臨床藥師參與重癥胰腺炎治療的藥學監(jiān)護

徐濤，王爽，薛昀，陳曉菲

（1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多種病因引起的胰酶激活，繼而以胰腺局部炎癥反應為主要特征，伴或不伴其他臟器功能障礙，合并或不合并機體代謝紊亂的疾病[1]。具有起病急驟、進展迅速、病情危重、并發(fā)癥多、病死率高的特點。近年來，隨著人們生活水平的提高，AP的發(fā)病率有所增加。研究表明[2-5]，中西醫(yī)聯合治療AP比單純西醫(yī)治療具有明顯優(yōu)勢，能夠降低并發(fā)癥和死亡率，提高療效，縮短住院時間。AP患者往往病情復雜多變，不同病因、不同病期治療方案也不相同，結合患者實際情況給予“個體化治療方案”非常重要，現就本院臨床中藥師參與重癥胰腺炎患者的藥學監(jiān)護情況分析如下。

1 臨床資料

患者，男，32歲，體質量指數35.86 kg/m2，因飲“白酒”1斤，進食高脂食物后突發(fā)上腹部脹痛就診于某三甲醫(yī)院，入院后腹部CT顯示：AP并胰周、腹腔多發(fā)滲出。血淀粉酶15 838 u/L，甘油三脂9.36 mmol/L，谷丙轉氨酶85 U/L，谷草轉氨酶147 U/L，谷氨酰轉肽酶184 U/L。診斷為“急性重癥胰腺炎、高脂血癥、肝損傷”，予以抗感染經驗治療（奧硝唑、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦針；泮托拉唑針、山莨菪堿針（10 mg，bid）、烏司他丁、生長抑素（具體劑量不詳）等相關支持治療，療效不佳，治療5日后，患者出現腹痛劇烈，周身黃疸，遂轉入我院消化科。

患者入院癥見腹痛拒按，放射至腰背部，身目尿黃染，胸悶、氣喘；體溫38℃，脈搏128次/分，血壓146/102 mmHg，呼吸36次/分；聽診雙肺呼吸音粗，雙肺下葉可聞及濕性啰音。腹部膨隆，壓痛及反跳痛陽性，局部肌緊張，無肝區(qū)叩擊痛。雙腎區(qū)叩擊痛（+），移動性濁音（±），腸鳴音未聞及，雙下肢無水腫。

相關檢查示：白細胞11.1×109/L，中性粒細胞百分比88.2%，淋巴細胞百分比8.9%，C反應蛋白227.26 mg/L，降鈣素原2.98 ng/mL。肝功能：總膽紅素173.9 μmol/L，直接膽紅素134.7 μmol/L，谷丙轉氨酶129.8 U/L，谷草轉氨酶88.1 U/L，堿性磷酸酶254.6 U/L，谷氨酰轉肽酶564.9 U/L。腎功能：尿素氮3.58 mmol/L，肌酐47.3 μmol/L，尿酸 98.0 μmol/L；葡萄糖 12.86 mmol/L。血脂：甘油三酯5.91 mmol/L，高密度脂蛋白0.35 mmol/L；淀粉酶30.0 U/L，脂肪酶81 U/L。肺部CT：雙肺炎癥滲出，胸膜增厚；腹部CT：AP并胰周、腹腔多發(fā)滲出，脂肪肝，肝實質局部異常灌注，盆腔積液；心臟彩超：左房增大，三尖瓣輕度反流，心包積液（少量）；腹部彩超：脂肪肝，膽囊壁增厚毛糙，胰腺大量氣體遮擋顯示不清，脾大，腹腔積液，雙側胸腔積液。初步診斷為：①AP（重癥），②全身炎癥反應綜合征，③高脂血癥，④肝損傷，⑤脂肪肝，⑥肺部感染，⑦繼發(fā)性糖尿病。

2 主要治療經過及藥學監(jiān)護

2.1 主要治療經過

患者入院后禁食水，胃腸減壓，予以美羅培南抗感染治療；生長抑素、甲磺酸加貝酯、泮托拉唑抑制胰液和胃酸分泌；復方甘草酸苷、復方二氯醋酸二異丙胺保肝降酶、改善肝內脂代謝；補液支持治療；注射用燈盞花素活血化瘀，改善病灶局部血液循環(huán)；鹽酸哌替啶注射液止痛（需要時）。運用中藥口服、灌腸、腹部外敷綜合治療。（具體用藥見表1）。經治療，患者腹痛、腹脹癥狀基本消失，大便通暢，遂出院。出院后繼續(xù)口服中藥及西藥治療，囑半月后復查。

表1 患者治療藥物使用明細

2.2 臨床中藥師對臨床治療的用藥分析及藥學監(jiān)護

2.2.1 抗感染治療分析及監(jiān)護患者入院前，在外院已使用奧硝唑（0.5 g，bid）、左氧氟沙星（0.3 g，bid）、哌拉西林他唑巴坦針（4.5 g，bid）抗感染治療，然病情繼續(xù)加重。入院后胸腹部CT示：雙肺炎癥滲出，胸膜增厚，雙側胸腔積液、腹腔積液、盆腔積液。體溫38℃，血常規(guī)：白細胞11.1×109/L，中性粒細胞百分比88.2%，淋巴細胞百分比8.9%，C反應蛋白227.26 mg/L，降鈣素原2.98 ng/mL，且有黃疸體征。抗感染治療指征明確，應給予積極抗感染治療。

依據2015年《中國AP多學科（MDT）診治共識意見》[1],造成胰腺感染的主要致病菌為革蘭陰性菌、厭氧菌等腸道常住菌群，如：大腸桿菌、克雷伯菌比較常見，而腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等較少見。此外還包括部分革蘭陽性菌如腸球菌、鏈球菌和葡萄球菌。在抗菌藥物選擇上，應遵循“降階梯”策略，通常選擇抗菌譜能覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌為主，脂溶性強并能有效通過血胰屏障的藥物，指南推薦選用碳青霉烯類，青霉素類/β內酰胺酶抑制劑或者第三代頭孢菌素/β內酰胺酶抑制劑聯合抗厭氧菌藥物，以及喹諾酮類藥物。針對耐藥菌感染，通?？梢赃x用萬古霉素(替考拉寧)、利奈唑胺、替加環(huán)素等藥物。療程一般為7～14 d，特殊情況可延長，同時要注意真菌感染的診斷。根據患者情況，發(fā)病前飲白酒1斤，在選藥時應當注意避免選用易產生雙硫侖反應的藥物?；颊咴谕庠阂咽褂脢W硝唑、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦治療，病情進展，療效不佳，故應當升級抗菌藥物，與醫(yī)師討論后，選擇美羅培南。美羅培南為碳青霉烯類抗菌藥物，對于各種革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌和不動桿菌屬）以及多數厭氧菌都具有強大的抗菌活性，對多數β-內酰胺酶也具有高度穩(wěn)定性，但對于甲氧西林耐藥的葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差[6]，對于該患者，選用美羅培南基本可覆蓋可能的感染菌群。在給藥劑量上，考慮到患者病情危重，用法用量為1.0 g，q8h抗感染治療。醫(yī)生在使用抗感染藥物前未對患者進行血培養(yǎng)聯合藥敏試驗檢查，藥師認為雖然患者已使用過抗菌藥物，目前也決定選用最高級別抗感染藥，但考慮到感染尚未有效控制，仍然建議對患者進行血培養(yǎng)聯合藥敏試驗檢查，以明確病原菌種類，確保后續(xù)治療順利進行。在使用美羅培南抗感染治療過程中，藥師需監(jiān)護①在滴注過程中滴速不隨意改變，如患者出現頭暈、耳鳴、出汗等癥狀要及時減慢低速。②美羅培南為時間依賴性抗菌藥，要求護士一定要按時給藥，以保證較好的抗感染療效，預防耐藥菌的產生。③患者入院時已出現肝功能異常、黃疸癥狀，治療時應關注患者肝腎功能情況。④患者用藥后次日，體溫即降至正常，之后均未超過37℃，用藥三日后，患者主訴全腹痛明顯減輕，晝輕夜重，腰背部疼痛明顯緩解，腹脹減輕，復查血常規(guī)回報白細胞16.7×109/L，紅細胞3.87×1012/L，中性粒細胞百分比81.5%，C反應蛋白207.61 mg/L，降鈣素原0.91 ng/mL，抗感染治療有效，繼續(xù)原方案治療。⑤患者在美羅培南抗感染治療14天后復查血常規(guī)白細胞6.5×109/L，中性粒細胞百分比62.7%，C反應蛋白5.58 mg/L，降鈣素原0.16 ng/mL，感染指標明顯好轉，藥師建議停止抗感染治療或者降級別使用抗菌藥物治療，但醫(yī)生考慮到全腹部CT及胸部CT結果，網膜囊積液仍未吸收完全，未予采納意見，仍繼續(xù)使用美羅培南抗感染，故提醒醫(yī)生，美羅培南為超廣譜抗菌藥物，抗菌作用強大，繼續(xù)使用要密切警惕患者可能出現二重真菌感染及艱難梭狀桿菌感染。

2.2.2 抑制胰液及胃液分泌藥物分析及監(jiān)護2015年《中國AP多學科（MDT）診治共識意見》中指出[1]各種原因導致的胰島素過度分泌與AP發(fā)病關系密切，因此抑制胰腺分泌是胰腺炎治療過程中的關鍵環(huán)節(jié)。禁飲食是抑制胰腺分泌的重要措施，但對于重癥胰腺炎患者，同時使用抑制胰腺分泌的藥物，也具有較好的治療效果。有報道指出，生長抑素、加貝酯同時聯合泮托拉唑治療AP能有效緩解癥狀，降低全身炎性反應，縮短住院時間[7-8]。①生長抑素能夠抑制胃酸、胃泌素及胃蛋白酶的分泌，減少胰腺的內外分泌。抑制胰腺外分泌能使胰液量、碳酸氫鹽、消化酶的分泌相應減少。除此之外，生長抑素還能降低門靜脈壓，減少脾臟血流量，具有保護胰腺細胞的作用，有助于防止病情進展。②加貝酯屬于非肽類蛋白分解酶抑制劑，能夠抑制胰蛋白酶、磷脂酶、凝血酶、纖溶酶等的活性，從而抑制這些酶對機體造成的病理損害，加貝酯還具有松弛奧狄（Oddi）括約肌的作用。③泮托拉唑為質子泵抑制劑，能夠抑制胃酸分泌。在胰腺炎治療過程中，抑制胃酸分泌能夠提高十二指腸腸腔內的pH值，從而減少酸刺激引起的胰液分泌和緩解疼痛，泮托拉唑還可預防應激性潰瘍的發(fā)生。質子泵抑制劑特別適用于酒精性AP的臨床治療[1]。醫(yī)生在治療中藥物選擇合理有效。作為臨床藥師，治療時需要監(jiān)護①生長抑素、加貝酯的使用時機，應當早期足量使用[1]，如劑量不夠，不能迅速起效，而胰腺炎起病急，進展迅速，盡快遏制疾病進展對于患者后期恢復意義重大；②生長抑素應該在患者臨床癥狀改善，腹痛消失和/或血清淀粉酶降至正常時及時停藥；③使用生長抑素、加貝酯和泮托拉唑的患者有可能出現惡心、眩暈、顏面潮紅、皮疹、胸悶等不良反應，使用時需要注意觀察患者情況，同時提醒醫(yī)生要密切監(jiān)測患者的肝腎功能。

2.2.3 止痛藥物應用分析重癥胰腺炎患者在明確診斷后，鎮(zhèn)痛治療是非常必要的，劇烈疼痛不但會引起患者精神不安，又會使Oddi括約肌痙攣，加重病情。在重癥胰腺炎鎮(zhèn)痛治療時，指南[1]中指出，應在嚴密觀察病情的前提下，注射鹽酸哌替啶。不推薦應用嗎啡或膽堿能受體拮抗劑，前者會收縮Oddi括約肌，后者會誘發(fā)或加重腸麻痹。

該患者入院前，在外院使用山莨菪堿（654-2）鎮(zhèn)痛治療，給藥方式為10 mg，靜脈滴注，但是患者出現腸麻痹、腸鳴音消失等癥狀，這與指南中指出的不推薦使用膽堿能受體拮抗劑作為鎮(zhèn)痛藥物相符的，但是有報道指出山茛菪堿1.5～2.0 mg/（kg·d）靜脈推注用于AP患者，腸麻痹、口干等不良反應少，且可明顯減輕微循環(huán)損傷，縮短病程，降低患者死亡率[9-11]。因此，考慮之前患者使用654-2（10 mg，靜脈滴注）鎮(zhèn)痛可能是由于給藥劑量、給藥途徑不適宜造成不良反應。為避免出現類似不良反應，保證臨床用藥安全，依據患者當前癥狀，在治療中，選用了鹽酸哌替啶（0.1 g，肌注）作為鎮(zhèn)痛藥物，選藥合理。

2.2.4 中藥應用分析及監(jiān)護對于急重癥胰腺炎的治療，中西醫(yī)結合治療已成為本病主要的治療手段[12]。特別是在中醫(yī)院，對于本病，在抗感染、抑酸抑酶、營養(yǎng)支持治療的同時，配合湯藥口服、中藥灌腸、腹部外敷以及針灸等治療方法在臨床上已取得了很好的療效[13-14]，作為三甲中醫(yī)醫(yī)院的臨床藥師，除對患者進行西醫(yī)藥的藥學監(jiān)護以外，中藥用藥監(jiān)護也是必不可少的。

依據2017年《急性胰腺炎中醫(yī)診療專家共識意見》[12]中指出：中醫(yī)學認為AP屬于“腹痛”范疇，臨床依據患者具體情況進行辨證，對癥治療。本病患者依據其入院情況“全腹痛，腹痛拒按，腹脹，躁動不安，胸悶，氣喘，汗出，口干口渴，身目尿黃染，5天未進食水，大便不通，無排氣，舌質紅，苔黃膩，脈滑數”?！案雇淳馨础北鏋閷嵶C，“舌紅苔黃”辨為熱證。醫(yī)師四診合參，診斷為：①腹痛（胃腸實熱證）；②黃疸（肝膽濕熱證）。本證符合大承氣湯的證型特點，故給予“大黃15 g、芒硝20 g、麩炒枳實30 g、姜厚樸18 g、赤芍18 g、牡丹皮30 g、蒲公英30 g、大腹皮30 g、炒山楂30 g、黃連10 g、黃芩10 g”中藥口服，同時予“大黃30 g、芒硝20 g、姜厚樸30 g、麩炒枳實15 g、炒桃仁12 g、炒萊菔子30 g、赤芍30 g、金銀花30 g、牡丹皮30 g”水煎灌腸?？诜幒凸嗄c湯藥均體現了“通腑瀉熱、瀉下導滯、活血化瘀、清熱解毒”的治法治則。

有研究表明[14]，對于SAP治療，早期及時應用中藥水煎液灌胃、灌腸、腹部外敷，對于由急性胰腺炎引起的腹脹和腸麻痹導致的腸黏連損害、細菌大量繁殖、過量內毒素產生、腸道細菌移位，進而激發(fā)全身炎癥反應，引起多臟器功能衰竭的惡性結果具有非常積極的治療作用。芒硝軟堅散結助大黃通下之功，柴胡、枳實、厚樸行氣除滿散腸中痞氣，赤芍、黃芩、公英、丹皮清熱涼血、解毒消癰，諸藥合用共奏清熱瀉下、化瘀解毒之功效?，F代藥理研究表明[14-15]，此類中藥能有效增強腸蠕動，清除腸道毒素，抑制腸道內毒素吸收，具有明顯抗炎作用，能改善胰腺局部組織微循環(huán)，降低胰膽管壓力，并對胰蛋白酶、胰淀粉酶、脂肪酶具有明顯抑制作用。

在給藥方法上，藥師考慮到患者急性期處于禁飲食、胃腸減壓狀態(tài)，此時口服湯藥與西醫(yī)治療原則矛盾，為達到較好治療效果，應監(jiān)護①湯藥要濃煎，藥量不宜過大；②患者采用頻服方法，即小口服用，盡量口中吸收，緩慢下咽，不宜一次服用太多，每隔15至20分鐘服用一次。此外，中藥灌腸也是考慮到患者腑氣不通，不宜大劑量口服湯劑，而采用直腸滴入的給藥方法，以使藥物通過腸道吸收而起效，同時促進排便，腑氣通則病自愈。灌腸給藥頻率最初為每2 h一次，待患者總體癥狀好轉且排出物主要為糞便而非藥液時逐漸減少給藥次數。

3 小結

AP是臨床常見的危重疾病，起病急，病情進展迅速，在中醫(yī)院常采取中西醫(yī)結合的治療方法，治療過程中常會涉及到抗感染、抑制胰液和胃液分泌、止痛、液體復蘇、保肝護肝以及中醫(yī)中藥治療等多重方面。臨床中藥師對于AP患者的藥學監(jiān)護應包括①對患者感染指證進行評價，主要通過患者體溫、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞水平，C反應蛋白，降鈣素及影像學指標，是否存在膽道感染可能等方面進行評價。對于抗感染指征明確的患者應考慮藥物選擇，從菌群覆蓋、給藥劑量、藥物吸收、用藥療程等方面進行評價，并根據患者具體情況（肝腎功能是否能耐受）及藥物相互作用、不良反應方面提供藥學服務。②對于患者整個治療過程中出現的不合理用藥情況及時提出建議，通過查閱相關文獻資料，找出不合理原因，并提出安全有效的用藥方案。在用藥療程上給出醫(yī)師合理的建議，不論是否被采納，告知醫(yī)師可能出現的不良反應。③對于中藥口服與禁飲食計劃相矛盾的治療措施，提出合理的解決方案，同時對患者及家屬進行相關的中藥用藥教育，提高患者治療的依從性，保證高品質的醫(yī)療服務質量。

對本次治療的藥學監(jiān)護體會：在抗感染治療過程中，分析抗感染藥物選擇的合理性，給醫(yī)師提出建議，應當在用藥之前進行血培養(yǎng)及藥敏試驗，這對于保證抗感染治療的成功和合理具有很重要意義，醫(yī)師在此次治療中雖然未采納，但在以后的治療工作中可引起重視；用藥療程過長，也提出了可能出現的不良反應，對醫(yī)師用藥風險提出警示。在鎮(zhèn)痛治療過程中，分析了之前治療的失誤之處，選擇了合理的用藥方案。對于各類藥物的使用注意事項，藥師為臨床醫(yī)生提出了相關細節(jié)方面的建議，例如生長抑素和加貝酯的早期足量應用以及病情好轉后及時停藥等，這對于提高醫(yī)療服務質量及治療效果都很有意義。

此外，藥師在提供藥學服務的過程中發(fā)現，作為中醫(yī)院的臨床藥師，西藥學知識和中藥學知識同要重要，因為現代臨床實踐中，特別是病情復雜的患者，采用中西醫(yī)結合的治療方法為臨床常用方法，因此單純掌握中藥學知識或西藥學知識都無法為臨床提供完善的藥學服務，所以，作為臨床中藥師一定要積極完善個人的知識結構，中西藥并重才能更好的服務于臨床。