甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造專利綜述

夏宇祥 王茜

【摘 要】甲磺酸伊馬替尼是臨床上最成功的抗慢性粒細(xì)胞白血病藥物之一。隨著伊馬替尼應(yīng)用的增多，耐藥性不斷出現(xiàn)。為了克服耐藥性，研究人員把更多的精力用于伊馬替尼結(jié)構(gòu)的改造。本文針對(duì)涉及甲磺酸伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造的專利申請(qǐng)進(jìn)行介紹，并給出相關(guān)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)建議。

【關(guān)鍵詞】甲磺酸伊馬替尼;結(jié)構(gòu)改造;專利

中圖分類號(hào)： R735;R758.25文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2019）23-0233-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.23.111

1 耐藥性——伊馬替尼的應(yīng)用困惑

甲磺酸伊馬替尼是由瑞士諾華公司研發(fā)的、第一款進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白激酶抑制劑。其在2001年被FDA批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），也同時(shí)開(kāi)啟了人們對(duì)小分子激酶抑制劑的研究熱情。迄今已至少有20種激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療不同種類的腫瘤。

約95%的慢性粒細(xì)胞白血病具有特異性的費(fèi)城染色體，一種由9號(hào)染色體和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位而形成的新染色體。該易位導(dǎo)致BCR基因與ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，其表達(dá)的BCR-ABL蛋白進(jìn)一步擾亂造血干細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞的代謝通路并進(jìn)一步導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)展。臨床上，慢性粒細(xì)胞白血病分為慢性期、加速期和急變期。在歐洲，每年慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率為0.7-1.0每十萬(wàn)人，患者的中位數(shù)年齡在57-60歲之間，男/女比例為1.2-1.7;且近年來(lái)發(fā)病率穩(wěn)定。

伊馬替尼能夠抑制BCR-ABL酪氨酸激酶從而發(fā)揮抗慢性粒細(xì)胞白血病，對(duì)于處于慢性期的慢性粒細(xì)胞白血病尤其有效。對(duì)于骨髓移植以及干擾素治療無(wú)效的病人，伊馬替尼同樣展現(xiàn)出較好的治療效果。

但在慢性粒細(xì)胞白血病的治療過(guò)程中，病人經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生對(duì)于伊馬替尼的耐藥性。伊馬替尼分子中存在嘧啶結(jié)構(gòu)和吡啶結(jié)構(gòu)，可以與BCR-ABL非激活狀態(tài)高度特異性結(jié)合，因此能夠與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合BCR-ABL，使BCR-ABL處于非激活狀態(tài)，從而達(dá)到控制慢性粒細(xì)胞白血病的效果。但也正是因?yàn)橐榴R替尼與BCR-ABL結(jié)合的高度特異性，導(dǎo)致因突變而引起的耐藥性非常容易產(chǎn)生。

2 結(jié)構(gòu)改造——伊馬替尼的革新足跡

為了克服耐藥性，對(duì)伊馬替尼的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，成為目前醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)。對(duì)于伊馬替尼結(jié)構(gòu)改造的專利申請(qǐng)也不斷出現(xiàn)，在此選取有代表性的申請(qǐng)舉例說(shuō)明。

由于伊馬替尼化學(xué)通過(guò)結(jié)構(gòu)中嘧啶和吡啶環(huán)與BCR-ABL的結(jié)合，發(fā)揮抗慢性粒細(xì)胞白血病的效果，因此在結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中研究人員更愿意保留此基團(tuán)。而伊馬替尼結(jié)構(gòu)中另一重要基團(tuán)為甲基哌嗪基團(tuán)，氮原子為富電子基團(tuán)，易通過(guò)親核反應(yīng)引入其他功能位點(diǎn)，因此是人們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)常用位點(diǎn)。而作為哌嗪作為雜環(huán)，將其替換為其他常用雜環(huán)，也是藥物改造過(guò)程中的常用策略。

成都大學(xué)研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，BCR-ABL為四聚體，可以同時(shí)與4個(gè)抑制劑相結(jié)合。研究人員設(shè)想通過(guò)鏈條將兩個(gè)抑制劑連接起來(lái)，可提高抑制劑對(duì)四聚化BCR-ABL的親核性，從而起到選擇性抑制BCR-ABL的作用。在經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)之后，研究人員通過(guò)寡聚乙二醇鏈和酰胺基團(tuán)將兩分子的伊馬替尼單元連接起來(lái)（如圖1），得到二聚的抑制劑。而腫瘤細(xì)胞體外增殖抑制試驗(yàn)、動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)都證明該二聚體比單獨(dú)的伊馬替尼效果更好，具有良好的應(yīng)用前景[1]。

金剛烷是一種含有10個(gè)碳原子和16個(gè)氫原子的環(huán)狀四面體烴，其基本結(jié)構(gòu)是椅形環(huán)己烷，它是一種高度對(duì)稱的剛性化合物。研究人員設(shè)想將其引入藥物中，由于其在體內(nèi)不易被破壞，能夠減少耐藥過(guò)程的發(fā)生。中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院的研究人員設(shè)計(jì)了如下的分子（如圖2），通過(guò)柔性的乙二醇單元將金剛烷基引入伊馬替尼分子中，希望其能在保持抗腫瘤活性的同時(shí)帶來(lái)其他優(yōu)勢(shì)。初步的藥理實(shí)驗(yàn)證明其保持著抗腫瘤活性，而抗耐藥性方面的性質(zhì)還有待研究[2]。

同樣是利用哌嗪上的氮原子易衍生的特性，吉里德科學(xué)公司的研究人員將磷酸酯基團(tuán)引入到類似伊馬替尼分子中，希望能夠通過(guò)生物活性基團(tuán)磷酸酯實(shí)現(xiàn)藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向[3]。作為醫(yī)藥領(lǐng)域的巨頭，吉里德也早早在伊馬替尼分子的改造方面開(kāi)始發(fā)力。該分子在初步實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的結(jié)果。

迪賽孚爾藥品研制有限公司的研究人員則通過(guò)哌嗪的氮原子引入了磺酸基團(tuán)（如圖3）。由于磺酸基團(tuán)能通過(guò)得失電子實(shí)現(xiàn)不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)化，本專利申請(qǐng)的研究人員希望通過(guò)藥物分子與BCR-ABL激酶的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物分子對(duì)于激酶蛋白不同活化狀態(tài)的調(diào)節(jié)，從而更好地控制腫瘤生長(zhǎng)[4]。

杭州新瑞佳生物醫(yī)藥的研究人員在對(duì)哌嗪端改進(jìn)的過(guò)程中則另辟蹊徑，將甲基哌嗪?jiǎn)卧械募谆苯尤コ玫饺陆Y(jié)構(gòu)的藥物分子（如圖4）。在體外實(shí)驗(yàn)中，該分子已經(jīng)展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。其進(jìn)一步應(yīng)用有待研究人員的進(jìn)一步報(bào)道。

伊馬替尼中含有苯環(huán)分子，本領(lǐng)域熟知苯環(huán)分子呈平面結(jié)構(gòu)，有助于分子保持原有構(gòu)型，并且易通過(guò)取代進(jìn)行衍生，是藥物改造過(guò)程中常選擇的靶點(diǎn)。IL YANG PHARM公司的研究人員對(duì)與嘧啶環(huán)相連的苯環(huán)進(jìn)行修飾，引入了氟原子（如圖5）。氟是所有元素中電負(fù)性最大的，而圓子半徑又與氫原子接近，因此，氟的引入往往能帶來(lái)化合物本身物理化學(xué)特性的改變，比如分子中電子云密度發(fā)生改變。同時(shí)由于C-F鍵能較高，藥物分子的代謝途徑可能發(fā)生改變等。當(dāng)伊馬替尼藥物分子中引入氟原子后，其抗腫瘤活性也得到改善，展現(xiàn)出進(jìn)一步醫(yī)療應(yīng)用的價(jià)值。

哈弗大學(xué)董事會(huì)的研究人員做了類似的工作，他們除了將與嘧啶環(huán)相連的苯環(huán)進(jìn)行氟化，還將與N-甲基哌嗪相連的苯環(huán)也進(jìn)行了氟化處理（圖略），期待新元素的引入能帶來(lái)新的活性。其進(jìn)一步的藥理活性測(cè)定還有待工作人員的進(jìn)一步報(bào)道。

伊馬替尼分子主鏈中存在著起連接作用的N原子，近年來(lái)，這些位點(diǎn)的修飾也開(kāi)始引起人們的注意。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的科研人員對(duì)連接嘧啶環(huán)和苯環(huán)的氮原子進(jìn)行了BOC（叔丁氧羰基）修飾（圖略）。由于BOC基團(tuán)的存在，提高了氮原子的穩(wěn)定性，伊馬替尼的代謝過(guò)程也會(huì)相應(yīng)發(fā)生改變，提供更持久的抗腫瘤活性。此類分子的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤活性，預(yù)示著此類藥物進(jìn)一步應(yīng)用的潛力。

伊馬替尼作為人類抗腫瘤歷史中里程碑式的成就，吸引了無(wú)數(shù)研究人員的目光。而該藥物分子中多個(gè)雜環(huán)通過(guò)氮和酰胺鍵鏈接，提供了多個(gè)修飾的切入點(diǎn)。除了上述提到的有代表性的改性，人們也嘗試了大量其他改進(jìn)方式，比如直接將吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、哌嗪環(huán)替換為其他雜環(huán)，將苯環(huán)上的甲基、氫替換為鹵素原子、三氟甲基等基團(tuán)，將酰胺連接基團(tuán)替換等其他常用方式。人類在改進(jìn)其他藥物分子時(shí)累積的經(jīng)驗(yàn)策略都值得在伊馬替尼分子上嘗試，以期望得到抗腫瘤效果更好，耐藥性更小的新型分子。

3 研發(fā)與專利并行——伊馬替尼的希望之路

面對(duì)伊馬替尼這一重磅炸彈級(jí)別的藥物，其對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病的顯著療效有目共睹，為了克服耐藥性，研究人員不斷嘗試將伊馬替尼作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造，以期獲得新一代的抗腫瘤藥物。例如已經(jīng)上市的尼洛替尼和達(dá)沙替尼就是在伊馬替尼的基礎(chǔ)上研發(fā)而來(lái)的第二代替尼類CML藥物。但更多活性化合物的研究成果還停留在基礎(chǔ)研究的階段，還沒(méi)有及時(shí)轉(zhuǎn)化到實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用之中。希望各研究機(jī)構(gòu)可以通過(guò)加強(qiáng)企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)之間的合作，將科研成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用，并加強(qiáng)專利保護(hù)意識(shí)，通過(guò)保護(hù)發(fā)明創(chuàng)造以促進(jìn)科技的進(jìn)步。

【參考文獻(xiàn)】

[1]成都大學(xué).一種Bcr-Abl雙倍體抑制劑及其制備方法和用途[P].中國(guó)專利：201510180997.8，2015-10-28.

[2]中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院.一種新型結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑[P].中國(guó)專利：201410757626.7，2015-08-19.

[3]吉里德科學(xué)公司.激酶抑制性膦酸酯類似物[P].中國(guó)專利：200810166711.7，2009-03-11.

[4]迪賽孚爾藥品研制有限公司.抗癌藥[P].中國(guó)專利：200380110048.8，2006-06-21.