氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合普瑞巴林治療肛門墜脹臨床觀察*

張 偉 周東紅 丁 康 王小峰 張彩榮 楊 芹△

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院1麻醉科；2肛腸科；3針灸科，南京210000）

肛門墜脹是功能性肛門直腸痛(functional anorectal pain, FAP)常見的臨床癥狀之一，表現(xiàn)為 “反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在的肛門脹痛或墜脹感”，有些病人墜脹難忍，伴或不伴有輕中度刺痛或灼痛，部分病人可伴有異物感、阻塞感，可發(fā)散至整個會陰區(qū)、腰骶部等。病人多伴有情緒異常，但肛門指檢少有陽性體征[1,2]，長期反復(fù)或持續(xù)性發(fā)作使生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，甚至部分病人做出極端行動。目前國內(nèi)外對肛門墜脹的研究尚有不足，病因病機(jī)尚不明確。

前期觀察發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)調(diào)控在以“痙攣痛”、刺痛、燒灼痛等為主要臨床表現(xiàn)的FAP 病人的治療中具有良好價值，但對于以墜脹感為主要不適的病人卻療效欠佳。根據(jù)新近發(fā)布的功能性腸胃疾病羅馬IV專家共識，認(rèn)為肛門部癥狀是“腦腸互動紊亂”[3]的一種表現(xiàn)，故本文擬通過觀察氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）聯(lián)合普瑞巴林在肛門墜脹治療中的療效，探討抗抑郁治療在FAP 臨床診療中的作用。

方 法

1.一般資料

所有觀察對象均來源于2015 年1 月至2018 年5 月本院門診就診的FAP 病人，參照FGIDs-Rome III 標(biāo)準(zhǔn)共納入48 例，隨機(jī)分為兩組，對照組、試驗組，每組各24 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，病人簽署知情同意書。入組病人男性病人20例，女性病人28 例（性別比1:1.8）；平均發(fā)病年齡(53.8±13.1)歲，整體病程(7.2±3.4) M，平均BMI (21.1±3.2) kg/m2。病史均為首次就診的慢性功能性肛門直腸痛病人。所有病人簽署知情同意書。

入組標(biāo)準(zhǔn)：此次試驗觀察對象均以脹痛或墜脹感為主訴的FAP 病人，慢性或復(fù)發(fā)性肛門直腸墜脹、脹痛，無相應(yīng)的其他陽性體征，體格檢查和試驗室檢查為陰性；可以伴有精神萎靡、悲觀、食欲減退、消化不良、失眠、頭暈、乏力等；病程遷延1 個月或以上仍無好轉(zhuǎn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除肛門會陰區(qū)器質(zhì)性疾病，排除其他慢性疼痛性并存癥；排除抑郁病史及其他精神病家族史，排除長期失眠病人，排除有家族遺傳性抑郁病人。本次統(tǒng)計不包括沒有墜脹感的功能性肛門直腸痛病人。

2.方法

（1）藥物干預(yù)：嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇墜脹病人。試驗組每晚口服普瑞巴林75 mg、氟哌噻噸美利曲辛片（黛力新）1 片/次，每日2 次（早上、中午口服）；對照組每次口服普瑞巴林75 mg，每日2 次（早上、晚上口服），療程4 周。

（2）評估指標(biāo)：①疼痛與墜脹評分：目前尚缺乏特異性墜脹評估方法，試驗中使用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)的標(biāo)尺在病人首次就診時對病人進(jìn)行墜脹與疼痛程度的評估，記錄病人疼痛不適的性質(zhì)及病程時間。②抑郁及焦慮評分：采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)和焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)評分對病人進(jìn)行情緒障礙的評估。培訓(xùn)兩名專業(yè)護(hù)士進(jìn)行評定，所有病人均由這兩人進(jìn)行分別獨立評分，調(diào)查結(jié)束后由指定的醫(yī)生進(jìn)行復(fù)核，并分析整理。

（3）療效評定：分別在治療前、服藥四周后進(jìn)行VAS 脹痛與墜脹評分、HAMA/D 評分。療效判定以VAS 評定加權(quán)法計算疼痛強(qiáng)度，即將治療前后VAS 值差／治療前VAS 值。≥75%為優(yōu)效，≥50%為顯效，≥25%為有效，＜ 25%為無效。其他類同。

（4）治療滿意度：療程四周結(jié)束后隨訪時以滿意、基本滿意、不滿意三種標(biāo)準(zhǔn)對病人進(jìn)行治療滿意度調(diào)查。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，符合正態(tài)分布采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用X2檢驗及確切概率法檢驗。在準(zhǔn)確統(tǒng)計原始數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計算P值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.脹痛的評估

病人多表現(xiàn)為持續(xù)性中重度墜脹，晨輕暮重，平躺或休息后可稍緩解；部分病人排便后出現(xiàn)脹痛或墜脹感；有少部分病人，體現(xiàn)出相反的性質(zhì)，休息時墜脹感難以忍受，活動后墜脹感減輕。使用VAS 評分，整體墜脹評分治療前(64.1±9.8) mm，其中試驗組(64.8±11.8) mm，對照組(63.3±7.6) mm，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

表1 兩組病人治療前后墜脹與脹痛VAS 比較(n = 24,±SD)

表1 兩組病人治療前后墜脹與脹痛VAS 比較(n = 24,±SD)

治療前兩組比較，治療前#P = 0.61，治療后*P = 0.001

項目 治療前 (mm) 治療后 (mm)整體評分 64.1±9.8 33.4±14.0對照組 63.3±7.6 41.5±10.0試驗組 64.8±11.8* 25.4±13.0*

2.治療效果的評估

經(jīng)過四周藥物治療，兩組病人均有癥狀的改善，平均墜脹評分下降至(33.4±14.0) mm，試驗組下降較為明顯；優(yōu)效病人8 例，有效率達(dá)91.6%，兩組比較有明顯差異（見表2）。

表2 兩組病人治療效果評定

HAMD 評分結(jié)果 FAP 病人伴有情緒障礙發(fā)生率很高，本次觀察中我們剔除了重度抑郁/焦慮的情志障礙病人，試驗中所作的漢密爾頓評估，一方面篩選入組病人，同時也進(jìn)行治療前后的對比。試驗組與對照組在治療前HAMD 評分差別無意義，經(jīng)過治療后，試驗組HAMD 改善較顯著（組間比較P= 0.028＜0.05，見表 3）。

表3 兩組病人情緒障礙評估變化

3.治療滿意度評價結(jié)果

同對照組比較，試驗組非常滿意病人占比較高（50%vs.8.3%），見表4。

表4 滿意度比較

討 論

肛門墜脹是肛門會陰區(qū)功能性疾病常見的癥狀，在FAP 的三個亞型分類中，F(xiàn)2b（非特異性功能性肛門直腸痛）以墜脹或脹痛為第一主訴約83.17%。這是一個存在很久卻新近認(rèn)識的一組疾病癥候群[1,4]。其中涉及多種遞質(zhì)與機(jī)制，包括腸道微生物環(huán)境失調(diào)、黏膜免疫功能改變、內(nèi)臟高敏感性改變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)臟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能調(diào)節(jié)的失調(diào)等均有可能主導(dǎo)或參與了功能性胃腸病的各種臨床癥狀。

肛門墜脹的病人常感覺肛門墜脹難忍，有時放射到腰骶、臀部及大腿，可伴有里急后重、便意頻繁等[5]。此類病人癥狀重而體征輕；生活質(zhì)量影響大，但可追溯的病理損傷少；疼痛帶來的煩惱多但治療反應(yīng)差，長期處于抑郁／焦慮的狀態(tài)，情緒與睡眠障礙發(fā)病率可高達(dá)40%～60%，多數(shù)人長期失眠，有些甚至伴有自殺傾向[6]。鑒于此，我們在臨床實踐中嘗試使用新型抗驚厥藥物普瑞巴林，這個藥物一方面可以發(fā)揮抗神經(jīng)病理性疼痛作用，另一方面也可以發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，有利于病人的恢復(fù)。因此對照組有60%病人感覺有效。

試驗觀察組在加用抗抑郁治療后，病人療效及滿意度明顯高于對照組。這可能是黛力新發(fā)揮了抗抑郁作用。

黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的復(fù)方制劑，前者主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體（D2 受體），促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，增加突觸間隙多巴胺的含量；后者作用于突觸前膜，抑制去甲腎上腺素和 5-羥色胺再攝取，提高突觸間隙5-羥色胺和去甲腎上腺素的含量。因此黛力新可同時提高突觸間隙多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

除了精神類作用外，黛力新尚可能直接的軀體作用。研究表明[7]，口服的小劑量的可降低內(nèi)臟敏感性，對于FGIDs 的各類癥狀，包括腹痛、腹脹、噯氣、惡心等均有較好的治療效果。提示黛力新有可能通過改變腦內(nèi)遞質(zhì)，直接作用于腦腸互動的介質(zhì)繼而發(fā)揮疾病治療作用。但該觀察[7]未能將肛周疼痛病人診斷明細(xì)化。我們通過臨床的觀察與試驗[8]，針對以刺痛、燒灼痛等神經(jīng)病理性疼痛為主要表現(xiàn)的FAP（F2c 多見），即使病人術(shù)前評估存在一定的情志障礙，單純黛力新或普瑞巴林等藥物治療效果并不理想。由此我們推斷觀察組病人并不是單純抗抑郁作用，有可能直接發(fā)揮對抗產(chǎn)生墜脹感的病理機(jī)制“對因治療”效應(yīng)。

肛門及會陰區(qū)墜脹是一種臨床常見的癥狀，但國內(nèi)外研究資料較少[5]，目前對于墜脹的臨床評價也缺少公認(rèn)的手段。鑒于墜脹感與脹痛屬于軀體感覺的一種表現(xiàn)形式，本試驗中采用以病人主觀感受為主要評價標(biāo)準(zhǔn)的VAS 量尺。

在FAP 的臨床實踐中，首先要診斷明確，分清病人主要訴求，分類診治。對于慢性非特異性肛痛，很大程度是一種腦腸功能互動紊亂。以抗神經(jīng)病理性疼痛（普瑞巴林）為基礎(chǔ)，加抗抑郁治療，主要目的是發(fā)揮兩者在神經(jīng)安定和神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的協(xié)同作用。雖然目前仍缺少相應(yīng)的機(jī)制學(xué)研究，但黛力新等抗抑郁治療對于肛門墜脹確實體現(xiàn)出較好的療效，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。