基因“突變指紋”解讀患癌成因

菠蘿

“我為什么會(huì)得癌癥呢？”每一位癌癥患者都會(huì)問這個(gè)問題。一個(gè)人得癌癥，到底是遺傳因素、環(huán)境因素還是純粹運(yùn)氣不好？癌癥患者的家里人有沒有什么風(fēng)險(xiǎn)因素需要特別規(guī)避？這些問題非常重要，但一直以來都很難科學(xué)地回答。

我們知道，癌癥發(fā)生是個(gè)非常復(fù)雜的過程。它至少需要兩個(gè)關(guān)鍵因素：基因突變和免疫逃逸?；蛲蛔兪前┳兊谋匾襟E。健康細(xì)胞通過積累基因突變，慢慢變成壞的腫瘤細(xì)胞。那細(xì)胞為什么會(huì)突變呢？有的是完全隨機(jī)的，有的是遺傳因素導(dǎo)致的，而更多的則是外界環(huán)境和內(nèi)部新陳代謝的復(fù)雜影響積累帶來的。環(huán)境中有很多致癌因素，比如煙酒、紫外線、霧霾，它們之所以是致癌因素，主要就是因?yàn)樗鼈兡苷T導(dǎo)基因突變。

以前，當(dāng)一個(gè)患者問“我為什么有基因突變？為什么得癌癥”時(shí)，科學(xué)家會(huì)有點(diǎn)為難，因?yàn)槲覀儗?duì)不同因素帶來的基因突變很難區(qū)分。我們能確定有基因突變，但不知道是什么導(dǎo)致了基因突變。

一位肝癌患者，到底是因?yàn)楹染?，還是因?yàn)槌粤颂喟l(fā)霉的食物？

一位白血病患者，到底是因?yàn)檠b修的甲醛，還是因?yàn)檫z傳了不好的基因？

一位膀胱癌患者，到底是因?yàn)槲鼰?，還是因?yàn)楹攘撕R兜鈴酸的草藥？

如果我們能回答這些問題，不僅能幫助患者解答心中的困惑，更重要的是能幫我們身邊的人更好地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，降低生病的概率。以前，這些問題都沒法回答，基本只能靠猜。現(xiàn)在，隨著基因測(cè)序技術(shù)的普及和科學(xué)研究的進(jìn)步，我們終于看到了一些曙光。

通過大規(guī)?；驕y(cè)序研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)：不同環(huán)境因素導(dǎo)致的基因突變是不同的，就像指紋一樣。這類研究在過去10多年零零散散研究了不少，就在今年4月，世界頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表了一篇重磅論文，一次性公開了79種環(huán)境因素導(dǎo)致的“突變指紋”，包括了輻射、馬兜鈴酸、活性氧、化療藥等，這大大擴(kuò)充了我們的數(shù)據(jù)庫?，F(xiàn)在，如果對(duì)一位患者的腫瘤細(xì)胞做一個(gè)基因分析，找到它的“突變指紋”，然后到數(shù)據(jù)庫里面去對(duì)比，就有可能知道，它的基因突變主要是由什么風(fēng)險(xiǎn)因素導(dǎo)致的。

“突變指紋”到底長(zhǎng)啥樣

大家可能都知道，我們的DNA有4種堿基：A、T、G、C，它們的排列組合形成了“生命之書”。

對(duì)比正常細(xì)胞的“生命之書”和某個(gè)癌細(xì)胞的“生命之書”，得到的就是這個(gè)癌細(xì)胞的“突變指紋”。我們一起看個(gè)例子，下面是一段正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的DNA對(duì)比（見圖1），大家可能發(fā)現(xiàn)了，兩者多數(shù)信息都一樣，但正常細(xì)胞里有4個(gè)C，在癌細(xì)胞里變成了4個(gè)T。

這樣的癌細(xì)胞是什么導(dǎo)致的呢？很可能是紫外線一類的輻射。紫外線的“突變指紋”之一，就是把C變成T，尤其是把連著的CC，變成TT。歐美白人患皮膚癌的特別多，就是因?yàn)樗麄冇袀€(gè)傳統(tǒng)“惡習(xí)”：日光浴。

接下來是第二個(gè)例子（見圖2），這個(gè)癌細(xì)胞又是什么導(dǎo)致的呢？可以看出，這個(gè)癌細(xì)胞的突變特點(diǎn)，是把正常細(xì)胞的一些A變成T，把一些T變成A，這就是馬兜鈴酸的“突變指紋”。

最近研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)、日本、韓國(guó)等地區(qū)，很多肝癌患者都攜帶馬兜鈴酸的“突變指紋”。整個(gè)東亞，都有喝中草藥“保肝”的習(xí)俗，很多肝炎病毒攜帶者，或者喜歡喝酒的人都會(huì)喝中藥“保肝”。但很不幸，一些中草藥中含有馬兜鈴酸。以往我們并不知道馬兜鈴酸，更不知道它的危害，直到最近才發(fā)現(xiàn)它是超強(qiáng)致癌物。事實(shí)上，馬兜鈴酸是目前已知的最強(qiáng)致癌物之一。為了“保肝”，反而加速了癌癥發(fā)生，令人唏噓，可見，純天然并不代表安全，服用中草藥時(shí)一定要小心。

最后一個(gè)例子（見圖3），是正常細(xì)胞的C變成了癌細(xì)胞里的A。這是什么“突變指紋”呢？答案是：吸煙。

吸煙導(dǎo)致的肺癌，絕大多數(shù)都含有C到A的“突變指紋”，而不吸煙的肺癌患者這類突變很少，如果攜帶，說明很可能是二手煙導(dǎo)致的。煙草中含有幾十種不同的致癌物，都能導(dǎo)致基因突變。其中最主要的一類叫苯并芘。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)苯并芘導(dǎo)致的“突變指紋”和吸煙的“突變指紋”幾乎一樣，都是C到A的突變。這徹底坐實(shí)了苯并芘是煙草燃燒中的最主要致癌物之一。

吸煙能導(dǎo)致至少17種不同的癌癥，肺癌只是其中之一。由于過去30年的控?zé)煶晒?，美?guó)死于肺癌的男性已經(jīng)下降了40%以上。全球1/3以上吸煙的人都在中國(guó)，中國(guó)大城市近年來公共場(chǎng)合禁煙效果明顯，但二三四線城市問題依然很嚴(yán)重，整體吸煙率還沒有下降。

有些遺傳因素也是致癌風(fēng)險(xiǎn)

除了環(huán)境，有些遺傳因素也是致癌風(fēng)險(xiǎn)，它們也有“突變指紋”。比如著名的遺傳性BRCA1/2基因突變，美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉就被檢測(cè)出體內(nèi)有這種基因突變。她如果患癌，細(xì)胞中容易出現(xiàn)三個(gè)以上DNA片段的丟失。如果正常人的序列是“ATTTACGATACG”，癌細(xì)胞中可能就只剩下“ACG”了。

“突變指紋”的研究還可能解決一些以前的懸案，比如，一個(gè)患者通過化療臨床治愈后，如果多年后又出現(xiàn)“二次癌癥”，到底是不是化療的副作用引起的?；熓且话央p刃劍。很多化療藥效果很好，就是因?yàn)樗茉诎┘?xì)胞中造成大量的DNA突變，讓快速分裂的癌細(xì)胞出現(xiàn)混亂，從而死亡。但這個(gè)過程中，有些正常細(xì)胞也可能會(huì)受到影響，產(chǎn)生新的突變，在很久以后有癌變可能。

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，有一小部分被化療臨床治愈的癌癥患者，在很多年以后會(huì)出現(xiàn)“二次癌癥”。大家肯定會(huì)問：“怎么確定新的腫瘤是多年前的化療造成的，還是因?yàn)轶w質(zhì)或環(huán)境因素隨機(jī)產(chǎn)生，和以前的治療沒關(guān)系？”

以前很難下科學(xué)結(jié)論，只能靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)判斷。但現(xiàn)在有了解答的希望，因?yàn)榛熕幰灿小巴蛔冎讣y”，而且不同的化療藥的“突變指紋”可能不同。

含鉑類的化療藥，比如順鉑，主要“指紋”之一是把連著的AG，變成TT。烷化劑類化療藥，比如替莫唑胺的指紋不同，是把T變成C。通過分析腫瘤中的突變指紋，科學(xué)家就可以知道，新的腫瘤和多年前的化療到底有沒有關(guān)系。

總而言之，癌癥發(fā)生有隨機(jī)的因素，但隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，大數(shù)據(jù)的不斷完善，我們終于有希望更科學(xué)地回答每個(gè)患者都關(guān)心的問題：“為什么是我？！”