病毒性肝硬化對(duì)胃鏡檢查術(shù)時(shí)丙泊酚Schnider模式靶控輸注EC50的影響

周翠云 邢祖民 康翠瑤 張小霞 李集源 張奕文 陳漢文

南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院麻醉科（佛山市重點(diǎn)?？疲◤V東佛山528300）

靶控輸注（target controlled infusion，TCI）以藥代學(xué)與藥效學(xué)為基礎(chǔ)，由計(jì)算機(jī)調(diào)控給藥輸注速率，達(dá)到預(yù)設(shè)的血漿或效應(yīng)室模擬靶濃度［1］。 由于其精準(zhǔn)的麻醉深度和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，它已逐漸應(yīng)用于無(wú)痛消化內(nèi)鏡診療技術(shù)中［2-5］。Schnider 模式［6］是TCI的常用模式之一，它綜合考慮了人體的若干生理參數(shù)（包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量等因素）。與Marsh 模式對(duì)比，它的偏離度更小，準(zhǔn)確性高，麻醉方案更加的個(gè)體化。然而，Schnider 模式所設(shè)定的藥物濃度只根據(jù)藥代學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算的假想濃度，并非真實(shí)的藥物濃度［7-8］。病毒性肝硬化失代償期患者常伴肝功能低下及相應(yīng)的生理改變（表觀分布體積、各器官血流量、消除率等），普遍認(rèn)為肝硬化患者需更少的麻醉藥物濃度，但是對(duì)真正減少的程度缺乏權(quán)威的數(shù)據(jù)支持。本研究旨在觀察不同程度肝硬化對(duì)丙泊酚抑制胃鏡檢查術(shù)體動(dòng)的EC50的影響，探討最適宜的EC50，為個(gè)體化靶控輸注提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：20180611），患者及其家屬已簽署知情同意書(shū)。選擇2016年1月至2018年8月于南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院擬全身麻醉下行胃鏡檢查術(shù)患者，性別不限，年齡40～65 歲，體質(zhì)量指數(shù)18～25 kg/m2。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為：肝硬化且肝功能A 級(jí)組（A 組）、肝硬化且肝功能B 級(jí)組（B 組）、非肝硬化且肝功能正常（C 組）3 組。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的呼吸與心血管系統(tǒng)疾??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重腎功能不全；潛在的困難氣道（頸椎活動(dòng)度受限，馬氏分級(jí)三級(jí)、四級(jí)，張口度小2.5 cm，扁桃體增生、肥大）；長(zhǎng)期服用麻醉性鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物；對(duì)受試藥物過(guò)敏史。退出標(biāo)準(zhǔn)：檢查過(guò)程中出現(xiàn)不可逆的心血管和呼吸道不良反應(yīng)。

1.2 麻醉方法所有患者術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，均不術(shù)前給藥。入室后20 G 靜脈留置針開(kāi)放上肢靜脈通路，經(jīng)30 min 快速靜脈輸注乳酸鈉林格液5 mL/kg，鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量3 L/min。采用多功能監(jiān)護(hù)儀（GE，F(xiàn)inland），監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、心率（HR）、間斷測(cè)量無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、經(jīng)改良鼻氧管采氣法連續(xù)監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）。麻醉誘導(dǎo)前，靜脈注射舒芬太尼0.05 μg/kg，1 min 后使用TCI 泵（Fresenius Kabi公司，德國(guó)），選擇Sdnider 藥代學(xué)參數(shù)靶控輸注丙泊酚（批號(hào)：H20150655，F(xiàn)reseniusKabi 公司，德國(guó)），當(dāng)血漿靶濃度與效應(yīng)室濃度達(dá)到平衡后2 min 由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生（胃鏡操作經(jīng)驗(yàn)＞2年）采用Olympus 內(nèi)鏡行胃鏡檢查術(shù)。

采用序貫法進(jìn)行試驗(yàn)，初始效應(yīng)室靶濃度設(shè)為5.0 μg/mL，濃度階梯為0.5 μg/mL。下一例患者濃度的確定，以陽(yáng)性反應(yīng)（胃鏡檢查術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)明顯頭頸、四肢、軀干活動(dòng)或嗆咳反應(yīng)，并影響內(nèi)鏡檢查）為標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)陽(yáng)性發(fā)應(yīng)，下一例患者選擇高一級(jí)丙泊酚濃度，反之選擇低一級(jí)濃度。樣本例數(shù)從出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的前一例開(kāi)始計(jì)數(shù)，重復(fù)此過(guò)程，直至出現(xiàn)第8 個(gè)交叉（陽(yáng)性反應(yīng)和非陽(yáng)性反應(yīng)）。

檢查過(guò)程中，麻醉醫(yī)師密切監(jiān)護(hù)，完善麻醉管理。出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)即加深麻醉，靜注丙泊酚20 mg，可重復(fù)直至胃鏡插入時(shí)無(wú)體動(dòng)反應(yīng)。出現(xiàn)SpO2低于90%或者PETCO2波形消失時(shí)超過(guò)15 s 時(shí)，予托起下頜，面罩加壓輔助呼吸，必要時(shí)退出電子胃鏡，待呼吸抑制糾正后再行檢查；當(dāng)心動(dòng)過(guò)緩HR＜50 次/min 時(shí)，立即靜脈注射阿托品0.5 mg，可重復(fù)；血壓下降＞基礎(chǔ)值30%時(shí)，馬上靜脈注射麻黃堿6～10 mg，加快輸液，可重復(fù)；檢查結(jié)束開(kāi)始退出胃鏡時(shí)，停止TCI 丙泊酚。觀察是否陽(yáng)性反應(yīng)的麻醉醫(yī)師與患者均不知曉預(yù)設(shè)靶濃度。記錄胃鏡檢查時(shí)間、麻醉期間低氧血癥、呼吸抑制、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、術(shù)后寒顫、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。用概率回歸分析法計(jì)算各組丙泊酚的EC50及其95%CI。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者的一般情況年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病病史、吸煙史、藥物過(guò)敏史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組患者血漿白蛋白含量分別為：（38.2±4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，血漿白蛋白含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B 組低于C 組（P＜0.05），血漿膽紅素含量、胃鏡檢查時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B 組大于C 組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 3組麻醉過(guò)程并發(fā)癥及復(fù)蘇時(shí)間比較3組分別在第27 例、第28 例和第31 例患者時(shí)，出現(xiàn)第8個(gè)反應(yīng)折點(diǎn)（陽(yáng)性反應(yīng)和非陽(yáng)性反應(yīng)之間）。3組丙泊酚EC50與95%CI分別為：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，B 組低于C 組（P＜0.05），B 組丙泊酚EC50值下降21.1%。3 組患者術(shù)中與術(shù)后不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B 組高于C 組（P＜0.05）；蘇醒時(shí)間的比較，B 組高于C 組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

本研究為排除非處理因素產(chǎn)生的偏倚，不僅嚴(yán)格執(zhí)行納入標(biāo)準(zhǔn)，而且在一般資料、術(shù)前合并癥如高血壓與糖尿病、吸煙史等非處理因素方面保證3 組的均衡性，更準(zhǔn)確地探討病毒性肝硬化患者行無(wú)痛胃鏡檢查術(shù)合適的EC50。

胃鏡檢查是一種侵入性操作，檢查過(guò)程時(shí)間較短，本研究結(jié)果顯示約為3～6 min。刺激程度最大為電子胃鏡頭端經(jīng)過(guò)咽喉部時(shí)，常引起強(qiáng)烈的惡心、嘔吐、嗆咳等反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)喉痙攣。首次鎮(zhèn)靜深度很關(guān)鍵，不僅充分抑制應(yīng)激，又要避免呼吸循環(huán)抑制。傳統(tǒng)單次注射能按公斤體質(zhì)量用藥，難以有效調(diào)整鎮(zhèn)靜深度。本研究選擇Schnider 模式復(fù)合效應(yīng)室濃度靶控模式，血漿濃度會(huì)有一過(guò)性超射現(xiàn)象，縮短了藥物血漿與效應(yīng)室濃度平衡的時(shí)間，較快地達(dá)到所需的鎮(zhèn)靜深度。本研究也說(shuō)明了Schnider 模式TCI 適用于無(wú)痛胃鏡檢查。

表1 3 組患者的一般情況的比較Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

表1 3 組患者的一般情況的比較Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

注：與C 組比較，*P＜0.05

指標(biāo)年齡（歲）性別（男/女，例）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）藥物過(guò)敏（有/無(wú)，例）吸煙史（有/無(wú)，例）高血壓（有/無(wú)，例）糖尿?。ㄓ?無(wú)，例）白蛋白（g/L）膽紅素（μmol/L）尿素氮（mmol/L）胃鏡檢查時(shí)間（min）A 組（n=27）46±6.4 15/12 23.4±2.5 0/27 6/21 3/24 2/25 38.2±4.7 13.1±5.5 4.5±1.8 4.8±1.7 B 組（n=28）45±7.4 20/8 22.1±1.4 1/27 5/23 4/24 2/26 32.1±7.5*16.6±5.7*4.9±2.4 5.7±2.3*C 組（n=31）43±9.1 17/14 25.1±1.6 1/30 6/25 3/28 2/29 40.2±3.7 10.1±3.3 4.2±1.6 3.9±1.1

表2 3 組麻醉過(guò)程并發(fā)癥及復(fù)蘇時(shí)間的比較Tab.2 Comparison of anesthesia-related complications and recovery time between the three groups 例

本研究通過(guò)序貫法，計(jì)算出3 組丙泊酚EC50與95%CI分別為：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，肝功能B 組患者EC50明顯低于肝功能正常與肝功能A級(jí)患者，丙泊酚EC50值下降21.1%，說(shuō)明了肝功能失代償明顯影響丙泊酚的藥效學(xué)，揭示了丙泊酚抑制病毒性肝硬化失代償患者胃鏡檢查術(shù)體動(dòng)的效力增強(qiáng)。本次研究采用序貫法計(jì)算EC50，其又稱上下法或階梯法，少樣本量即可準(zhǔn)確地反映藥物效價(jià)，適用于短期內(nèi)即可評(píng)估效應(yīng)的研究。本研究中丙泊酚是快速起效的藥物，3 組均獲得8 次交叉點(diǎn)即閾值騎跨中位數(shù)，滿足序貫法的條件。EC50位于藥物量效關(guān)系曲線的中點(diǎn)，此處曲線斜率最大，反映藥物效價(jià)最敏感。既往研究也得到相似的結(jié)論，CHEN 等［9］發(fā)現(xiàn)了輕度或重度肝硬化動(dòng)物的丙泊酚EC50降低，而且丙泊酚的EC50隨著肝硬化嚴(yán)重程度的增加而降低。WU 等［10］揭示了達(dá)到同樣鎮(zhèn)靜深度所需丙泊酚藥量取決于慢性病毒相關(guān)肝功能障礙的嚴(yán)重程度。本研究中，3 組患者血漿白蛋白含量分別為：（38.2 ± 4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，病毒性肝硬化失代償期患者血漿白蛋白含量明顯降低，筆者推測(cè)，在病毒性肝硬化期間，循環(huán)血漿蛋白濃度降低導(dǎo)致循環(huán)游離狀態(tài)丙泊酚增加。游離狀態(tài)的丙泊酚能透過(guò)膜結(jié)構(gòu)到達(dá)作用靶點(diǎn)，發(fā)揮其藥理活性，因此失代償期病毒性肝硬化患者行無(wú)痛胃鏡檢查術(shù)合適的EC50降低［11-13］。另外，TCI的核心理論是先注射負(fù)荷量，再根據(jù)藥物從中央室向外周室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物機(jī)體清除速率所引起的血藥濃度下降，向中央室補(bǔ)充給藥以維持預(yù)設(shè)的血藥濃度。失代償期病毒性肝硬化患者，可能丙泊酚的肝內(nèi)途徑代謝減弱，引起藥物機(jī)體消除速率減弱導(dǎo)致合適EC50降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，3 組患者復(fù)蘇時(shí)間分別為（8.3 ±2.6）min、（10.5±4.7）min、（7.5±3.3）min，肝功能B級(jí)患者復(fù)蘇時(shí)間大于肝功能A 級(jí)和正常組，說(shuō)明隨著病毒性肝硬化的進(jìn)展，丙泊酚麻醉后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，可能是由于肝功能下降，血氨和腦神經(jīng)遞質(zhì)濃度改變所致。氨基丁酸（GABA）受體是丙泊酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)的作用靶位，血氨的增加引起血漿中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 升高，與丙泊酚產(chǎn)生了協(xié)同作用，增強(qiáng)了中樞鎮(zhèn)靜。另外，肝內(nèi)途徑代謝減弱，不排除出現(xiàn)藥物蓄積情況。

在無(wú)痛胃鏡檢查中，大劑量丙泊酚易引起呼吸抑制，即劑量依賴性分鐘通氣量和潮氣量下降，呼吸變淺、變慢甚至呼吸暫停。本研究根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)與參考文獻(xiàn)［14-16］，所有患者先靜注舒芬太尼0.05 μg/kg，吸氧1 min 后實(shí)施TCI 丙泊酚，可抑制入鏡時(shí)咽喉部的刺激，又避免了藥物協(xié)同作用引起的呼吸抑制。整個(gè)檢查過(guò)程中患者相對(duì)平穩(wěn)，甚至生理狀況較差的肝功B 級(jí)患者，雖然血壓下降與心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率增高，但對(duì)癥治療后均緩解。

本研究尚存不足之處：（1）肝功能C 級(jí)患者未納入本研究中，因考慮到肝功能C 級(jí)患者常伴有嚴(yán)重的食管胃底靜脈曲張，檢查過(guò)程中有大出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇氣管插管全麻可能更好的保護(hù)氣道。（2）麻醉后恢復(fù)期不良反應(yīng)的觀察僅局限于患者處于PACU 期間，未追蹤遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)，如肝性腦病等。因部分受試對(duì)象為門診患者，不便于長(zhǎng)期跟蹤。（3）病例僅為病毒性肝硬化患者，今后擬比較病毒性肝硬化與酒精性肝硬化和丙泊酚藥效學(xué)的相關(guān)研究。

綜上所述，復(fù)合舒芬太尼0.05 μg/kg 時(shí)，丙泊酚抑制肝功能失代償期患者胃鏡檢查術(shù)體動(dòng)的效力增強(qiáng)，應(yīng)適當(dāng)降低藥物靶濃度。