免疫治療妊娠合并急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病

谷亞偉 張利霞 梁雪梅 趙嵐 范宏光 王利軍

1南開大學(xué)附屬第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（天津300140）；2南開大學(xué)附屬胸科醫(yī)院超聲科（天津300222）

急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)?。╝cute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP）是一類由免疫損傷介導(dǎo)的急性、炎癥性、周圍神經(jīng)?。?］，病因及其發(fā)病機(jī)制機(jī)理目前尚未充分闡明，妊娠是AIDP的誘因之一。因妊娠型AIDP 發(fā)病率極其低下，故靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血漿置換（plasma exchange，PE）的治療安全性和有效性尚未見系統(tǒng)性報(bào)道。本文通過(guò)回顧性分析45 例妊娠合并AIDP的患者資料，旨在評(píng)價(jià)免疫治療妊娠合并AIDP的安全性和有效性，以達(dá)到為臨床提供有益參考的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年8月至2018年1月在南開大學(xué)附屬第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和婦產(chǎn)科住院的妊娠合并AIDP的患者作為研究對(duì)象，患者診斷均符合2010 版《中國(guó)吉蘭-巴雷綜合征診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠患者在入院前2 周內(nèi)發(fā)?。唬?）有明確的周圍神經(jīng)損傷的癥狀和體征；（3）神經(jīng)電生理檢查和/或腦脊液檢測(cè)支持AIDP 診斷；（4）IVIg 組患者簽署了IVIg 治療知情同意書并且接受了IVIg 治療；（5）PE 組患者簽署了PE 治療知情同意書并且接受了PE 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）模擬周圍神經(jīng)損傷的系統(tǒng)性疾病，如維生素B12 缺乏或貧血等；（2）既往罹患慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。唬?）因IVIg 不耐受更換為PE 治療者；（4）因PE 治療不耐受更換為IVIg治療者；（5）觀測(cè)指標(biāo)不齊；（6）隨訪資料缺失。

1.2 神經(jīng)電生理檢查選取患者癥狀側(cè)正中神經(jīng)和脛神經(jīng)進(jìn)行F 波潛伏期和F 波出現(xiàn)率檢查，選取患者癥狀側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度及遠(yuǎn)端潛伏期檢查。AIDP的神經(jīng)電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少有一根神經(jīng)F 波潛伏期較較我院參考值延長(zhǎng)20%以上或出現(xiàn)率下降；（2）至少有一根運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較我院參考值減慢20%以上；（3）所檢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)至少有一根遠(yuǎn)端潛伏期較我院經(jīng)年齡校正的正常參考值延長(zhǎng)25%以上。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及檢查檢測(cè)肝、腎功能了解有無(wú)肝、腎功能受損，檢測(cè)血常規(guī)了解有無(wú)急性機(jī)體感染或妊娠貧血。頭核磁檢查除外急性腦卒中、腦占位及多發(fā)硬化等顱腦器質(zhì)性病變。肝臟超聲了解有無(wú)肝硬化等肝臟疾患，心臟超聲除外先天性心臟病和妊娠合并心功能不全。心電圖檢查了解有無(wú)心房纖顫或病竇綜合征等心律失常。患者在發(fā)病7 d 后完善神經(jīng)電生理檢查，在發(fā)病10 d 后完善腦脊液常規(guī)及生化檢測(cè)。

1.4 治療方案及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確診妊娠合并AIDP的患者，醫(yī)師向患者及患者直系家屬充分交代IVIg 治療和PE 治療的適應(yīng)癥、禁忌癥、潛在收益和風(fēng)險(xiǎn)，治療費(fèi)用和可能并發(fā)癥，患者及患者直系家屬知情、理解并簽署相關(guān)治療同意書?；颊呷虢M遵循自愿、隨機(jī)原則，分別定義為IVIg 組和PE組。入組患者在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，分別接受免疫治療。IVIg 治療的方案為（1）靜脈注射免疫球蛋白，劑量為0.4 g/（kg·d），連用5 d；（2）患者病情平穩(wěn)后，后續(xù)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)功能康復(fù)訓(xùn)練，PE 治療方案為（1）選取肘正中靜脈為置管通道；（2）置換新鮮冰凍血漿；（3）每次置換量為50 mL/kg，隔日1 次，2 周內(nèi)最多置換5 次。采用Hughes 評(píng)分評(píng)價(jià)患者的日常生活能力［3］。以英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（the UK Medical Research Council，MRC）6 級(jí)測(cè)定法評(píng)價(jià)患者的肢體肌力［4］。依據(jù)治療效果分為5 級(jí)，患者接受免疫治療后Hughes 評(píng)分降低1 分或MRC 評(píng)分升高1 分為治療顯效；Hughes 評(píng)分降低2 分或MRC 評(píng)分升高2 分為治療好轉(zhuǎn)；Hughes 評(píng)分降低3 分或MRC 評(píng)分升高至4 分為基本治愈；Hughes 評(píng)分降低4 或MRC評(píng)分升高至5 分為臨床治愈，治療顯效、好轉(zhuǎn)、基本治愈和臨床治愈歸類為治療有效?；颊咴u(píng)分持續(xù)1 周無(wú)改善或病情惡化及死亡為治療無(wú)效。依據(jù)患者就診時(shí)MRC 評(píng)分定義患者的病情嚴(yán)重分級(jí)，1 ～2 分為輕型，3 ～4 分為中型，5 分或MRC 低于5 分但患者伴有呼吸費(fèi)力和/或吞咽困難為重型。

1.5 資料收集記錄患者的年齡，體質(zhì)量，前驅(qū)感染史，發(fā)病時(shí)間，首發(fā)癥狀，就診時(shí)的Hughes 評(píng)分，MRC 評(píng)分和病情嚴(yán)重分級(jí)。記錄患者IVIg 和PE的療效和并發(fā)癥，母嬰結(jié)局，匯總資料并進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。兩組患者的治療時(shí)間，腦脊液計(jì)量指標(biāo)和神經(jīng)電生理計(jì)量指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)，IVIg 和PE的計(jì)數(shù)資料和神經(jīng)電生理計(jì)數(shù)指標(biāo)的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料共納入患者45 例，IVIg 組25 例，PE 組20 例。IVIg 組和PE 組患者就診時(shí)的Hughes 評(píng)分分別為2（1，3）和3（2，3），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.094，P=0.925），兩組MRC評(píng)分分別為（3.6 ± 0.7）和（3.7 ± 0.6），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.197，P=0.844）。見表1。

2.2 腦脊液及神經(jīng)電生理資料IVIg 組和PE組腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PE 組正中神經(jīng)F 波潛伏期和尺神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期較IVIg 組略延長(zhǎng)（P＜0.05）；尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和脛神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期比較中，IVIg 組均較PE 組有所延長(zhǎng)（P＜0.05）。見表2。

表1 IVIg 組和PE 組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of IVIg group and PE group

2.3 兩組患者的臨床特點(diǎn)依據(jù)兩組患者首發(fā)癥狀的出現(xiàn)的類型和頻次進(jìn)行分類、劃序，分別為肢體無(wú)力、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和顱神經(jīng)損害，出現(xiàn)頻次分別為88.9%（40/45），66.7%（30/45），48.9%（22/45）和20.0%（9/45）。肢體無(wú)力均是兩組患者臨床癥狀和體征的核心，其中以四肢遠(yuǎn)端無(wú)力起病多見，占比46.7%（21/45）。感覺異常也較為常見，其中以肢體無(wú)力伴麻木多見，占比55.6%（25/45）；但少部分患者可僅以肢體麻木起病，占比11.1%（5/45）。超1/3 患者起病時(shí)可伴有自主神經(jīng)功能障礙，以心律失常多見，占比24.4%（11/45），心律失常中又以竇性心動(dòng)過(guò)速為主要表現(xiàn)形式，出現(xiàn)率為13.3%（6/45）。少數(shù)患者可出現(xiàn)顱神經(jīng)損害，以呼吸困難多見，占比15.6%（7/45）。

2.4 免疫治療的短期療效IVIg 組和PE 組治療有效率分別為84.0%（21/25）和85.0%（17/20），機(jī)械通氣率分別為12.0%（3/25）和15.0%（3/20），病死率分別為4.0%（1/25）和5.0%（1/20），總體對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。IVIg 組治療的顯效時(shí)間較PE組短暫（P＜0.05），兩組治療的好轉(zhuǎn)時(shí)間、基本治愈時(shí)間和臨床治愈時(shí)間接近（P＞0.05）。見表3。

表2 IVIg 組和PE 組腦脊液及神經(jīng)電生理檢測(cè)資料Tab.2 Cerebrospinal fluid and neuroelectrophysiological test of IVIg group and PE group

表3 IVIg 治療和PE 治療短期療效比較Tab.3 Immunotherapy of IVIg group and PE group ±s

表3 IVIg 治療和PE 治療短期療效比較Tab.3 Immunotherapy of IVIg group and PE group ±s

項(xiàng)目顯效時(shí)間（d）好轉(zhuǎn)時(shí)間（d）基本治愈時(shí)間（d）臨床治愈時(shí)間（d）治療無(wú)效（例）機(jī)械通氣（例）死亡（例）IVIg 組（n=25）5.0±1.0 9.5±1.3 14.1±1.8 22.7±4.7 431 PE 組（n=20）7.1±3.4 10.0±1.6 17.1±2.8 22.4±6.9 331 t/Z 值-2.825-1.111-3.875 0.136-0.091-0.291-0.160 P 值0.010 0.603 0.071 0.159 0.928 0.771 0.873

2.5 免疫治療的并發(fā)癥IVIg 最常見的并發(fā)癥是蕁麻疹、一過(guò)性發(fā)熱和頭痛。PE 組最常見的并發(fā)癥是低鈣血癥和電解質(zhì)紊亂。見表4。

2.6 母嬰的住院管理IVIg 組先行流產(chǎn)、先行引產(chǎn)及急診剖腹產(chǎn)各1 例。PE 組先行引產(chǎn)治療3 例。

2.7 母嬰隨訪隨訪37 例妊娠患者，足月分娩為34 例（順產(chǎn)32 例，剖腹產(chǎn)2 例），早產(chǎn)為3 例。嬰幼兒隨訪1年，無(wú)失聰、失明、腦積水及先心病的發(fā)生。5 例治療無(wú)效患者隨訪，IVIg 組3 例患者、PE 組1 例患者于出院1 個(gè)月后治愈，PE 組1 例患者于出院后2 個(gè)月治愈。43 例患者隨訪1年無(wú)AIDP復(fù)發(fā)。

表4 IVIg 治療和PE 治療并發(fā)癥對(duì)比Tab.4 Complications of IVIg group and PE group 例

3 討論

AIDP 是一種免疫活性細(xì)胞介導(dǎo)的，補(bǔ)體、細(xì)胞因子或/和抗體參與的一種自身免疫性周圍神經(jīng)?。?］，也是吉蘭-巴雷綜合征（GBS）最常見的亞型，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)，也可累及腦神經(jīng)。妊娠期母嬰新陳代謝旺盛，妊娠導(dǎo)致母體體液免疫和細(xì)胞免疫功能失衡［6］等，可能是引發(fā)妊娠女性成為GBS 受累人群的原因。

妊娠患者本身和家庭對(duì)妊娠期間的身體不適關(guān)注度較高，絕大多數(shù)妊娠型GBS 患者在疾病早期即到醫(yī)院接受診療，但早期患者的神經(jīng)電生理檢查和腦脊液檢測(cè)可無(wú)陽(yáng)性結(jié)果，此時(shí)患者的臨床癥狀和規(guī)范的神經(jīng)系統(tǒng)查體便成為診斷妊娠型AIDP的關(guān)鍵。本研究顯示，妊娠患者AIDP的首發(fā)癥狀或伴隨癥狀共計(jì)4 類，肢體無(wú)力仍是妊娠AIDP的核心癥狀，多數(shù)患者可伴有感覺障礙。妊娠AIDP 患者應(yīng)警惕自主神經(jīng)功能障礙和顱神經(jīng)損害，當(dāng)妊娠伴有貧血、低蛋白血癥或甲狀腺功能減退時(shí)，可以出現(xiàn)肢體水腫；當(dāng)以胸悶、心悸等癥狀就診時(shí)臨床可誤診為妊娠合并心臟??；而當(dāng)以呼吸困難、喘息等癥狀就診時(shí)，臨床可誤診為妊娠合并上呼吸道感染或妊娠合并肺部感染。

AIDP 作為一種自身免疫性疾病［7］，其治療主要分為兩類，第一是基礎(chǔ)治療，如營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療，第二是免疫治療，常采用IVIg 或PE。IVIg 因操作相對(duì)簡(jiǎn)便、易于管理且可門診進(jìn)行，目前已經(jīng)成為AIDP 治療的首選，但免疫球蛋白價(jià)格昂貴，部分患者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克和多形紅斑等嚴(yán)重不良事件，且先天性IgA 缺乏者禁用［8］，因此PE 也成為部分AIDP 患者不可替代的治療選擇。本研究顯示，IVIg 組和PE 組治療的病死率均低于歐美10%的孕產(chǎn)婦病死率［9］，提示IVIg 和PE 治療并沒(méi)有額外增加妊娠患者醫(yī)源性死亡的幾率?；颊咴诮邮躀VIg 和PE 治療期間內(nèi)均無(wú)溶血、急性腎功能衰竭等惡性并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪母嬰均體健，提示IVIg 和PE 治療妊娠AIDP 總體安全［10］。

PE 治療的副作用常見為過(guò)敏反應(yīng)，電解質(zhì)紊亂、低鈣血癥、感染和血流動(dòng)力學(xué)紊亂等。IVIg的副作用較少且輕微，主要有蕁麻疹、頭痛、發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛等［11］。本研究中，PE 組低鈣血癥和電解質(zhì)紊亂發(fā)生率高于IVIg 組，這同PE 治療的特性相關(guān)，治療中掌握好血漿分離速度及血漿輸入的速度，防止枸櫞酸鹽輸入過(guò)快可降低這兩種并發(fā)癥的發(fā)生率。在臨床實(shí)踐中，IVIg 較PE 操作簡(jiǎn)便，孕婦可接受程度高、耐受性較好且易于推廣，成為我院近年妊娠合并AIDP的首選治療，僅在妊娠患者IVIg 高度過(guò)敏時(shí)才考慮PE 替代治療。IVIg 作為異體蛋白進(jìn)入母嬰體內(nèi)是否會(huì)造成胎兒不適，PE 治療中的異體血漿成分是否會(huì)影響胎兒發(fā)育，目前未見報(bào)道。本研究隨訪38 位嬰幼兒均無(wú)先心病、無(wú)腦畸形等嬰兒，提示IVIg 和PE 治療可能對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)致畸作用，也進(jìn)一步提示IVIg 和PE 治療妊娠合并AIDP 總體安全。

綜上，IVIg 治療和PE 治療可以應(yīng)用于妊娠合并AIDP 患者，總體上安全、有效，但有一定的治療并發(fā)癥和母嬰病死率。本研究樣本量偏小且受到地域限制，某些結(jié)論可能尋在偏倚，需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行補(bǔ)充和修正。