微針導(dǎo)入氟尿嘧啶在增生性瘢痕防治中的應(yīng)用研究

劉偉源 鐘燕 朱家麟 許賢君 陳燕圖

[摘要]目的：探究微針導(dǎo)入氟尿嘧啶在增生性瘢痕防治中的應(yīng)用效果。方法：選取2017年1月1日-2017年12月31日筆者科室收治的增生性瘢痕患者30例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=15）和觀察組（n=15）。對(duì)照組給予外涂硅酮霜治療，觀察組給予微針導(dǎo)入氟尿嘧啶治療。比較兩組的臨床療效、治療前和治療后6個(gè)月VSS評(píng)分、POSAS評(píng)分，監(jiān)測(cè)兩組患者血常規(guī)、肝腎功能及相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組總有效率為93.33%高于對(duì)照組的53.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后6個(gè)月兩組VSS評(píng)分、POSAS評(píng)分均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組患者均未發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能損害以及過(guò)敏、紅斑等不良反應(yīng)。結(jié)論：微針導(dǎo)入氟尿嘧啶治療可以有效抑制增生性瘢痕形成，改善患者患處外觀，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;氟尿嘧啶;微針;療效

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2019）09-0037-04

增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HS）是創(chuàng)傷愈合的非正常結(jié)局，屬于病理性瘢痕，是各種創(chuàng)傷修復(fù)持續(xù)過(guò)度導(dǎo)致的。其實(shí)質(zhì)是皮膚損傷后成纖維細(xì)胞增殖，纖維蛋白、膠原蛋白、氨基多聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度沉積，由于HS位于皮膚表面，嚴(yán)重影響患者外觀[1-3]，且伴有刺痛、瘙癢等癥狀。臨床上治療HS的方法較多，常用的是外涂硅酮霜，這種治療方式便于患者自己操作，但治療時(shí)間長(zhǎng)且效果不佳。目前有研究指出[4]，通過(guò)應(yīng)用整形外科使用的微針可以增加藥物的滲透作用，以達(dá)到防治HS的目的。因此本研究旨在探討微針導(dǎo)入氟尿嘧啶在HS防治中的應(yīng)用，以期改善HS患者的外觀及癥狀。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2017年1月1日-2017年12月31日，筆者醫(yī)院收治的增生性瘢痕（HS）患者30例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=15）和觀察組（n=15）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①證實(shí)符合HS形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，瘢痕增生范圍局限于受傷部位者;②年齡20～50歲;③近3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他HS的相關(guān)治療用藥者;④患者、家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容均知情同意等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瘢痕疙瘩，瘢痕增生范圍超出原受傷區(qū)域，呈腫瘤式生長(zhǎng)者;②合并肝、腎、心等其他系統(tǒng)疾病者;③合并乙型肝炎病毒、HIV病毒感染者等;④對(duì)本研究使用的藥物過(guò)敏者;⑤年齡小于16歲或臨床依從性差者;⑥妊娠期及哺乳期婦女。

對(duì)照組：男8例，女7例;年齡21～50歲，平均（32±2.47）歲;病程1～14個(gè)月，平均（4.74±1.05）個(gè)月;瘢痕位置：軀干、四肢多處6例，面部1例，雙上肢2例，軀干3例，下肢2例，臀部1例;治療瘢痕面積：2%～30%，平均（15±2.33）%;因燒燙傷產(chǎn)生的瘢痕12例，繼發(fā)性外傷產(chǎn)生的瘢痕2例，手術(shù)1例;13例患者自覺(jué)疼痛、瘙癢。觀察組：男7例，女8例;年齡20～54歲，平均（35±2.35）歲;病程1～13個(gè)月，平均（4.72±1.00）個(gè)月;瘢痕位置：軀干、四肢多處7例，面部2例，胸腹壁1例，肩背1例，上肢2例，下肢1例，會(huì)陰1例;治療瘢痕面積：1%～35%，平均（14±3.15）%;因燒燙傷產(chǎn)生的瘢痕13例，因繼發(fā)性外傷產(chǎn)生的瘢痕1例，手術(shù)1例;14例患者自覺(jué)疼痛、瘙癢。兩組患者一般資料比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)本研究。

1.2 治療方法：對(duì)照組單純外涂硅酮霜[商品名：疤痕舒，啟東市東方醫(yī)學(xué)研究所有限公司，蘇食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2010第2640490]，每天外涂?jī)纱危o以彈力繃帶壓迫治療。觀察組首先清潔瘢痕治療區(qū)，再涂以丁卡因膠漿表面麻醉，20min后消毒，然后用電動(dòng)微針（36～42針）或黃金滾輪微針（64針）均勻刺扎擬治療瘢痕表面，以瘢痕微滲血為度，將配制好的濃度為2mg/ml的氟尿嘧啶稀釋液[0.9%氯化鈉注射液100ml+氟尿嘧啶注射液0.25g（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，10ml：0.25g，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593）+利多卡因10ml+地塞米松5mg]以單層紗布浸濕后覆蓋其上，保持約30min，待藥物滲透后，清潔消毒創(chuàng)面，無(wú)菌敷料覆蓋保護(hù)，單次治療氟尿嘧啶總量不超過(guò)250mg。次日見(jiàn)針眼愈合，即可輔以彈力繃帶壓迫治療。每6次為一療程，早期每7～10d一次，2個(gè)療程后，改為15～20d一次，再2個(gè)療程后，改為30d一次維持，每個(gè)療程后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

1.3 觀察指標(biāo)：①使用溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）[5]對(duì)2組治療前和治療后6個(gè)月的瘢痕進(jìn)行評(píng)分，包括瘢痕的顏色、厚度、血管分布和硬度?？偡譃?5分，分?jǐn)?shù)越高，表示瘢痕越嚴(yán)重。其中VSS降低60%以上為顯效，降低20%～59%為有效，降低19%以下為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%;②分別對(duì)醫(yī)師及患者采用患者與觀察者瘢痕評(píng)估表（Patient and observer score of scar assessment form，POSAS）[6]對(duì)瘢痕進(jìn)行評(píng)分，觀察者量表是醫(yī)生對(duì)患者瘢痕的血管分布、厚度、凹凸程度、柔軟度、色素沉著、表面范圍、總體評(píng)價(jià)等7項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分;患者量表是患者對(duì)自身瘢痕與正常皮膚比較后，對(duì)瘙癢、疼痛、顏色、厚度、硬度、形狀、總體評(píng)價(jià)等7項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分。2個(gè)量表的分?jǐn)?shù)相加即為總分，滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高，表示瘢痕越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 20.0軟件，計(jì)量資料以（x?±s）表示，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用t、χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組治療后6個(gè)月臨床療效比較：觀察組總有效率為93.33%顯著高于對(duì)照組的53.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前和治療后6個(gè)月VSS評(píng)分比較：與治療前相比，治療后6個(gè)月兩組VSS評(píng)分均低于治療前，且觀察組VSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前和治療后6個(gè)月POSAS評(píng)分比較：與治療前相比，治療后6個(gè)月兩組POSAS評(píng)分均降低，且觀察組POSAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察組病例每個(gè)療程復(fù)查一次血常規(guī)、肝腎功能，對(duì)照組約每2個(gè)月復(fù)查一次血常規(guī)、肝腎功能，兩組患者均未發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能損害、皮膚過(guò)敏、紅斑、潰爛等不良反應(yīng)。

3? 典型病例

3.1 病例1：女，54歲，工廠熱水管道破裂致全身大面積燙傷，TBSA 55%，深Ⅱ度～Ⅲ度。在筆者醫(yī)院經(jīng)過(guò)多次手術(shù)網(wǎng)狀植皮后痊愈，痊愈后1個(gè)月進(jìn)行微針導(dǎo)入氟尿嘧啶抑制瘢痕增生治療，瘢痕治療總面積25%，每6次為一療程，早期每7～10d一次，2個(gè)療程后，改為15～20d一次，再2個(gè)療程后，改為30d一次維持，每個(gè)療程后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，均未見(jiàn)骨髓抑制和肝腎功能損害。治療后患者自覺(jué)瘢痕硬繃感明顯減輕，瘢痕軟化，瘙癢、刺痛癥狀緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)靈活、舒展，瘢痕呈現(xiàn)逐漸淡化。見(jiàn)圖1～5。

3.2 病例2：女，45歲，煤氣爆炸致全身多處皮膚燒傷，TBSA 40%，深Ⅱ度～Ⅲ度。在筆者科室多次手術(shù)網(wǎng)狀植皮后痊愈出院，出院后半年因腘窩瘢痕攣縮、瘢痕潰瘍回院復(fù)診，不同意手術(shù)整復(fù)，但同意微針導(dǎo)入氟尿嘧啶抑制瘢痕增生治療，瘢痕治療面積15%，每6次為一療程，早期每7～10d一次，2個(gè)療程后，改為15～20d一次，再2個(gè)療程后，改為30d一次維持，每個(gè)療程后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，均未見(jiàn)骨髓抑制和肝腎功能損害。治療后患者自覺(jué)瘢痕硬繃感明顯減輕，瘢痕軟化，瘙癢、刺痛癥狀緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)靈活、舒展，瘢痕逐漸淡化、穩(wěn)定。但雙側(cè)腘窩瘢痕畸形仍存在，瘢痕反復(fù)裂傷，瘢痕潰瘍存在?？紤]與治療前即瘢痕攣縮嚴(yán)重，瘢痕反復(fù)裂傷又加重瘢痕增生有關(guān)，需要進(jìn)一步瘢痕手術(shù)整復(fù)。見(jiàn)圖6～8。

3.3 病例3：女，30歲，面部火焰燒傷在外院治療后痊愈出院，傷后4個(gè)月因面部瘢痕增生來(lái)診，見(jiàn)上唇、下頦部瘢痕增生明顯，嚴(yán)重影響外觀。進(jìn)行微針導(dǎo)入氟尿嘧啶抑制瘢痕增生治療，瘢痕治療面積1%，每6次為一療程，早期每7～10d一次，2個(gè)療程后，改為15～20d一次，再2個(gè)療程后，改為30d一次維持，每個(gè)療程后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，均未見(jiàn)骨髓抑制和肝腎功能損害。治療后瘢痕明顯淡化，外觀改善。見(jiàn)圖9～12。

4? 討論

由于瘢痕的形成機(jī)制較復(fù)雜，目前還尚未完全闡明[7]。臨床上常用的治療HS的方法有手術(shù)治療、物理治療及藥物治療，其中物理和藥物治療的方法較多，但效果不盡如人意。

本研究中對(duì)照組采用的外涂硅酮霜是一種傳統(tǒng)的藥物治療方法，其具有穩(wěn)定瘢痕內(nèi)環(huán)境作用，降低膠原纖維增生及減輕毛細(xì)血管充血，從而達(dá)抑制瘢痕增生的目的。關(guān)于氟尿嘧啶的研究國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，經(jīng)研究證實(shí)，氟尿嘧啶是一種主要用于治療癌癥的藥物，其作用機(jī)制與其阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β介導(dǎo)2αⅠ型膠原基因的表達(dá)有關(guān)[8-9]。靜脈注射氟尿嘧啶，可用于結(jié)腸癌、胃癌、宮頸癌等治療。氟尿嘧啶局部注射常用于瘢痕疙瘩的防治，且屬一線治療方案，也可以治療HS，這可能與氟尿嘧啶的機(jī)制有關(guān)[10-11]。但是，局部注射患者除要承受較大的疼痛外，同時(shí)為避免藥物吸收導(dǎo)致的毒副作用，必須嚴(yán)格控制藥物使用總劑量，所以，在大面積增生性瘢痕的應(yīng)用上存在一定的局限性。為打破這種局限性，找出一種既安全，又有效的治療方法，本研究通過(guò)使用微針導(dǎo)入氟尿嘧啶的治療方法，達(dá)到預(yù)防和控制較大面積增生性瘢痕的目的。微針包括水光微針、電動(dòng)微針及微針滾輪，其原理是利用微小的針頭，刺穿皮膚的角質(zhì)層屏障，快速建立大量的微細(xì)皮膚通道，使藥物能夠通過(guò)這些通道進(jìn)入到皮下組織，增加其對(duì)藥物的滲透吸收[12-13]?，F(xiàn)在微針導(dǎo)入藥物在美容整形外科中應(yīng)用較為廣泛，且療效確切。在相關(guān)研究中指出，微針通過(guò)在角質(zhì)層穿孔，可以加強(qiáng)藥物的經(jīng)皮滲透效果，增加藥物的導(dǎo)入率[14-15]。在本研究中，觀察組采用微針導(dǎo)入氟尿嘧啶可以有效減輕患者的疼痛、瘙癢等癥狀，在治療后6個(gè)月兩組VSS評(píng)分、POSAS評(píng)分均低于治療前，其中觀察組又明顯低于對(duì)照組。表明本研究中使用的微針導(dǎo)入氟尿嘧啶治療可以顯著有效抑制瘢痕增生，有助于改善患者表皮外觀。同時(shí)，本研究監(jiān)測(cè)兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，兩組患者均未發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能損害、過(guò)敏、紅斑等，表明微針導(dǎo)入氟尿嘧啶治療的安全性較高。但是為了避免藥物的過(guò)量吸收產(chǎn)生毒副作用，因此在治療過(guò)程中，要注意嚴(yán)格控制藥物使用劑量。本次存在問(wèn)題：①缺乏治療有效性更加準(zhǔn)確的客觀測(cè)評(píng)指標(biāo)，最好能加入治療前后的病理切片數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照;②治療安全性范圍的確定：包括氟尿嘧啶單次治療總劑量范圍、氟尿嘧啶濃度范圍、單次治療瘢痕面積范圍、治療時(shí)間間隔以及有無(wú)毒性疊加等，目前上述治療方案以氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩防治中應(yīng)用作為參考而建立，是否還有更佳方案或針對(duì)患者特點(diǎn)的個(gè)性化治療方案，有待進(jìn)一步探索。

綜上，微針導(dǎo)入氟尿嘧啶治療可以有效抑制增生性瘢痕形成，改善HS患者患處外觀，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。下一步將繼續(xù)觀察目前治療病例的后期演變，并繼續(xù)積累新的病例，有條件加入病理對(duì)照數(shù)據(jù)及藥理學(xué)數(shù)據(jù)，并解決治療有效性觀測(cè)指標(biāo)及治療安全范圍的問(wèn)題，以期能夠繼續(xù)優(yōu)化治療方案，造福更多增生性瘢痕患者。

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[收稿日期]2019-07-06

本文引用格式：劉偉源，鐘燕，朱家麟，等.微針導(dǎo)入氟尿嘧啶在增生性瘢痕防治中的應(yīng)用研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（9）：37-41.