腦血流動力學及腦氧飽和度變化與感染性休克患者預后的相關(guān)性：前瞻性隊列研究

馮 清，艾美林，黃 立，彭倩宜，艾宇航，張麗娜

1北京大學深圳醫(yī)院重癥醫(yī)學科，深圳 5180002中南大學湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學科， 長沙 410008

Sepsis和感染性休克是全球性臨床問題。全世界每年Sepsis患病人數(shù)超過1900萬，死亡率高達31.6%，且存活患者中有23.1%出現(xiàn)認知功能障礙[1]。隨著對Sepsis病理生理改變和血流動力學認識的逐步深入，現(xiàn)有指南推薦的感染性休克患者大循環(huán)群體化復蘇目標策略受到挑戰(zhàn)。以腦循環(huán)和腦功能復蘇為代表的器官血流動力學管理策略越來越受到認可[2]。經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler ultrasound，TCD)可直觀監(jiān)測患者大腦動脈血流速度等變化，已逐步用于床旁腦血流動力學評估[3]。局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen satura-tion，rSO2)監(jiān)測可提供實時連續(xù)腦氧供需平衡信息，是腦血流量是否充足的敏感指標[4]，研究證實，在rSO2監(jiān)測指導下對心血管大手術(shù)[5]、心肺復蘇術(shù)后[6]、重型顱腦損傷[7]、休克[8]等疾病患者進行管理可明顯改善患者預后。

本研究通過TCD和rSO2監(jiān)測儀，觀察感染性休克患者復蘇治療6 h后大腦中動脈血流速度、腦灌注指數(shù)、動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能和大腦前額腦氧飽和度的變化，分析其與感染性休克患者預后的相關(guān)性，為實現(xiàn)以腦功能導向的感染性休克器官血流動力管理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

本研究為前瞻性隊列研究，收集2018年5月至2019年3月在中南大學湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學科住院治療的感染性休克患者臨床資料。所有患者及監(jiān)護人自愿參加本研究，并獲得知情同意書，研究程序經(jīng)過中南大學湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：2018101082)。

納入標準：符合2016年美國重癥醫(yī)學會(Society of Critical Care Medicine, SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學會(European Society Intensive Care Medicine, ESICM)聯(lián)合發(fā)布的Sepsis 3.0中感染性休克診斷標準[9]。

排除標準：(1)年齡小于18周歲；(2)既往有精神障礙病史或開顱手術(shù)史；(3)有服用抗抑郁或抗癲癇藥物病史；(4)存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有明確的顱內(nèi)病變，如腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦創(chuàng)傷、中風、顱內(nèi)感染等；(5)肝衰竭合并肝性腦病可疑；(6)妊娠；(7)頸部血管檢查、頭顱磁共振成像/CT及TCD檢查發(fā)現(xiàn)異常者(如頸動脈斑塊、血栓等)；(8)TCD在顳窗無法探查血流信號者。

根據(jù)是否在28 d內(nèi)死亡，將納入觀察的感染性休克患者分為死亡組和存活組。

1.2 臨床治療

納入本研究的患者均按照2016年Sepsis與感染性休克治療國際指南[10]進行治療，即以平均動脈壓達到65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和乳酸正?；鳛槌跏紡吞K的目標。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料

記錄感染性休克患者一般資料特征，既往病史、急性生理和慢性健康狀況評估(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分、Sepsis相關(guān)序貫性器官衰竭評分(sequential organ failure，SOFA)、是否使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物以及是否行連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。

1.3.2 血流動力學管理指標

記錄感染性休克患者收入重癥醫(yī)學科即刻(t0h)和復蘇治療6 h(t6h)后動脈和中心靜脈血氣指標，如乳酸(lactic acid，Lac)、中心靜脈-動脈二氧化碳分壓差值(central venous-to-arterial carbon dioxide difference，Pcv-aCO2)，中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation,ScVO2)、氧分壓(oxygen partial pressure,PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、乳酸清除率、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，以及復蘇6 h后的去甲腎上腺素用量、復蘇液體總量和尿量。所有患者在入室1 h內(nèi)完成重癥心臟超聲檢查，測量心輸出量(cardiac output，CO)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、下腔靜脈呼氣末絕對直徑(inferior vena cava diameter，IVCD)及下腔靜脈變異度(inferior vena cava collapse index，IVC-CI)。重癥心臟超聲篩查均由接受中國重癥超聲研究組培訓合格的重癥醫(yī)學醫(yī)師完成。

1.3.3 器官功能和Sepsis生物標志物

記錄感染性休克患者入室后6 h內(nèi)的血常規(guī)指標、肝腎功能指標、凝血常規(guī)指標、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異蛋白S100β。

1.3.4 TCD監(jiān)測

使用TCD(深圳德力凱，EMS-9A雙通道，1.6 MHz TCD探頭)經(jīng)顳窗獲取感染性休克患者初始復蘇治療6 h后的雙側(cè)大腦中動脈(middle cerebral arterys，MCA)血流頻譜，測量收縮期血流速度(the systolic velocity of middle cerebral arterys，VsMCA)、舒張期血流速度(the diastole velocity of middle cerebral arterys，VdMCA)、平均血流速度(the mean velocity of middle cerebral arterys，VmMCA)和搏動指數(shù)[pulsatility index，PI，PI=(VsMCA-VdMCA)/ VmMCA]，并計算腦血流指數(shù)(cerebral blood flow index，CBFi, CBFi=10×MAP/1.47PI)[3](雙側(cè)MCA血流速度存在差異時,取測量值高的一側(cè)結(jié)果并記錄，如只獲得一側(cè)MCA信號，則使用相應側(cè)的血流速度測量值)。記錄MCA收縮期S1峰與S2峰是否融合，并完成動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能評估。采用瞬時充血反應率(transient hyperemia response rate，THRR)作為評估動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能的指標，即通過壓頸試驗造成MCA血流速度穩(wěn)定下降到基線值30%～50%并維持3 s，解除壓迫，觀察血流速度與基線血流速度的比值。當THRR>1.09時，認為具有動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能；反之，則認為是動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損[11]。

1.3.5 腦氧飽和度監(jiān)測

使用無創(chuàng)rSO2監(jiān)測儀(美國CASMED, FORE-SIGHT)床旁持續(xù)采集感染性休克患者初始復蘇后的大腦前額rSO2值(大號探頭，探測深度為顱骨下2.5 cm)。其原理是基于近紅外光譜技術(shù)，應用比爾-朗伯定律，通過氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白對兩種波長光的差異吸收，使用減法算法消除淺層信號影響，估計組織深部的平均血紅蛋白飽和度[12]。探測前先用消毒紙巾擦拭患者前額，保證前額皮膚清潔干燥，將腦氧探頭貼片固定于患者前額位置，待儀器平衡5～10 min穩(wěn)定后，連續(xù)記錄至少1 h rSO2值，包括rSO2的平均值、最小值和最大值，記錄rSO2平均值<60%、<55%、<50%的患者例數(shù)[13]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。連續(xù)性變量資料中符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，兩樣本間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩樣本間的比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗，理論頻數(shù)<5時采用連續(xù)校正法，理論頻數(shù)<1時采用確切概率法。使用Logistic回歸分析28 d死亡的獨立預測因素。使用Kaplan-Meier曲線進行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共納入51例符合入選和排除標準的患者，男性31例，女性20例，平均年齡(53±13)歲。22例患者在28 d內(nèi)死亡，28 d死亡率為43%。死亡組患者的SOFA評分(P=0.007)、入室APACHEⅡ評分(P=0.026)以及高峰APACHEⅡ評分(P<0.001)均高于存活組(表1)。

2.2 大循環(huán)血流動力學相關(guān)指標比較

51例感染性休克患者入重癥醫(yī)學科即刻(t0h)及復蘇治療6 h(t6h)后的動脈及中心靜脈血氣分析顯示，與存活組相比，死亡組患者初始復蘇治療6 h后的氧合指數(shù)更低(P=0.047)，且復蘇后Pcv-aCO2更高(P=0.044)。比較兩組重癥心臟超聲指標發(fā)現(xiàn)，CO、LVEF、IVCD及IVC-CI均無統(tǒng)計學差異(P均>0.05)(表2)。

2.3 器官功能與實驗室指標比較

死亡組患者的血小板計數(shù)低于存活組(P=0.049)，余指標及Sepsis相關(guān)生物標志物差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)(表3)。

2.4 經(jīng)顱多普勒監(jiān)測

51例感染性休克患者中，22%(11/51)出現(xiàn)動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損(即THRR<1.09)，死亡組明顯高于存活組(36%比10%，P=0.025)(表4)。

2.5 腦氧飽和度監(jiān)測

51例感染性休克患者中，死亡組rSO2均值較存活組更低[(56±7)%比(60±7)%，P=0.031]，兩組rSO2最大值及最小值無統(tǒng)計學差異。51例患者中，19例rSO2均值<60%，且死亡組的比例顯著高于存活組(77%比41%,P=0.010)(表5)。

表 1 51例感染性休克患者的一般臨床特點

BMI:體質(zhì)量質(zhì)數(shù)； SOFA：序貫性器官衰竭評分；APACHEⅡ：急性生理和慢性健康狀況評估

2.6 感染性休克患者死亡危險因素的多因素分析

將表1～5中P<0.05的變量作為自變量，28 d死亡作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高峰APACHE Ⅱ評分(OR=1.099，95% CI：1.009～1.196，P=0.030)、復蘇6 h后Pcv-aCO2值(OR=1.320，95% CI：1.001～1.742，P=0.050)、THRR<1.09(OR=4.952，95% CI：1.130～21.7，P=0.034)、rSO2均值<60%(OR=4.817，95% CI：1.392～16.663，P=0.013)分別是預測感染性休克患者28 d死亡的獨立危險因素(表6)。

表 2 兩組感染性休克患者血流動力學相關(guān)指標比較

t0h:入重癥醫(yī)學科即刻；t6h:入重癥醫(yī)學科初始復蘇6 h后；Lac：乳酸；Pcv-aCO2：中心靜脈-動脈二氧化碳分壓差值；ScVO2：中心靜脈血氧飽和度；CVP：中心靜脈壓；PaO2：氧分壓；PaCO2：二氧化碳分壓；CO：心輸出量；LVEF：左心室射血分數(shù)；IVCD：下腔靜脈呼氣末絕對直徑；IVC-CI：下腔靜脈變異度

表 3 兩組感染性休克患者器官功能及實驗室指標比較

WBC:白細胞計數(shù)； Hb：血紅蛋白；Hct：血細胞比容；PLT：血小板；ALB：白蛋白；TBIL：直接膽紅素；DBIL：間接膽紅素；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶； AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶； BUN：尿素氮； UA：尿酸； Cr：肌酐； APTT：活化部分凝血酶原時間；INR：國際化標準比值；PCT：降鈣素原；NSE：神經(jīng)元特異烯醇化酶

表 4 兩組感染性休克患者復蘇后經(jīng)顱多普勒腦血流動力學參數(shù)比較

MAP:平均動脈壓；VsMCA：大腦中動脈收縮期血流速度；VmMCA：大腦中動脈平均血流速度；VdMCA：大腦中動脈舒張期血流速度； PI:搏動指數(shù)； CBFi:腦血流指數(shù)；THRR：瞬時充血反應率

表 5 兩組感染性休克患者復蘇后rSO2比較

rSO2：局部腦氧飽和度

表 6 51例感染性休克患者28 d死亡危險因素的多因素分析

SOFA、APACHEⅡ、Pcv-aCO2、PLT、THRR、rSO2：同表1～5

2.7 Kaplan-Meier曲線生存分析

將rSO2≥60%作為感染性休克患者死亡的低風險因子，rSO2<60%作為高風險因子，兩組間通過對數(shù)檢驗分析Kaplan-Meier曲線，并通過回歸模型進行Log-rank檢驗,顯示兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.775，P=0.009)(圖1)。

圖 1 51例感染性休克患者低風險組(rSO2≥60%)和高風險組(rSO2<60%)Kaplan-Meier生存曲線分析rSO2:同表5

3 討論

重癥患者血流動力學管理的目標是保證理想的器官血流和氧輸送，避免器官功能損傷[14]。腦血流動力學及腦氧代謝紊亂對感染性休克患者預后至關(guān)重要。本研究分析了51例感染性休克患者液體復蘇治療后MCA的腦血流動力學相關(guān)指標及大腦前額腦氧飽和度變化情況，結(jié)果顯示，Sepsis休克患者28 d死亡率為43%，腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損(即THRR<1.09)和rSO2均值<60%是預測感染性休克患者28 d死亡的獨立危險因素，提示感染性休克患者出現(xiàn)腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損及腦氧代謝失衡與不良預后密切相關(guān)。

Sepsis休克以動脈低血壓、組織灌注改變和血Lac水平升高為特征，是Sepsis最嚴重的一種形式，其循環(huán)和細胞/代謝參數(shù)的深層次異常導致死亡率顯著增加[9，15]。由于定義和診斷標準的不同，以及不同環(huán)境和國家在治療和護理方面的差異，造成不同地區(qū)感染性休克患者28 d死亡率存在較大差異。2016年一項對針當前判斷感染性休克臨床標準進行的系統(tǒng)評估顯示，感染性休克相關(guān)的粗略醫(yī)院死亡率為46.5%[16]。而最近的歐洲和北美感染性休克死亡率薈萃分析顯示，感染性休克患者28～30 d的死亡率為36.7%(95% CI:32.8～40.8)[17]。感染性休克死亡率高，這對早期識別不良預后的危險因素提出了挑戰(zhàn)。

動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能是大腦在腦灌注壓發(fā)生改變時保持腦血流動力學穩(wěn)定性的一種能力，是用于預防繼發(fā)性缺血損傷的內(nèi)在保護機制[18]。當腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損時，伴隨灌注壓改變可能發(fā)生的腦缺血或腦充血改變均可導致神經(jīng)損傷，進而對預后產(chǎn)生不利影響。動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)能力有多種評估方法，THRR簡便易行，床旁可重復，是評估動態(tài)腦血流調(diào)節(jié)功能的傳統(tǒng)經(jīng)典金標準。早在1997年，有學者即發(fā)現(xiàn)THRR消失與重型顱腦損傷患者不良預后有關(guān)[19]。對蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的研究中發(fā)現(xiàn)，THRR預測5 d內(nèi)延遲性腦缺血發(fā)生的特異度為100%，敏感度為80%(AUC=0.801, 95% CI: 0.660～0.942)[20]。目前國內(nèi)外通過TCD監(jiān)測評估Sepsis及感染性休克患者顱腦血流動力學的研究較少，僅在動物研究有證實。Rosengarten等[21]對內(nèi)毒素誘導的大鼠休克模型采用頸動脈壓迫技術(shù)測量皮質(zhì)區(qū)THRR，以此評估動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能，發(fā)現(xiàn)高內(nèi)毒素劑量組大鼠在實驗結(jié)束時缺乏對較低血壓水平的自動調(diào)節(jié)補償能力，提示內(nèi)毒素休克時腦血管自動調(diào)節(jié)功能存在障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者早期(液體復蘇后6 h)即存在腦血管自動調(diào)節(jié)功能的明顯損害(THRR<1.09)，且腦血管自動調(diào)節(jié)功能受損是導致感染性休克患者預后差的原因之一。TCD能早期發(fā)現(xiàn)腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙，可為及時實施干預措施贏得更多時間，改善患者腦灌注情況，甚至達到改善預后的目的。

神經(jīng)重癥管理的核心是腦保護治療，在優(yōu)化腦灌注過程中評估是否存在氧供需失衡非常重要。腦氧飽和度監(jiān)測是一種無創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測局部腦組織氧飽和度的技術(shù)，可提供多種疾病狀態(tài)下處于危險狀態(tài)的腦組織中氧的相關(guān)信息。John等[22]研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)后出現(xiàn)重要器官病變或死亡的患者，術(shù)中基線和平均rSO2較低，監(jiān)測心臟手術(shù)患者的腦rSO2，避免rSO2嚴重下降，可顯著減少器官功能障礙的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，rSO2<60%的患者心臟手術(shù)死亡率更高，且是死亡率增加的獨立預測因子[23]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克幸存者入院72 h后的rSO2值明顯高于死亡患者[8]，提示rSO2對預后具有預測價值。

感染性休克患者初始復蘇治療后rSO2均值下降(<60%)的患者，28 d生存率亦顯著降低，提示復蘇過程中腦氧供與氧耗間的總體不均衡與預后較差相關(guān)。rSO2監(jiān)測是局部微循環(huán)水平氧輸送和利用充分的潛在替代標志物，這對Sepsis患者的rSO2持續(xù)監(jiān)測提出了要求，未來應該作為感染性休克繼血壓、心率、呼吸、氧飽和度后的常規(guī)監(jiān)測指標。然而，靜態(tài)rSO2讀數(shù)僅是對傳感器下方組織中所有血管(靜脈和動脈)平均氧飽和度的估計值，不提供關(guān)于血流和血管動力學的相對變化信息，且易受一些因素干擾[24- 25]，包括外部因素(如環(huán)境溫度變化)、內(nèi)源性因素(如年齡、體重、體溫、組織水腫、血管疾病和躁動)、改變血管張力的藥物[26]以及皮膚色素沉著變化等[27]。亦有研究指出，rSO2監(jiān)測數(shù)據(jù)與神經(jīng)預后或死亡率的相關(guān)性有限，雖然rSO2有望測量區(qū)域腦組織氧飽和度變化，但尚缺乏顯示結(jié)局改善的數(shù)據(jù)，這限制其廣泛實施，需要未來進一步探討其在重癥領(lǐng)域的應用價值[28]。

本研究存在一定局限性，首先，TCD具有操作者依賴性，受操作者技術(shù)的影響，而且老年患者，尤其是老年女性，會出現(xiàn)顱骨增厚、鈣化等情況，影響顳窗血管探查，影響總體評估。其次，本研究僅評估了初始復蘇治療6 h后的顱腦血流動力學、rSO2變化，未進行動態(tài)復查。最后，因為研究的樣本量較小，不能很好地反映總體人群情況，且研究為觀察性研究，未來，可能還需要大樣本隨機對照臨床試驗進一步驗證。

感染性休克患者死亡率高，動態(tài)腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙(THRR<1.09)與rSO2均值<60%是28 d死亡率增加的獨立預測因子。以腦血流動力學和腦組織氧飽和度為目標導向的管理是感染性休克器官血流動力學管理的重要內(nèi)容。