可降解非金屬類(lèi)合成骨組織再生材料研究進(jìn)展

陶春杰 余鈴 郭良煜 陳敬騰 郭衛(wèi)春

[摘要] 骨缺損的治療仍是骨科醫(yī)療的一大挑戰(zhàn)。使用某些植入材料可完成大塊骨缺損修補(bǔ)。新可降解骨再生材料的開(kāi)發(fā)、對(duì)已有骨修復(fù)材料的改性和應(yīng)用新的制備工藝是骨修復(fù)材料研究領(lǐng)域發(fā)展的趨勢(shì)。在可降解非金屬類(lèi)合成材料中，生物陶瓷與骨質(zhì)的成分相似，且具有相對(duì)較高的強(qiáng)度，是應(yīng)用最廣的可降解骨修復(fù)材料。生物玻璃能與機(jī)體組織形成緊密連接，可用于骨科植入物的表面處理以提高植入物相容性。生物聚合物的生物活性高、結(jié)構(gòu)疏松，在組織工程中具有巨大應(yīng)用價(jià)值。這類(lèi)材料應(yīng)用策略的制訂需要包括材料科學(xué)、生物科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的綜合方案，技術(shù)手段包括新配方開(kāi)發(fā)、添加劑摻雜、新制備工藝應(yīng)用等。本文將綜述幾類(lèi)可生物降解合成骨組織再生材的優(yōu)缺點(diǎn)、研發(fā)和制備進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 可降解;生物陶瓷;生物玻璃;水凝膠;骨修復(fù)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R318.08? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（a）-0043-04

Research progress on biodegradable non-metallic synthetic bone tissue regeneration materials

TAO Chunjie? ?YU Ling? ?GUO Liangyu? ?CHEN Jingteng? ?GUO Weichun

Department of Orthopedics， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan? ?430060， China

[Abstract] The treatment of bone defects is still a major challenge for orthopedics. Large bone defect repair can be accomplished using certain implant materials. The development of new degradable bone regeneration materials， the modification of existing bone repair materials and the application of new preparation processes are the development trends in the field of bone repair materials research. Among the biodegradable non-metallic synthetic materials， bioceramics are the most widely used biodegradable bone repair materials because of their similar composition and relatively high strength. Bioglass can form a tight connection with body tissue and can be used for surface treatment of orthopedic implants to improve implant compatibility. Biopolymers have high biological activity and loose structure， and have great application value in tissue engineering. The formulation of strategies for the application of this kind of materials should include comprehensive plans of materials science， biology science， clinical medicine and other disciplines. The technical means include the development of new formulations， doping of additives， application of new preparation techniques， etc. This article will review the advantages， disadvantages， development and preparation of these types of biodegradable synthetic bone tissue recycled materials.

[Key words] Degradable; Bioceramics; Bioglass; Hydrogel; Bone repairing

臨床上，腫瘤、外傷、壞死、先天畸形等一系列病因往往會(huì)導(dǎo)致大塊的骨缺損的產(chǎn)生，由于這類(lèi)缺損的大小超過(guò)了骨固有生長(zhǎng)修復(fù)能力所及，從而難以通過(guò)機(jī)體達(dá)到自我修復(fù)。在應(yīng)對(duì)骨缺損方面，骨修復(fù)材料是十分重要的研究領(lǐng)域。目前，此類(lèi)研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，進(jìn)入臨床應(yīng)用的材料也各有其局限性，各類(lèi)材料的完善尚需更深入的研究和全面評(píng)價(jià)。本文將從生物陶瓷、生物玻璃、生物聚合物等可生物降解的人工合成類(lèi)材料出發(fā)，主要從材料開(kāi)發(fā)和這類(lèi)材料支架的制備工藝方面著眼，綜述其研究現(xiàn)狀，討論具有良好可生物降解性的合成骨修復(fù)材料的研究創(chuàng)新進(jìn)展。

1 生物陶瓷

生物陶瓷化學(xué)性質(zhì)與骨類(lèi)似，是目前被研究最多的骨替代材料。這類(lèi)材料包括β-磷酸三鈣（β-tricalcium phosphate，β-TCP）陶瓷、磷酸鈣骨水泥（calcium phosphate cement，CPC）、羥基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）、磷酸鎂骨水泥（magnesium phosphate cements，MPC）等。

1.1 生物活性提升

生物陶瓷類(lèi)支架的微觀結(jié)構(gòu)、孔徑以及孔隙率等都會(huì)顯著影響支架的機(jī)械性能和骨整合性能[1-2]。

提高陶瓷類(lèi)支架的孔隙率、調(diào)整孔隙大小，有助于提高支架的生物活性。目前已有致孔劑法[3]等方法可實(shí)現(xiàn)制備多孔生物陶瓷支架的技術(shù)。新近制備工藝還包括增材制造技術(shù)[4]、激光熔覆[5]等。

生物陶瓷支架所使用的材料配方對(duì)支架的活性也有重要影響，改變材料配方有助于提高支架活性。雙相磷酸鈣是HAP與TCP的結(jié)合，可作為一種混合物，通過(guò)表面處理在負(fù)載生物活性二次相，成為更深度功能化的基礎(chǔ)材料，用于平衡機(jī)械強(qiáng)度和生物可吸收性。雙相磷酸鈣材料已可通過(guò)結(jié)合Sr和Zn等進(jìn)行化學(xué)改性[6-7]。這些改性強(qiáng)化了成骨細(xì)胞增殖、材料溶解率、致密化表現(xiàn)、機(jī)械強(qiáng)度以及生物相容性等性能。

通過(guò)不同工藝制備的生物陶瓷支架將表現(xiàn)出生物活性的差異，因此制備工藝的改進(jìn)也將有助于支架活性的提升。例如天然骨的主要成分是HAP納米晶體，而燒結(jié)的陶瓷支架和在這些低溫環(huán)境下形成的晶體全然不同。針對(duì)通過(guò)制備工藝改善支架的性能，目前，已有研究[8]在陶瓷-聚合物摻雜系統(tǒng)背景下尋求制備骨替代支架等方法。

1.2 機(jī)械強(qiáng)度提升

生物陶瓷歷來(lái)被認(rèn)為是不宜承受載荷的材料，諸如HAP、TCP以及其他磷酸鈣材料，包括硫酸鈣等生物陶瓷都易碎，孔隙的引入也顯著降低了整體強(qiáng)度。

改變支架的宏觀和微觀結(jié)構(gòu)可對(duì)支架的性能改善起到重要作用[9]，加工條件和方法也可完全地影響制備的生物陶瓷支架的表面特性[10]，這為高強(qiáng)度支架結(jié)構(gòu)的制造奠定了基礎(chǔ)。

使用不同的生物陶瓷類(lèi)材料制備支架，使支架機(jī)械強(qiáng)度出現(xiàn)差異，改性劑、新制備工藝的應(yīng)用也對(duì)支架的強(qiáng)度產(chǎn)生影響。在兼顧機(jī)械強(qiáng)度與生物可吸收性方面，MPC也是近年來(lái)越來(lái)越受到重視的生物陶瓷類(lèi)材料[11]，其優(yōu)越的機(jī)械性能、可生物降解性能以及可制備成可注射支架的特性，使其成為十分具有潛力的骨替代支架材料之一[12]。針對(duì)MPC的研究不僅發(fā)現(xiàn)MPC較CPC有更高的強(qiáng)度，亦有發(fā)現(xiàn)部分配方具有抗菌性能[13]，這為開(kāi)發(fā)新的基于MPC的各種骨修復(fù)支架奠定了基礎(chǔ)。目前，3D打印技術(shù)已經(jīng)在MPC支架的制備中得到了應(yīng)用，Sr等改性劑可進(jìn)一步優(yōu)化MPC的生物活性、機(jī)械性能等各項(xiàng)性能[14]。

生物陶瓷類(lèi)材料中，納米生物陶瓷具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其尺寸效應(yīng)和納米級(jí)表面現(xiàn)象都起到作用。這些材料可被用作聚合支架系統(tǒng)的填充物，以同時(shí)促進(jìn)支架的機(jī)械和生物學(xué)性能[15]。將生物陶瓷與其他骨修復(fù)材料進(jìn)行結(jié)合是平衡機(jī)械性能和生物活性的一種可行的策略。合成的生物聚合物本身可能不能表現(xiàn)出足夠的細(xì)胞-材料相互作用，而生物陶瓷可被用于強(qiáng)化合成生物聚合物的基質(zhì)、提升其機(jī)械性能和生物相容性雙重性能[16]。

2 生物玻璃

生物玻璃和玻璃-陶瓷類(lèi)骨修復(fù)材料最顯著的優(yōu)點(diǎn)是能表現(xiàn)出極好的生物相容性，可與活組織產(chǎn)生直接的緊密聯(lián)系。最適宜的生物玻璃在Na2O-CaO-SiO2三相物中只占一部分，其中P2O5梯度各有差異[17]。

2.1 改善制備工藝

生物活性玻璃是非晶體結(jié)構(gòu)，而玻璃-陶瓷是一種包含殘余玻璃相的結(jié)晶玻璃，結(jié)晶相在熱處理期間形成。兩種材料都能觸發(fā)增強(qiáng)細(xì)胞-材料相互作用的生物反應(yīng)?？焖俳到庵械纳锊ＡР牧系慕到猱a(chǎn)物可上調(diào)基因表達(dá)，從而直接改善細(xì)胞活性、加速骨再生及再生骨與現(xiàn)有骨的自然結(jié)合的形成，玻璃的這種生物活性和骨結(jié)合機(jī)制已被廣泛研究及細(xì)致描述[18]。通過(guò)添加B2O3等物質(zhì)進(jìn)行改性的一些方法已被提出[19]。

生物玻璃骨替代支架的制備需要熱處理，從而觸發(fā)玻璃結(jié)構(gòu)的結(jié)晶性和無(wú)序性，而玻璃相是生物相容性的關(guān)鍵，干擾該相的形成具有相反效應(yīng)。因此，通過(guò)熱處理制備的生物玻璃支架的生物相容性有所下降。一些經(jīng)過(guò)改性的系統(tǒng)目前已經(jīng)可用，主要包括13-93、ICIE16、PSrBG等[20]。為避免熱處理，還可使用溶膠-凝膠法進(jìn)行制備生物玻璃系統(tǒng)。這一工藝使納米相和納米多孔相系統(tǒng)的制造成為可能，該系統(tǒng)可引發(fā)全新的藥物及生長(zhǎng)因子給藥的應(yīng)用，這種支架生物降解迅速，因此提供了更強(qiáng)的生物響應(yīng)[21]。高硅含量的溶膠-凝膠生物玻璃可在無(wú)網(wǎng)絡(luò)改性陽(yáng)離子存在的情況下制備，可獲得與對(duì)應(yīng)熱熔法生物玻璃具有相似成分的生物玻璃。通過(guò)傳統(tǒng)熱處理的穩(wěn)定生物玻璃會(huì)改變玻璃的性質(zhì)，包括粒子大小和密度，室溫下溶膠-凝膠法獲取玻璃可有助于其生物相容性。這些特性在復(fù)合材料領(lǐng)域也十分重要，生物玻璃粉末也被用于低彈性模量聚合物基體[22]。

2.2 與其他材料結(jié)合

金屬材料是考慮機(jī)械穩(wěn)定性時(shí)的首選，然而，其固有的與自然骨不連接的缺點(diǎn)造成了術(shù)后植入物松脫及對(duì)周?chē)M織磨損的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)生物玻璃包裹植入物等多種方法可被用于改善金屬植入物表面特性。目前，等離子體噴涂、電泳沉積等已均可被用于包裹金屬支架[23-24]。

3 生物聚合物水凝膠

硬組織再生生物材料中包含范圍最廣泛的是生物聚合物。這類(lèi)聚合物許多都是從自然界獲得的，因此具有較高安全性。生物聚合物在生物的生理環(huán)境條件中可降解，且降解產(chǎn)物被代謝排出。

天然聚合物在生理環(huán)境下將經(jīng)廣泛水化形成水凝膠，水凝膠作為組織工程用途的基質(zhì)，可模擬細(xì)胞外基質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)細(xì)胞黏附和增殖[25]，其還可與生長(zhǎng)因子混合以增強(qiáng)骨再生[26]。

所有天然聚合物系統(tǒng)機(jī)械穩(wěn)定性都較差，故必須將天然聚合物與具有更高機(jī)械強(qiáng)度的材料進(jìn)行結(jié)合，形成復(fù)合材料，以發(fā)揮不同材料各自的優(yōu)點(diǎn)，制造穩(wěn)定的系統(tǒng)[27]。

3.1 新技術(shù)應(yīng)用

各種聚合物支架已能通過(guò)靜電紡絲法制成。靜電墊的固有納米微孔使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)更易滲透，其高表面積可促進(jìn)組織-材料相互作用。同時(shí)，靜電墊可防止軟組織長(zhǎng)入，從而更好地保障缺損中新骨的形成?；镜撵o電紡絲技術(shù)使紋理涂層、復(fù)合物支架以及人造仿生支架復(fù)合夾層等的制造成為可能[28]。合成聚合物、天然聚合物及納米HAP粒子的使用使這類(lèi)靜電紡絲墊的穩(wěn)定性和生物相容性都得到增強(qiáng)[29]。

骨組織工程技術(shù)使用水凝膠負(fù)載干細(xì)胞，有潛力克服骨替代支架缺乏骨誘導(dǎo)效應(yīng)、血管生成差以及愈合延遲等缺點(diǎn)。骨髓或脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchyma stem cells，MSCs），具有高度增殖能力，且能分化為成骨細(xì)胞[30]，將脂肪組織來(lái)源MSCs用于骨組織工程，其細(xì)胞來(lái)源豐富，且取材處的損害也能最小化。在這類(lèi)工作中，水凝膠負(fù)載到納米羥基磷灰石陶瓷支架上的混合系統(tǒng)能在機(jī)械穩(wěn)定的條件下促進(jìn)細(xì)胞的供給和分布[27]，如海藻酸鹽等材料的一些水凝膠能促進(jìn)MSCs和成骨細(xì)胞誘導(dǎo)藥物促骨形成[31]。

聚電解質(zhì)復(fù)合物（polyelectrolyte complex，PEC）是一種良好的生物醫(yī)學(xué)材料，用天然聚合物制備的PEC具有無(wú)毒性和可生物吸收的額外優(yōu)勢(shì)。PEC支架能固定化生長(zhǎng)因子，使其釋放可控，從而優(yōu)化水凝膠支架的功能和性能。目前，已由3D打印、靜電紡絲或冷凍干燥法等制備的三維PEC支架用于骨修復(fù)研究[32]。

4 總結(jié)

目前，骨替代材料的選擇，往往都以在結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的基礎(chǔ)上具備額外的可生物降解的能力為追求的基準(zhǔn)。生物陶瓷、生物玻璃及生物聚合物是當(dāng)下最常見(jiàn)的幾類(lèi)可降解非金屬類(lèi)合成骨組織再生材料，三類(lèi)材料分別有化學(xué)組成與天然骨近似、生物相容性好和適宜負(fù)載細(xì)胞等優(yōu)勢(shì)?？山到鉄o(wú)機(jī)非金屬材料的改進(jìn)主要有兩種思路：一是在配方中摻入合適的改性劑，從而提高材料的性能表現(xiàn);二是引入新的制備工藝，從而使支架的性能表現(xiàn)更佳。不同骨修復(fù)材料還可通過(guò)進(jìn)行結(jié)合彌補(bǔ)各自缺陷，從而開(kāi)發(fā)性能更優(yōu)的骨修復(fù)植入物。新類(lèi)型骨修復(fù)材料的開(kāi)發(fā)和新制備工藝的引入將有助于骨缺損修復(fù)問(wèn)題的解決。

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