研究的熱門(mén)， 自噬是一種保守的蛋白質(zhì)降解的過(guò)程， 對(duì)維持細(xì)胞（包括軟骨細(xì)胞）的存活具有重要意義， 研究證明抑制軟骨細(xì)胞的自噬水平會(huì)加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞;④非編碼RNA調(diào)控， 如MicroRNA、LncRNA、CircRNA等， 如最新的研究指出MicroRNA-128a能夠通過(guò)阻斷Atg12來(lái)加速KOA的病情進(jìn)展。因此， 中藥是一個(gè)多成分的復(fù)雜體系， 在后續(xù)的研究中作者或者可以從上述幾個(gè)方面入手， 探索補(bǔ)腎活血方的詳盡機(jī)制。

綜上所述， 補(bǔ)腎活血方能夠降低KOA患者血清IL-6、TNF-α、NO的水平， 減少炎癥介質(zhì)對(duì)軟骨的損傷， 這可能是其治療KOA的主要機(jī)制之一， 同時(shí)其具有明顯改善患者關(guān)節(jié)功能， 緩解癥狀， 且不良反應(yīng)少， 療效快的效果， 值得臨床推廣， 但其具體作用機(jī)制、方中各藥物間的相互作用及影響仍需要更進(jìn)一步的探討及研究。

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[收稿日期：2018-12-19]