緩慢性心律失常的發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀

李玉琴，王 靜，李欣欣※，馬曉慧，李志?！?/p>

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 211198； 2.天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300410)

緩慢性心律失常(bradyarrhythmia, BA)是一種臨床常見的心臟疾病，以心率低于60次/min為臨床特征，可發(fā)生于心血管疾病患者，也可發(fā)生于正常人。由于在正常衰老及疾病發(fā)展過(guò)程中均會(huì)發(fā)生心率減慢和細(xì)胞間傳導(dǎo)改變，所以老年人更易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)異常[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程加快及高血壓、冠心病等常見心血管疾病患病率的增長(zhǎng)，BA的發(fā)生率持續(xù)上升，其不僅降低了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)還可導(dǎo)致死亡。2013年，歐洲心律學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)根據(jù)發(fā)作特點(diǎn)將BA分為持續(xù)性BA和間歇性BA，其中持續(xù)性BA根據(jù)病變部位又分為竇房結(jié)功能不全和房室傳導(dǎo)阻滯兩大類[2]。目前，BA的治療手段以藥物治療和植入起搏器為主，西藥能較快提高心率，用于緊急危重情況或作為搶救用藥，中藥安全性較高，臨床可長(zhǎng)期用藥；而持續(xù)性BA的唯一療法是放置永久起搏器[2-3]。在歐洲，每年有50萬(wàn)個(gè)心臟起搏器植入[4]；2016年我國(guó)BA患者對(duì)植入起搏器的需求量較2015年增長(zhǎng)了11.09%[5]?，F(xiàn)就BA的發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀予以綜述。

1 BA病因病機(jī)

BA是由多種因素引起的以竇房結(jié)自律性受損、傳導(dǎo)異常等為特征的一類疾病。近年來(lái)，研究人員主要從分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及中醫(yī)理論角度對(duì)BA的發(fā)生機(jī)制和病因病機(jī)進(jìn)行研究，并取得了一定成果。

1.1心肌離子通道基因變異 心肌電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的生理基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞跨膜離子通道電流，各離子通道間動(dòng)態(tài)平衡是心肌電信號(hào)正常轉(zhuǎn)導(dǎo)的必要條件。遺傳學(xué)研究表明，遺傳性BA可歸因于多種功能基因缺陷或突變[6]。目前，研究較多的心肌離子通道基因的核苷酸變異類型及其變異所誘導(dǎo)的相關(guān)疾病，見表1。

1.1.1鈉通道相關(guān)基因變異 SCN5A基因變異是目前在遺傳性BA臨床報(bào)道中最常見的變異。該基因參與了編碼鈉通道α亞基Nav1.5，Nav1.5是心肌組織中重要的電壓門控型離子通道，廣泛分布于心房肌、心室和浦肯野纖維，鈉通道激活并開放，使鈉離子快速流入細(xì)胞，引起細(xì)胞膜去極化，觸發(fā)心肌動(dòng)作電位[7]。SCN5A基因突變使動(dòng)作電位傳導(dǎo)受阻，引起竇房結(jié)與周圍心房肌細(xì)胞之間的電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯[8]。SCN5A基因缺陷與多種遺傳性心律失常有關(guān)，包括3型長(zhǎng)QT間期綜合征、Brugada綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)缺陷、心房顫動(dòng)、擴(kuò)張型心肌病和嬰兒猝死綜合征[6]。

1.1.2鈣通道相關(guān)基因變異 電壓門控鈣通道是心臟起搏機(jī)制的重要調(diào)節(jié)因子，參與細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)力學(xué)的幾種離子通道和蛋白均有助于起搏器的活性。其中，L型鈣通道參與了心肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成與維持，并參與心肌興奮-收縮偶聯(lián)過(guò)程。Cav1.2主要存在于心房和心室，Cav1.2基因突變或缺失會(huì)影響L型鈣通道功能，使動(dòng)作電位平臺(tái)期延長(zhǎng)，進(jìn)而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程[9]。T型鈣通道主要存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和浦肯野纖維，在心臟的起搏及沖動(dòng)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用。研究表明，成年雄性小鼠缺乏Cav3.1的α亞基后，房室傳導(dǎo)明顯減慢，發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯后惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]?；蚪M分析顯示，心臟起搏細(xì)胞活性異常引起的疾病(先天性心動(dòng)過(guò)緩、傳導(dǎo)阻滯等)均與Cav1.3、Cav3.1通道功能喪失有關(guān)[11]。

1.1.3瞬時(shí)受體電位通道相關(guān)基因變異 瞬時(shí)受體電位通道M4主要分布在浦肯野纖維和右心室，其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位影響細(xì)胞Ca2+通道和 Na+通道，參與心臟傳導(dǎo)、起搏和動(dòng)作電位復(fù)極化。瞬時(shí)受體電位通道M4基因的顯性遺傳突變可引起房室傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯，與心臟束支傳導(dǎo)疾病、進(jìn)行性家族性心臟傳導(dǎo)阻滯Ⅰ型、孤立性心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩和Brugada綜合征等疾病相關(guān)[12]。任璐等[13]認(rèn)為，瞬時(shí)受體電位通道M4的基因突變致使其發(fā)生功能缺失時(shí)，可能通過(guò)減少鈉通道Nav1.5，或抑制電壓依賴性鈉通道開放，或調(diào)節(jié)細(xì)胞外K+濃度，影響心臟傳導(dǎo)速度。

1.1.4超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道相關(guān)基因變異 超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道大量分布在心肌起搏細(xì)胞中，在竇房結(jié)細(xì)胞和未成熟心肌細(xì)胞的起搏活動(dòng)中起重要作用，其中超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道4亞型在人心臟竇房結(jié)中顯著高表達(dá)，該通道激活后所產(chǎn)生的起搏電流(If離子流)是竇房結(jié)起搏細(xì)胞動(dòng)作電位形成過(guò)程的重要電流，也是調(diào)節(jié)自律細(xì)胞起搏、細(xì)胞靜息膜電位、異位搏動(dòng)及突觸傳遞等功能過(guò)程中至關(guān)重要的電流[9,14]。編碼或調(diào)控超極化激活的環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道蛋白的基因發(fā)生突變或異常，可引起竇房結(jié)功能障礙，導(dǎo)致家族性竇性心動(dòng)過(guò)緩[15]。

1.2自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常 自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)(又稱迷走神經(jīng))組成，通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與相應(yīng)的受體結(jié)合后發(fā)揮作用[34]。自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的受體分為腎上腺素能受體和膽堿能受體。心肌的腎上腺素能受體主要有α受體和β受體兩種，其中β腎上腺素能效應(yīng)是交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要表現(xiàn)，心肌細(xì)胞膜上的β1受體與G蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶，上調(diào)心肌細(xì)胞中的環(huán)腺苷酸水平，從而激活蛋白激酶A，影響心肌細(xì)胞中多種蛋白的磷酸化過(guò)程，涉及L型鈣通道蛋白、肌鈣蛋白、受磷蛋白等，增加心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，加快心率[9]。因此當(dāng)交感神經(jīng)發(fā)生抑制時(shí)，易引起B(yǎng)A。乙酰膽堿遞質(zhì)與心肌M2受體結(jié)合，與相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放和心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流[34]，或參與受體-G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號(hào)通路，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平降低，蛋白激酶A活性下降，從而發(fā)揮與激動(dòng)β1受體后相反的生物效應(yīng)，調(diào)節(jié)心率[9]。因此，副交感神經(jīng)張力增強(qiáng)可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩、短暫或永久性房室傳導(dǎo)阻滯，并導(dǎo)致血管迷走神經(jīng)性暈厥[35]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟功能的影響，見圖1。Bezold-Jarisch反射是一種心臟的機(jī)械或化學(xué)感受器受刺激后反射性引起

表1 心肌離子通道基因核苷酸變異類型及其相關(guān)疾病

LQTS：長(zhǎng)QT間期綜合征；TRPM4：瞬時(shí)受體電位通道M4

↑：升高；↓：降低

迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)增強(qiáng)和交感神經(jīng)傳出活動(dòng)減弱的心血管抑制性反射，可引起腎素和血管升壓素分泌減少，最終導(dǎo)致血管舒張、心率減慢[36]。

1.3藥物及疾病誘發(fā) 除上述機(jī)體自身異常能導(dǎo)致BA外，臨床常見的心血管病、感染、炎癥等疾病和抗心律失常藥物、降壓藥物、精神類藥物及其他心臟疾病用藥應(yīng)用不當(dāng)亦可誘發(fā)或加重BA。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)心律學(xué)會(huì)聯(lián)合制訂的《2018美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)心動(dòng)過(guò)緩和心臟傳導(dǎo)延遲患者評(píng)估和管理指南》對(duì)上述藥物和疾病進(jìn)行了詳細(xì)列舉見表2和表3[37]。

表2 誘發(fā)或加重心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯的藥物

表3 誘發(fā)或加重心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯的疾病

1.4中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)理論中，根據(jù)臨床癥狀，BA歸屬于“心悸、胸痹、眩暈、遲脈”范疇，脈率不足，可導(dǎo)致心、腦等重要臟器供血不足，引起胸痹、心悸或暈厥?！秲?nèi)經(jīng)》有載“心主血脈”；《脈經(jīng)》曰：“遲脈，呼吸三至，來(lái)去極遲”；《證治準(zhǔn)繩·驚悸恐》曰：“心悸之由，不越兩種，一者虛也，二者飲也?！薄兜は昼R·悸》中記載:“有氣虛者，由陽(yáng)明內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動(dòng)，心悸脈代，氣血內(nèi)虛也，宜炙甘草湯補(bǔ)之?！逼浒l(fā)病主要與陽(yáng)氣虛衰、心血瘀阻有關(guān)，而腎主一身之元陽(yáng)，因此BA的根本病機(jī)為心腎陽(yáng)虛，累及臟腑[38]。

2 治療手段

2.1植入起搏器 電子起搏器是治療癥狀性心動(dòng)過(guò)緩伴有QRS波寬及嚴(yán)重左心室功能障礙心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)療法。其中，無(wú)引線起搏器是一種新型的安全有效的經(jīng)靜脈單室起搏器，與傳統(tǒng)起搏器相比，無(wú)引線起搏器儀器的體積可減小至小管狀或膠囊狀，能通過(guò)導(dǎo)管傳送并完全植入心臟腔內(nèi)，這不僅節(jié)省了導(dǎo)線，還減少了手術(shù)植入程序[39]。

目前，建立安全、長(zhǎng)效的生物起搏器受到國(guó)內(nèi)外心電生理專家的廣泛關(guān)注。生物起搏器的來(lái)源主要有基因和細(xì)胞。其中，基因治療策略有：增加向內(nèi)去極化離子電流、減少舒張期向外超極化電流、增強(qiáng)興奮性、轉(zhuǎn)錄因子過(guò)表達(dá)，將原代肌細(xì)胞重新編程轉(zhuǎn)化為起搏器樣細(xì)胞，以及采用裸質(zhì)?；虿《净蛑委焄40]。胡雁南等[41]將Tbx18重組慢病毒轉(zhuǎn)染的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植入竇房結(jié)損毀豬模型的右心室心外膜下，結(jié)果顯示其可以顯著改善豬的心率。細(xì)胞起搏器的主要細(xì)胞來(lái)源有間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和多能干細(xì)胞[42-43]。通過(guò)誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為竇房結(jié)樣起搏器細(xì)胞，或?qū)⑵鸩骰蜇?fù)載于干細(xì)胞，利用細(xì)胞融合將攜帶起搏器基因的細(xì)胞與天然肌細(xì)胞結(jié)合，使之與心肌細(xì)胞產(chǎn)生電偶聯(lián)，可發(fā)揮心臟起搏效應(yīng)。

2.2心臟神經(jīng)消融術(shù) 心臟神經(jīng)消融術(shù)可用于治療迷走神經(jīng)過(guò)度興奮介導(dǎo)的BA，是對(duì)心臟周圍的主要副交感神經(jīng)自主神經(jīng)節(jié)進(jìn)行射頻消融，改善或消除竇房結(jié)和房室結(jié)的迷走神經(jīng)支配[44-45]。該技術(shù)對(duì)在阿托品作用下有正常反應(yīng)的迷走神經(jīng)介導(dǎo)的二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯、功能性竇房結(jié)功能障礙、神經(jīng)性心源性暈厥及血管迷走性暈厥患者有確切療效[45-46]。這些患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能正常，發(fā)病時(shí)常伴有心悸、乏力、胸悶頭暈和暈厥等癥狀。由于迷走神經(jīng)抑制劑選擇性較差，缺乏器官特異性，因此藥物治療時(shí)易發(fā)生全身性不良反應(yīng)，而起搏器對(duì)混合型及血管迷走性暈厥治療效果較差[47]。有研究對(duì)擬采用起搏器治療的功能性心動(dòng)過(guò)緩患者行導(dǎo)管射頻消融，結(jié)果顯示竇房結(jié)和房室結(jié)功能顯著改善，證實(shí)選擇性消融心臟竇房結(jié)或房室結(jié)周圍神經(jīng)用以治療迷走神經(jīng)介導(dǎo)的緩慢心律失常安全有效，具有臨床可行性[48-49]。

2.3藥物治療

2.3.1西藥 抗膽堿藥物和β受體激動(dòng)藥物是臨床常用藥物，對(duì)自主神經(jīng)功能異常有關(guān)的BA有明顯療效。血清素能神經(jīng)體液系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)乙酰膽堿釋放，從而調(diào)控迷走神經(jīng)的心臟活動(dòng)。García-Pedraza 等[50]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，5-羥色胺通過(guò)激活5-羥色胺2受體呈劑量依賴性調(diào)節(jié)心臟副交感神經(jīng)傳導(dǎo)。Yamaki 等[51]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過(guò)激活突觸前血管緊張素Ⅱ1型受體，持續(xù)抑制迷走神經(jīng)終末釋放乙酰膽堿，從而抑制迷走神經(jīng)性心動(dòng)過(guò)緩。Kojima 等[52]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1在缺氧誘導(dǎo)的竇性心動(dòng)過(guò)緩轉(zhuǎn)基因小鼠模型中具有心臟保護(hù)作用，這可能是由于還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1對(duì)低氧應(yīng)激反應(yīng)血管張力的調(diào)節(jié)。

2.3.2中藥 按照中醫(yī)辨證分型，心悸常分為心腎陽(yáng)虛型、元陽(yáng)欲脫型、氣陰兩虛型、氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、痰濕阻絡(luò)型、痰濁內(nèi)阻型、心脈瘀阻型[53]。臨床多以益氣復(fù)脈、活血通陽(yáng)、滋陰?kù)铕?、化痰通絡(luò)為原則進(jìn)行治療。目前，多種中藥的藥理作用已得到證實(shí)，對(duì)傳統(tǒng)方劑及現(xiàn)代中成藥抗BA的作用機(jī)制也正在逐步發(fā)掘，不同功效的藥物合理配伍，中藥多組分協(xié)同作用，可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)、系統(tǒng)調(diào)控復(fù)雜疾病，見表4。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，BA的機(jī)制及治療手段研究取得了很大進(jìn)展，尤其是中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速，多種中藥古方經(jīng)臨床應(yīng)用證實(shí)具有明顯治療效果，且不良反應(yīng)少，其優(yōu)勢(shì)日益凸顯，因此中西醫(yī)結(jié)合療法也受到廣泛關(guān)注。但中醫(yī)對(duì)病癥的辨證分型往往是各成一體，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范性指導(dǎo)，需要對(duì)中醫(yī)辨證設(shè)立規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)。另外，中藥成分復(fù)雜，中藥配伍后化學(xué)成分、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)及中藥復(fù)方發(fā)揮藥效的作用機(jī)制及其靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，中藥對(duì)突發(fā)性疾病療效不佳。因此，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索治療BA安全、有效、快捷的治療藥物和手段。

表4 治療BA的常用中藥方劑及制劑