分子伴侶GRP78/BiP在癌癥治療靶點(diǎn)中的研究進(jìn)展

文雪

【摘 要】GRP78在化學(xué)抗性發(fā)展中的作用剛剛出現(xiàn)。大量研究顯示GRP78基因組在幾種常規(guī)治療難以治愈的癌癥中過且廣泛表達(dá)。因此，GRP78不僅可以成為預(yù)測癌癥化學(xué)治療反應(yīng)良好性生物標(biāo)志物，而且也是選擇性化療的治療靶標(biāo)。本文主要討論了GRP78作為生物標(biāo)志物和癌癥治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】GRP78;Bip;癌癥;化療

中圖分類號： R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A文章編號： 2095-2457（2019）21-0204-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.21.094

Advances in Molecular Chaperone GRP78/BiP in Cancer Therapeutic Targets

WEN Xue

（Department of Basic Medical，School of Nursing，Hubei Polytechnic Institute，Xiaogan Hubei 432000，China）

【Abstract】The role of GRP78 in development of chemoresistance is just emerging.The increasing availability of genome wide and array data shows that GRP78 is often overexpressed in several types of cancers refractory to conventional therapy.GRP78 therefore could not only be a good biomarker to predict response to therapy but also an appealing target for a more selective chemotherapy.In this communication we review the possible role of GRP78 as a biomarker and as a target in cancer therapy.

【Key words】GRP78;Bip;Cancer;Chemotherapy

0 前言

癌細(xì)胞的一個特征是它們具有對化學(xué)治療劑產(chǎn)生抗性的能力。該特性轉(zhuǎn)化為患者對治療的初始反應(yīng)。然而，在幾個月到幾年不等的癌癥發(fā)病期內(nèi)，癌癥會逐漸恢復(fù)，并且對初始治療無反應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)GRP78/BiP在該階段，其基因和蛋白質(zhì)水平均過表達(dá)。例如，研究發(fā)現(xiàn)GRP78在治療難以治愈的乳腺癌病變中過度表達(dá)。用抗血管生成因子Combretastatin A4P處理人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435顯示存活細(xì)胞中GRP78/BiP的表達(dá)增加，表明較高的GRP78水平與較高的抗性相關(guān)。此外，幾種治療難以治愈的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞系組中觀察到GRP78增加的表達(dá)[1]。有趣的是，已經(jīng)證明，雖然高GRP78水平可預(yù)測用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑多柔比星治療的II期和III期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)時間較短[2]，當(dāng)患者依次用阿霉素和紫杉烷治療，GRP78的表達(dá)與更好的結(jié)果呈正相關(guān)。這些觀察結(jié)果表明GRP78可能是預(yù)測乳腺癌中阿霉素耐藥性的特異性標(biāo)志物。

此外，已經(jīng)顯示GRP78誘導(dǎo)腦內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)抗性發(fā)展，有利于腫瘤血管化和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，并且GRP78抑制使長春新堿難治的急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞再敏感。還發(fā)現(xiàn)GRP78有助于去勢抗性前列腺癌（CRPC）的發(fā)展。免疫組織化學(xué)分析顯示GRP78水平在CRPC中過表達(dá)，其表達(dá)水平與不良生存復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。即使沒有描述明確的作用機(jī)制，已經(jīng)表明GRP78的敲除可阻斷Akt-PI3K途徑，導(dǎo)致腫瘤生長抑制。

由于GRP78/BiP在對治療有抗性的惡性細(xì)胞中過表達(dá)，因此它是克服化學(xué)抗性的有效靶標(biāo)。靶向GRP78/BiP的另一個優(yōu)點(diǎn)是觀察到它轉(zhuǎn)移到惡性但非良性細(xì)胞的質(zhì)膜上，提供了用功能化納米顆粒遞送癌癥特異性藥物的可能性。目前設(shè)計(jì)用于靶向GRP78/BiP的藥物可分為三大類：抗體，天然化合物及肽。

1 抗體

在ER或細(xì)胞表面上靶向GRP78的特異性抗體，已經(jīng)成功地證實(shí)可以抑制腫瘤生長和增殖。小鼠單克隆抗體C38識別暴露于細(xì)胞膜上的鼠GRP78的C末端結(jié)構(gòu)域，其抑制黑素瘤細(xì)胞中的PI3K/Akt增殖途徑[3]。已經(jīng)證明在黑素瘤小鼠模型中抗體C107具有類似的作用機(jī)制?？笴DT GRP78抗體結(jié)合人前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)GRP78的細(xì)胞，顯著抑制腫瘤生長。用該抗體處理幾種前列腺癌細(xì)胞系顯示p53蛋白水平增加，以及促凋亡蛋白Bad、Bax和Bak的誘導(dǎo)。

2 天然化合物

綠茶提取物（EGCG）結(jié)合GRP78的ATP酶結(jié)構(gòu)域，抑制其催化活性。此外，它可以防止GRP78寡聚化，這對于分子伴侶的正確功能至關(guān)重要。EGCG的使用已經(jīng)顯示出對乳腺癌細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑依托泊苷的敏感性的重新獲得。此外，已經(jīng)顯示幾種細(xì)胞毒素通過直接切割抑制GRP78，如來自大腸桿菌的Subtilase AB5毒素，或降低其表達(dá)水平如Versipelostatin毒素或Prunustatin A，一種從紫色鏈霉菌中分離的化合物[4]。

3 肽

結(jié)合GRP78的肽用于直接抑制GRP78活性或用于涂覆納米顆粒以遞送細(xì)胞毒性藥物。GRP78的直接抑制劑之一是Bag-1肽，其衍生自結(jié)合伴侶蛋白Bag-1上的新型相互作用位點(diǎn)，其結(jié)合GRP78 C-末端結(jié)構(gòu)域。幾種惡性前列腺癌細(xì)胞系以及前列腺癌異種移植模型中的Bag-1肽異位表達(dá)，通過抑制GRP78重折疊活性和誘導(dǎo)CHOP介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來減少腫瘤生長。類似地，在觀察到Mda-7腫瘤內(nèi)基因轉(zhuǎn)移能夠減少幾種癌癥的生長之后，M4肽衍生自Mda-7腫瘤抑制蛋白[5]。

GRP78選擇性表達(dá)于幾種類型癌癥的表面，提示可以利用GRP78用于選擇性藥物遞送的分子的可能性。環(huán)肽Pep42（CTVALPG-GYVRVC）給出了一個很好的例子，它可以選擇性地結(jié)合表面GRP78并且可以作為細(xì)胞穿透肽起作用。此外，肽WIFPWIQL和WDLAWMFRLPVG能夠在細(xì)胞表面上結(jié)合GRP78，并且已經(jīng)成功地用于前列腺和乳腺癌的體內(nèi)模型中以遞送細(xì)胞死亡誘導(dǎo)肽[6]。GRP78結(jié)合肽也可以與其他載體如脂質(zhì)體或納米顆粒綴合使用。實(shí)際上，肽WIFPWIQL已經(jīng)與脂質(zhì)體綴合用于將阿霉素遞送至內(nèi)皮細(xì)胞癌和體內(nèi)結(jié)腸癌小鼠模型。類似地，肽GIRLRG用于在經(jīng)輻射的乳腺癌中包被含有placitaxel的納米顆粒，并且與已知的化療方法相比顯示出誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的作用。

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