基于關(guān)聯(lián)規(guī)律和復雜系統(tǒng)熵聚類的姚乃禮教授治療慢性胃炎用藥規(guī)律研究

張麗麗，王一戰(zhàn)，尹瑞英，姚乃禮，胡建華※

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸科，北京 100010； 3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院脾胃病科，北京 100053)

慢性胃炎是消化系統(tǒng)常見病之一，是由多種原因引起的胃黏膜的慢性炎癥反應。其無特異性臨床表現(xiàn)[1]，可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、反酸胃灼熱等，部分還伴有焦慮和抑郁等精神心理癥狀[2]。慢性胃炎中醫(yī)病名診斷常以臨床診斷為主，如“胃脘痛”是指以胃痛為主癥者；“痞滿”是以胃脘部脹滿為主癥者；“反酸”“嘈雜”則是以食后或空腹出現(xiàn)反酸，胸骨后燒灼等不適為主癥者。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎尤其是慢性萎縮性胃炎反復發(fā)作的原因[3]，西醫(yī)治療為抗生素聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑及鉍劑，長期使用往往會產(chǎn)生抗生素耐藥情況，中醫(yī)藥在改善慢性胃炎患者臨床癥狀[4]、調(diào)節(jié)精神心理癥狀[5]等方面有顯著的效果。姚乃禮教授是中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院主任醫(yī)師、博士研究生導師、博士后合作導師，首都國醫(yī)名師，從事中醫(yī)內(nèi)科臨床多年，在治療消化性疾病方面積累了豐富的經(jīng)驗。本研究使用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，將姚乃禮教授治療慢性胃炎的用藥規(guī)律分析如下。

1 資料與方法

1.1資料收集 選取2017年10月至2019年3月姚乃禮教授于北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院專家門診治療慢性胃炎的處方146首，篩選標準參照《中國慢性胃炎共識意見》[1]。

1.2處方錄入與核對 符合納入的146首處方由專人通過該系統(tǒng)中的“數(shù)據(jù)管理”模塊中“方劑管理”窗口錄入。為了保障數(shù)據(jù)源的可靠性，由雙人審核錄入數(shù)據(jù)。

1.3數(shù)據(jù)分析 由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”軟件[6]，通過軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”的功能進行組方規(guī)律分析。

1.3.1提取處方 在“西醫(yī)疾病”選項中輸入“慢性胃炎”，可提取出治療慢性胃炎的全部處方。

1.3.2組成中藥頻數(shù)分析 應用頻數(shù)分析統(tǒng)計治療慢性胃炎處方中所有組成中藥的構(gòu)成情況，根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果按照頻數(shù)從高到低的順序排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導出。

1.3.3組成中藥四氣五味頻數(shù)分析 在方劑統(tǒng)計中選擇基本信息統(tǒng)計中的“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”，數(shù)據(jù)結(jié)果依據(jù)從高到低的順序排序，并將統(tǒng)計結(jié)果導出。

1.3.4組方規(guī)律分析 將“支持度個數(shù)”設置為50，此時支持度>34%，“置信度”設為0.8，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進行排序；進行“規(guī)律分析”可得到常用藥物組合的規(guī)律。

1.3.5新方分析 設定相關(guān)度為8、懲罰度為2進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類)，在此基礎上運用無監(jiān)督的熵層次聚類發(fā)現(xiàn)新處方，并進行網(wǎng)絡可視化展示。

2 結(jié) 果

2.1用藥頻次 本研究納入的146首慢性胃炎處方共包括180味中藥，其中使用頻數(shù)較高的中藥有茯苓、甘草、法半夏、白術(shù)、黃連等，見表1。藥物所屬的四氣五味頻次統(tǒng)計見表2。

表1 使用頻數(shù)較高的前20味中藥

表2 處方中藥物所屬的四氣五味頻次統(tǒng)計

2.2基于關(guān)聯(lián)規(guī)律的處方組方規(guī)律 應用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法對納入處方進行分析，得到常用藥對33個，共包括9味中藥，見表3；選取前20個核心組合，見表4，藥物之間的關(guān)聯(lián)進行“網(wǎng)絡展示”見圖1。

表3 處方中支持度個數(shù)為50(支持度>34%)條件下常用的藥物組合

表4 處方中關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.8)條件下前20對常用的藥物組合

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)律網(wǎng)絡圖(支持度>34%，置信度>0.8)

2.3基于熵聚類的處方組方規(guī)律

2.3.1基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)納入處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀進行聚類分析，最終提取關(guān)聯(lián)系數(shù)0.02 以上的藥對，見表5。

表5 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2基于復雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 通過改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，按照相關(guān)度與懲罰度約束，通過復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，見表6。

2.3.3基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 通過對用藥核心組合的提取，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到候選新處16首，見表7。以新方藥物進行網(wǎng)絡展示，見圖2。

表6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療慢性胃炎的核心藥物組合

表7 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方

圖2 治療慢性胃炎新方藥物網(wǎng)絡圖

3 討 論

慢性胃炎在古代醫(yī)籍文獻中無明確的病名，其典型表現(xiàn)為胃痛、胃脘部脹滿、噯氣、反酸等不適，故常見“胃脘痛”“痞滿”“反酸”“嘈雜”等病名。慢性胃炎是消化系統(tǒng)常見病之一，由多種原因引起的胃黏膜慢性炎癥反應，病情多反復發(fā)作。姚乃禮教授認為慢性胃炎主要與脾胃虛弱、內(nèi)傷飲食、外受邪毒及情志不調(diào)等多種因素有關(guān)，上述因素致使脾胃受損，寒熱錯雜，升降失宜，邪毒瘀滯，胃絡損傷，最終導致慢性胃炎，這一病機貫穿于本病發(fā)展的全過程[7]。

姚乃禮教授在長期的臨床治療中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，強調(diào)用藥要“補益脾胃為本，和衡二法為常，通絡解毒為要，微觀辨治為輔[8]”。

3.1用藥頻數(shù)分析 胃為多氣多血之腑，治宜益氣活血?！夺t(yī)學津梁》有云：“五臟之有脾胃，猶五行之有土也。五行無土不能成五行，五臟無脾胃不能資五臟?！逼⑽笧楹筇熘荆瑲庋?，姚乃禮教授在治療慢性胃炎時非常重視健脾益氣、顧護脾胃。本研究的處方用藥頻數(shù)分析顯示，使用頻數(shù)較高的中藥有茯苓、甘草、法半夏、白術(shù)，均為健脾益胃的良藥。然而慢性胃炎患者往往反復發(fā)作，病程日久，久病入絡，氣血受阻，最終導致瘀阻胃絡。如《臨證指南醫(yī)案》云：“蓋胃者匯也，乃沖繁要道，為患最易，凡氣既久阻，血亦應病，循行之脈絡自痹?！彼砸δ硕Y教授在治療慢性胃炎的過程中常加用化瘀通絡類藥物，促進胃黏膜血液的運行。用藥頻數(shù)分析提示，常用活血通絡的藥物為莪術(shù)、丹參、赤芍。姚乃禮教授在臨床中常用的活血通絡藥對即為丹參、莪術(shù)，兩者寒溫并用，可達氣血雙調(diào)之功[7]。研究表明[1]，幽門螺桿菌感染是慢性胃炎反復發(fā)作的重要原因，隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌的多重耐藥性問題呈上升趨勢，中藥治療有著獨特的優(yōu)勢。現(xiàn)代研究表明，黃連中含有的小檗堿、黃連堿及掌葉防己堿等化學成分具有抗炎、解熱、抗細菌毒素、抗?jié)?、抗腫瘤等藥理作用[9]。黃連中的黃連素具有抗幽門螺桿菌感染、黃芩中的黃芩苷可能具有抑制幽門螺桿菌增殖的作用[10]。慢性胃炎的病機變化常表現(xiàn)為寒熱錯雜，因此對于有胃熱表現(xiàn)的患者常用黃連、黃芩這一藥對清熱。如上所述，清熱藥具有一定的抗幽門螺桿菌感染的作用，說明幽門螺桿菌感染后會出現(xiàn)一些類似“熱性”的表現(xiàn)，如口苦、口干、口氣重等表現(xiàn)。因此，姚乃禮教授在治療慢性胃炎伴有幽門螺桿菌感染陽性時常加用黃連、黃芩這一藥對清熱燥濕解毒。

3.2基于關(guān)聯(lián)規(guī)律的處方組方規(guī)律分析 姚乃禮教授在治療慢性胃炎中核心藥物為茯苓、白術(shù)、甘草、太子參、莪術(shù)、浙貝母、黃連、法半夏、木香。該藥物主要為四君子湯合半夏瀉心湯化裁加減。四君子湯出自《圣濟總錄》，具有益氣健脾之功?！队脶t(yī)宗金鑒》[11]有云：“蓋人之一生，以胃氣為本，胃氣旺則五臟受蔭，胃氣傷則百病叢生?！瓱o論寒熱補瀉，先培中土?！卑胂臑a心湯為《傷寒論》中寒熱平調(diào)、辛開苦降的代表方劑，姚教授在長期的臨床過程中發(fā)現(xiàn)慢性胃炎病程日久，反復發(fā)作往往形成寒熱錯雜之癥?，F(xiàn)代研究表明，四君子湯[12-14]、半夏瀉心湯[15-16]在促進幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰、促進胃黏膜修復、縮短治療時間、改善患者癥狀方面效果顯著。慢性胃炎患者久病不愈，常伴有氣陰兩虛，故姚教授善用太子參換人參以滋補氣陰。呃逆、噯氣、打嗝、反酸等癥狀基本病機為胃氣上逆，半夏辛苦而溫，善能散結(jié)除痞，和胃降逆。藥理研究表明[17-18]，半夏具有抑制胃液分泌、抑制胃蛋白酶活性、促進胃腸蠕動、保護胃黏膜的作用。綜上所述，姚教授用四君子湯培補中土，輔以半夏瀉心湯平調(diào)寒熱，散結(jié)消痞，繼而達到藥氣四達的作用，慢性胃炎的治療往往獲效。

3.3基于熵聚類的處方組方規(guī)律分析 姚教授在治療慢性胃炎時發(fā)現(xiàn)，因慢性胃炎反復發(fā)作，許多患者存在焦慮抑郁情況,焦慮抑郁主要是由于肝氣郁結(jié)或肝郁化火引起。肝胃不和為慢性胃炎的基本病機，因此在治療慢性胃炎時適量加用疏肝類藥物往往具有事半功倍之效。本研究結(jié)果顯示，許多組合中包括柴胡、合歡花、香附、石菖蒲、郁金這些具有情緒調(diào)節(jié)作用的藥物。盧雁屏和張冬枚[19]對胃鏡下確診的慢性胃炎患者進行焦慮自評量表、抑郁自評量表評定，研究發(fā)現(xiàn)其焦慮抑郁情緒較為突出。陳紅和劉慧敏[20]對678例慢性胃炎患者抑郁及焦慮狀態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，在年齡、性別、文化不同的情況下，慢性胃炎患者抑郁焦慮狀態(tài)具有差異性。韓貴民[21]在中醫(yī)疏肝法對慢性胃炎的治療價值分析與臨床研究中發(fā)現(xiàn)，采取中醫(yī)疏肝法治療組的有效率高于單純西醫(yī)治療組[94.5%(52/55)比81.8%(45/55)]。

綜上所述，姚乃禮教授治療慢性胃炎常以健脾和胃、化瘀通絡為法，用藥以平為期，寒溫并用，根據(jù)患者氣血陰陽虛實不同隨證加減，整體論治。通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)對姚乃禮教授治療慢性胃炎用藥規(guī)律的研究，更加直觀地展示了藥物組合的多樣性、用藥的集中性以及治療慢性胃炎的規(guī)律，將為今后的科研及臨床在慢性胃炎研究方面提供有益的線索。