依折麥布預(yù)防心血管事件效果及其安全性的Meta分析

宮玉琪,馬建新,姜巧巧

(1.北京市朝陽(yáng)區(qū)勁松社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科 100021；2.北京市朝陽(yáng)區(qū)疾病預(yù)防控制中心流行病和地方病控制科 100021；3.北京市垂楊柳醫(yī)院疾控科 100022)

人體膽固醇主要來(lái)源于肝臟合成和腸道吸收。依折麥布通過(guò)與小腸黏膜刷狀緣上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1結(jié)合，抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收，從而達(dá)到降脂目的[1]。依折麥布與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，通過(guò)同時(shí)阻斷外源性吸收和內(nèi)源性合成兩個(gè)途徑，可進(jìn)一步降低20%～25%的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)[2]。既往研究表明，他汀類(lèi)藥物通過(guò)調(diào)控LDL-C水平，可以有效降低多種心血管事件的發(fā)生率[3]。但是，在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上，依折麥布的降血脂效果能否降低心血管不良事件的發(fā)生仍然不太清楚。因此，本研究對(duì)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，分析其對(duì)心血管事件的預(yù)防作用及安全性。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略與納入排除標(biāo)準(zhǔn) 以“ezetimibe”和“randomized controlled trial”為關(guān)鍵詞檢索Medline、Cochrane Database、Web of Science及SCOPOS等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年6月，檢索限定為英文文獻(xiàn)。此外還根據(jù)所檢索文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步搜索更多相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)試驗(yàn)組單獨(dú)使用依折麥布或者依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物，對(duì)照組使用相同的他汀類(lèi)藥物或者安慰劑；(2)隨機(jī)對(duì)照研究。比較兩組的各類(lèi)結(jié)局事件發(fā)生率(死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶異常、肌病)，其中肝酶異常定義為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或者天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于3倍正常值上限，肌病定義為肌酸激酶大于10倍正常值上限；(3)隨訪(fǎng)時(shí)間大于6個(gè)月，納入患者數(shù)量大于200例。排除綜述文章、會(huì)議文章、重復(fù)性研究、樣本量較小的研究。

1.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Cochrane Handbook所推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪(fǎng)偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚等進(jìn)行評(píng)估。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由2名作者分別獨(dú)立完成，如果發(fā)生分歧，則由第3名作者判斷。

1.3數(shù)據(jù)提取 所有納入的文獻(xiàn)提取如下信息：作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)方式、隨訪(fǎng)時(shí)間、樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)、性別、年齡、BMI、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、外周動(dòng)脈病、基線(xiàn)LDL-C、全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶異常、肌病等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用I2評(píng)估各研究間異質(zhì)性：若P≥0.1、I2<50%，表明存在中等或者較小異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。比較兩組之間各類(lèi)隨訪(fǎng)結(jié)局發(fā)生率，計(jì)算合并相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(relative risk,RR)及其95%CI。此外，根據(jù)對(duì)照組使用干預(yù)方法不同(他汀類(lèi)藥物或者安慰劑)進(jìn)行亞組分析。使用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)特征 通過(guò)檢索從各數(shù)據(jù)庫(kù)獲得3 149篇文獻(xiàn)研究，剔除重復(fù)后剩余624篇文獻(xiàn)研究，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除后剩余9項(xiàng)研究。其中1項(xiàng)研究[4]未報(bào)道具體的心血管事件數(shù)量，1項(xiàng)[5]未使用固定劑量他汀類(lèi)藥物，均剔除出本研究，最終納入7項(xiàng)研究[6-12]。其中5項(xiàng)研究[6-7,10-12]比較了依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物與單用他汀類(lèi)藥物的效果，2項(xiàng)研究[8-9]比較了依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物與安慰劑的效果。在納入患者方面，2項(xiàng)研究[11-12]納入了急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，2項(xiàng)研究[6,9]納入慢性腎病患者,其余3項(xiàng)分別納入家族性高膽固醇血癥[7]、主動(dòng)脈狹窄[8]及進(jìn)行血管手術(shù)的患者[10]。納入的研究包括32 193例患者，其中16 100例患者(試驗(yàn)組)接受依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療，16 083例患者(對(duì)照組)單用他汀類(lèi)藥物或者安慰劑治療，隨訪(fǎng)時(shí)間6～72個(gè)月。各研究特征見(jiàn)表1。 根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中4項(xiàng)研究[7-9,11]研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，且均為隨機(jī)雙盲對(duì)照研究；3項(xiàng)研究[6,10,12]偏倚風(fēng)險(xiǎn)偏高，采用隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

表1 納入本次Meta分析的研究基本情況

E：依折麥布；S：辛伐他??；R：瑞舒伐他汀；P：匹伐他汀；-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表2 納入Meta分析的研究中各類(lèi)事件發(fā)生情況(試驗(yàn)組/對(duì)照組，n/n)

-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表3 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物預(yù)防心血管事件的Meta分析結(jié)果

2.2Meta分析結(jié)果 各項(xiàng)研究中的全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、癌癥、肝酶升高及肌病等情況見(jiàn)表2。對(duì)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析和合并Meta分析，并按照對(duì)照組單用他汀類(lèi)藥物或者安慰劑進(jìn)行亞組分析，見(jiàn)表3。

2.2.1依折麥布降低心肌梗死及腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 在試驗(yàn)組中有6.93%的患者發(fā)生非致死性心肌梗死，在對(duì)照組中有8.01%的患者發(fā)生非致死性心肌梗死。各研究之間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果表明試驗(yàn)組藥物較對(duì)照組可降低非致性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.88,95%CI:0.81～0.95,P=0.001),見(jiàn)圖1。亞組分析發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物與單用他汀類(lèi)藥物相比，非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.89,95%CI:0.82～0.97,P=0.005)；但與安慰劑相比未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.81,95%CI:0.66～1.01,P=0.060)。類(lèi)似的，試驗(yàn)組藥物較對(duì)照組可降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.85,95%CI:0.75～0.96,P=0.007),見(jiàn)圖2。亞組分析發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物與單用他汀類(lèi)藥物比較腦卒中風(fēng)險(xiǎn)未降低(RR=0.87，95%CI:0.75～1.01，P=0.07)，但與安慰劑相比腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.81，95%CI:0.66～0.99，P=0.04)。

圖1 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療與非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖

2.2.2依折麥布不增加死亡及其他不良反應(yīng)事件風(fēng)險(xiǎn) 在試驗(yàn)組和對(duì)照組中均有15.6%的患者在隨訪(fǎng)期間死亡，而因心血管事件死亡的患者分別為6.2%和6.5%。Meta分析尚未發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物可改變?nèi)蛩劳霭l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.00,95%CI:0.95～1.05,P=0.84)、心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.96,95%CI:0.88～1.05,P=0.37)。兩組患者中分別有8.4%和8.2%的新發(fā)癌癥，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物未增加癌癥發(fā)生率(RR=1.04,95%CI:0.92～1.17,P=0.53)。亞組分析也未發(fā)現(xiàn)上述各類(lèi)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的顯著變化。在其他不良反應(yīng)方面，與單用他汀藥物或者安慰劑相比，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療并沒(méi)有增加肝酶異常和肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20;RR=1.24,95%CI:0.87～1.76,P=0.23)。

圖2 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析森林圖

圖3 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療與非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3敏感性分析 對(duì)上述各類(lèi)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)CANNON等[11]的研究對(duì)非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的合并結(jié)果有影響。剔除該研究后，其余各項(xiàng)研究合并分析未發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物仍可降低非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.84,95%CI:0.68～1.02,P=0.09)。

2.4發(fā)表偏倚 對(duì)上述各項(xiàng)分析進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，漏斗圖均基本對(duì)稱(chēng)(圖3)，Egger檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)P>0.05，表明本研究無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3、4。

圖4 依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

降低LDL-C是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的重要手段，但是高劑量的他汀類(lèi)藥物會(huì)增加癌癥、血糖異常、肝酶升高、肌病等的風(fēng)險(xiǎn)[13]。依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療可以有效降低LDL-C，但其安全性及對(duì)心血管事件的影響尚缺乏定論。此次Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療可以降低非致死性心肌梗死和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)全因死亡、心血管死亡、癌癥等風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響，也不會(huì)引起肝毒性和肌毒性。

此次Meta分析的結(jié)果與目前最大的2項(xiàng)研究部分結(jié)果相符。BAIGENT等[9]的研究納入了9 270例慢性腎病患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療能顯著降低缺血性腦卒中和再血管化事件風(fēng)險(xiǎn)，以及降低17%的主動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)非致死性心肌梗死、心血管死亡、癌癥、肝酶異常、肌病等風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。CANNON等[11]的研究則納入了18 144例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，經(jīng)過(guò)6年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)與單用他汀類(lèi)藥物相比，依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物能顯著降低非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中等風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)全因死亡、心血管死亡、癌癥、肝酶異常及肌病等無(wú)顯著影響。

既往1項(xiàng)Meta分析[14]同樣對(duì)依折麥布預(yù)防心血管事件及其安全性進(jìn)行了分析，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物能顯著降低全因死亡、心血管死亡、腦卒中、心肌梗死、癌癥及嚴(yán)重不良反應(yīng)等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示除了降脂外，依折麥布并不能帶來(lái)更多臨床受益。而本次研究發(fā)現(xiàn)，使用依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物較單用他汀類(lèi)藥物或安慰劑可以顯著降低非致死性心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。原因可能如下，(1)本次研究進(jìn)一步納入CANNON等[11]和HAGIWARA等[12]的2項(xiàng)研究，極大擴(kuò)大分析樣本量，使得結(jié)果更加可靠。(2)既往研究的結(jié)論主要來(lái)源于ROSSEBO等[8]和BAIGENT等[9]的2項(xiàng)研究，分別納入主動(dòng)脈瓣狹窄和慢性腎病患者，這些患者本身的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，因此不能有效反應(yīng)依折麥布對(duì)心血管事件的預(yù)防作用。而本次研究納入更多急性冠狀動(dòng)脈綜合征和血脂異常患者，能夠更加真實(shí)代表依折麥布的使用人群，反應(yīng)其對(duì)心血管事件的預(yù)防作用。

當(dāng)然，本項(xiàng)研究還存在一些缺陷。首先，納入研究對(duì)象比較復(fù)雜，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、慢性腎病、高血脂等，可能納入了低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者，因此會(huì)對(duì)依折麥布預(yù)防心血管事件的作用評(píng)估造成偏倚。其次，由于對(duì)照組使用他汀類(lèi)藥物或者安慰劑，而實(shí)驗(yàn)組均使用依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物，因此心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低可能并不是來(lái)源于依折麥布本身，可能來(lái)自聯(lián)合治療導(dǎo)致的LDL-C進(jìn)一步降低。但本次Meta分析尚未對(duì)LDL-C的降低與上述風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行研究。

總體來(lái)說(shuō)，本次Meta分析通過(guò)納入7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物可以降低心肌梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)全因死亡、心血管死亡、癌癥、肝毒性和肌毒性無(wú)明顯影響。