華法林與心血管疾病常用藥物相互作用的研究進展

李楠，華潞

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 血栓性疾病診治中心，北京100037)

華法林是臨床常用的雙香豆素類口服抗凝藥物，用于心臟瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療、血栓栓塞性疾病的預防及治療等。華法林的作用效果受遺傳、藥物相互作用、飲食、性別、年齡及臟器功能等多種因素影響，在非遺傳因素中，以藥物相互作用的影響為著，因此在應用華法林時需要了解這些影響其作用的藥物及其影響特點。本文就心血管疾病常用藥物與華法林的藥物相互作用機制及作用特點進行綜述，以期為臨床應用提供參考。

1 華法林的藥物相互作用機制

華法林是由具有光學活性的消旋異構(gòu)體S型和R型等量構(gòu)成的外消旋混合物，口服后可經(jīng)消化道完全吸收，大部分與血漿蛋白結(jié)合，主要由肝微粒體酶系統(tǒng)(CYPs)代謝，經(jīng)腎排泄。非蛋白結(jié)合部分發(fā)揮生物活性，通過抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的維生素K依賴性γ羧化實現(xiàn)抗凝作用，使凝血酶原時間(PT)延長，國際標準化比值(INR)升高，但其最終發(fā)揮作用需延遲至循環(huán)中的正常凝血因子消除之后。

華法林的藥物相互作用機制可分為藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD)兩個方面[1～3]。PK方面：①與華法林結(jié)合或引起消化道黏膜破壞而影響其吸收；②干擾CYPs作用影響華法林代謝，由于華法林主要通過CYPs代謝，其中作用更強的S型多由CYP2C9代謝，R型可通過CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4代謝成無活性代謝產(chǎn)物，CYPs是多種藥物的代謝酶，故這些藥物均可能減少華法林的代謝，從而引起體內(nèi)華法林的濃度升高；③影響華法林的分布，與血漿蛋白結(jié)合的藥物可競爭性地抑制華法林與白蛋白結(jié)合，即非蛋白結(jié)合華法林增加，抗凝作用增強。PD方面則主要通過影響維生素K的合成、代謝和循環(huán)利用影響華法林的抗凝作用。另外，一些藥物可以改變血小板功能，如通過抑制血栓活化因子與其受體結(jié)合等減少血小板的聚集等，與華法林同時應用時，將增加出血風險。

2 影響華法林抗凝作用的常用心血管疾病藥物

2.1 抗心律失常藥物 胺碘酮口服吸收遲緩不規(guī)則，生物利用度約50%，血漿蛋白結(jié)合率約為62%，半衰期長，約1個月后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。Holm等[4]研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者口服胺碘酮4周后，INR超過3.0者的比例從12%上升到37%，INR超過4.0者的比例從0.9%上升到5.5%，華法林平均劑量減少24.6%。Santos等[5]研究表明，為達到相同的INR目標，與僅服用華法林者相比，同時口服胺碘酮患者的華法林劑量明顯減少，但出血等不良事件的發(fā)生率無明顯差異。Lam等[6]研究納入60 497例服用華法林時間大于6個月的心房顫動/撲動、心臟瓣膜置換術(shù)后及靜脈血栓/栓塞等患者，發(fā)現(xiàn)口服胺碘酮者與未口服者相比，1個月內(nèi)因出血事件導致的住院率明顯增加(HR=2.45)，且住院患者中12.5%因出血而死亡。Sanoski等[7]研究表明，加用胺碘酮的前2周，華法林日均劑量較基線下降，但無統(tǒng)計學意義；加用3周后華法林劑量較基線明顯減少(P<0.001)；兩者相互作用的高峰出現(xiàn)在聯(lián)合用藥第7周，且華法林劑量與胺碘酮的維持劑量顯著相關(guān)，胺碘酮維持劑量為400、300、200和100 mg/d時，華法林日劑量應分別減少40%、35%、30%和25%；同時該研究還發(fā)現(xiàn)INR升高多發(fā)生在加用胺碘酮的前12周，12周后華法林劑量趨于穩(wěn)定。此外，國內(nèi)也有華法林與胺碘酮聯(lián)用出現(xiàn)INR升高及出血的個案報告[8,9]。胺碘酮與華法林聯(lián)用可增強華法林的抗凝作用，引起INR升高和(或)出血，其機制在于胺碘酮的代謝產(chǎn)物去乙胺碘酮可強烈抑制CYP2C9的活性，減少華法林的代謝；同時胺碘酮競爭性抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，提高血漿中游離華法林的濃度。結(jié)合以上研究，考慮胺碘酮對華法林抗凝作用的影響程度與體內(nèi)血藥濃度相關(guān)，兩者在聯(lián)用第1～2周后藥物相互作用逐漸增強，第7周時達到高峰，12周后趨于穩(wěn)定；兩者聯(lián)用時應注意根據(jù)胺碘酮維持劑量減少華法林劑量；前12周應嚴密監(jiān)測INR及有無出血傾向，第12周后可適當減少監(jiān)測INR的頻率。

2.2 強心藥物 地高辛的血漿蛋白結(jié)合率為20%～25%，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝較少，約2/3以原形經(jīng)腎臟排泄。婁瑩等[10]基于488例中國漢族患者的華法林穩(wěn)定劑量預測模型研究發(fā)現(xiàn)，合并應用與地高辛、華法林劑量呈負相關(guān)；與未加用地高辛相比，聯(lián)用地高辛后華法林日均劑量減少0.379 mg(P<0.001)。房劍英[11]報道1例76歲老年女性，因自行將地高辛和華法林同時劑量加倍后出現(xiàn)血尿及惡心、嘔吐，測INR 12.89，停用兩藥后逐漸好轉(zhuǎn)。以上數(shù)據(jù)提示，華法林與地高辛聯(lián)用時可經(jīng)驗性減少華法林劑量，避免抗凝過度。

2.3 降脂藥物 他汀類藥物中普伐他汀為水溶性化合物，主要通過非依賴CYPs的途徑代謝；其余他汀類藥物均為CYPs的底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要通過CYP3A4代謝，氟伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝，瑞舒伐他汀則僅約10%經(jīng)CYP2C9及CYP2C19代謝。Shaik等[12]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對華法林代謝的抑制作用強度依次為：氟伐他汀>匹伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>普伐他汀>瑞舒伐他汀。Leonard等[13]研究則表明，降脂藥與華法林聯(lián)用1個月內(nèi)，約13.2%的患者發(fā)生消化道出血(GIB)或顱內(nèi)出血(ICH)，其出血發(fā)生風險依次為氟伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀>瑞舒伐他汀，這與他汀類對華法林代謝抑制作用強弱部分符合。然而Shin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀與華法林聯(lián)用發(fā)生GIB的風險最低，瑞舒伐他汀最高。以上研究得到不同的結(jié)果可能在于，他汀類藥物與華法林的相互作用機制不僅與CYPs代謝相關(guān)，也可能與其血漿蛋白結(jié)合率及其他未知因素相關(guān)。此外，GIB的危險因素復雜多樣，難以僅用藥物相互作用解釋。因此，華法林與他汀類藥物聯(lián)用時應注意嚴密監(jiān)測INR，警惕出血事件；對于藥物的選擇，需要更多的高質(zhì)量臨床研究進一步明確。

貝特類也是常用的降脂藥物，其中非諾貝特進入體內(nèi)迅速被組織和血漿酶分解，形成與蛋白緊密結(jié)合的游離酸，僅10%為原形；吉非羅齊的血漿蛋白結(jié)合率約98%；兩者均與血漿蛋白緊密結(jié)合，可從蛋白結(jié)合部位取代華法林，同時可抑制華法林經(jīng)CYP2C9代謝，從而增強華法林的抗凝作用。研究發(fā)現(xiàn)，華法林和吉非羅齊聯(lián)用1月內(nèi)GIB/ICH風險增加約80%，其中前10 d風險最高，是華法林與普伐他汀聯(lián)用的2倍；非諾貝特與華法林聯(lián)用的第2個月GIB/ICH風險增加，是華法林與普伐他汀聯(lián)用的1.8倍[13]。因此，同時應用貝特類降脂藥物和華法林時，需在相應階段加強INR監(jiān)測。

2.4 降尿酸藥物 除痛風患者外，部分心血管疾病患者常因應用利尿劑引起尿酸升高。苯溴馬隆經(jīng)CYP2C9代謝，競爭性抑制S型華法林的代謝，對R-華法林藥代動力學沒有影響。Qu等[15]研究納入68例房顫合并痛風患者，加用苯溴馬隆后華法林平均劑量減少至未加用前的42%。Takahashi等[16]研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆可使S型華法林的體內(nèi)清除率降低50%以上，抗凝效果明顯增強；同時該研究納入31例患者，結(jié)果表明INR水平相當?shù)那闆r下，僅服用華法林者的華法林劑量為(3.9±0.3)mg/d，加用苯溴馬隆(50 mg/d)者則為(2.5±1.1)mg/d；加用苯溴馬隆組S型華法林的血漿濃度也較僅服用華法林組高26%。此外，還有數(shù)例病例研究報告華法林與苯溴馬隆聯(lián)用出現(xiàn)INR升高[17,18]。這提示華法林與苯溴馬隆聯(lián)用時，可經(jīng)驗性減少約35%的華法林劑量。

別嘌醇可競爭性抑制華法林經(jīng)CYP1A2代謝，引起華法林抗凝作用增強。王傳捷等[19]和楊海見等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與僅服用華法林者相比，加用別嘌醇(100 mg，3次/d)治療2周后INR水平較前升高約17%。但目前尚無明確高質(zhì)量證據(jù)提示臨床中兩者聯(lián)用時華法林的劑量減量方案，臨床應用過程中應嚴密監(jiān)測INR，警惕出血。

2.5 抗血小板藥物 阿司匹林、氯吡格雷等為常用的抗血小板藥。Meta分析發(fā)現(xiàn)，華法林與阿司匹林聯(lián)用較阿司匹林單獨應用出血風險明顯增加，其中嚴重出血風險增加1.738倍(95%CI1.45～2.08，P<0.000 1)，輕微出血風險增加2.767倍(95%CI2.12～3.61，P<0.000 1)[21]。Lamberts等[22]研究表明，與僅服用華法林或苯丙香豆素者相比，聯(lián)用阿司匹林或氯吡格雷者出血風險分別增加1.50倍和1.84倍。然而Dong等[23]研究發(fā)現(xiàn)，為達到相同的抗凝效果(INR 1.8～2.5)，華法林與阿司匹林(75～100 mg/d)聯(lián)用組與華法林組的華法林平均劑量差異無統(tǒng)計學意義，且兩組出血事件發(fā)生率差異也無統(tǒng)計學意義。以上數(shù)據(jù)提示華法林與阿司匹林聯(lián)用時，劑量無需調(diào)整但需警惕出血，與氯吡格雷聯(lián)用時也應警惕出血風險增加。

2.6 降糖藥物 部分降糖藥物影響華法林的抗凝作用。雙胍類如二甲雙胍口服后相對生物利用度為50%～60%，幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，主要以原形經(jīng)腎臟排出。體外實驗證明，二甲雙胍由CYPs代謝，可誘導CYP3A1表達，但不是其底物。盡管二甲雙胍的說明書提及其可能增強華法林的抗凝數(shù)據(jù)，但目前尚無相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)?；请孱惤堤撬幇ǜ窳斜倦濉⒏窳忻离?、格列齊特等。格列本脲、格列美脲等由CYP2C9代謝，可競爭性抑制華法林的代謝，且研究表明格列美脲對S型華法林7-羥基化的抑制作用強于格列本脲[24]。格列齊特的蛋白結(jié)合率為94.2%，CYP2C9和CYP2C19為格列齊特羥基化代謝的主要代謝酶。動物實驗表明加用格列齊特后，其血藥濃度及INR均較僅服用華法林組下降，其原因可能為格列齊特誘導CYP2C9活性增強，加速華法林代謝所致[25]。

2.7 質(zhì)子泵抑制劑(PPIs) 心血管疾病患者合并消化道癥狀時常需抑酸治療。多數(shù)PPIs(雷貝拉唑除外)主要由CYP2C19代謝，其與華法林聯(lián)用時可競爭性抑制R型華法林的代謝和清除[26]，增高體內(nèi)血藥濃度；同時PPIs抑制胃酸分泌，升高pH后促進華法林的吸收，從而增強華法林的作用[27]。而Henriksen等[28]及郭芮彤等[29]研究均發(fā)現(xiàn)，應用PPIs(奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑)前后的平均INR及華法林劑量差異均無統(tǒng)計學意義。因此華法林和PPIs聯(lián)用時應注意，即使INR無明顯升高也應警惕出血，尤其是GIB；目前尚無證據(jù)提示兩者聯(lián)用時需調(diào)整華法林劑量。

3 對華法林抗凝作用無影響的心血管藥物

心血管疾病患者常合并高血壓、糖尿病等代謝性疾?。恍呐K瓣膜置換術(shù)等心外科手術(shù)后，也常需補鉀及加用抗生素等藥物。因此，部分抗凝患者常同時應用多種藥物。除外上文提及的藥物，另有鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物對華法林抗凝作用無影響。見表1。

表1 華法林與心血管疾病常用化學藥物間的相互作用

注：本表的信息主要來自http://www.micromedexsolutions.com，部分來自各藥物說明書。

4 總結(jié)

華法林為臨床最常用的抗凝藥物，藥物相互作用是影響其抗凝效果的重要因素之一。本文總結(jié)了歷年來發(fā)表的文獻，立足于機制概述華法林的藥物相互作用，并概括部分藥物影響華法林的作用時間、劑量、程度等特點，以期為臨床應用這些藥物提供參考。然而，限于這些藥物作用的文獻來源主要為觀察性研究或個案報道，因此僅可以定性華法林與這些藥物的相互作用，尚不能明確影響華法林作用的合并用藥的劑量。因此，華法林的藥物相互作用機制及其影響還需要更多高質(zhì)量的證據(jù)。