三種人工肝治療慢加急性肝功能衰竭療效及對患者炎癥指標(biāo)的影響研究

郭希菊，魏云華，郭維博，章家常，徐 娟，廖明梅

1.云南省保山市人民醫(yī)院(保山678000)；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(昆明650000)

肝衰竭(Liver failure)是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。我國目前臨床上以慢加急性肝衰竭為主，疾病進(jìn)展快，病死率較高[2]。人工肝是指通過體外的機(jī)械、物理化學(xué)或生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟部分功能的治療方法，能為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會進(jìn)行肝移植。目前，非生物型人工肝(Non-bioartificial liver，NBAL)已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效[3]。其中血漿置換(PE)作為國內(nèi)最常用的人工肝治療方法，通過血漿分離器將血漿從全血中分離出來的同時將溶于血漿中及吸附在血漿蛋白上的毒性物質(zhì)去除，再輸入新鮮冰凍血漿替代分離后去除的血漿，并有效補(bǔ)充凝血因子和白蛋白(ALB)。雙重血漿分子吸附術(shù)(DPMAS)是應(yīng)用血漿濾過器連續(xù)分離血漿，然后濾過的血漿進(jìn)入特異性膽紅素吸附器BS330和大孔樹脂血液灌流器HA330-II中，選擇性吸附與蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的大中分子溶質(zhì)性膽紅素、炎癥介質(zhì)等有毒代謝產(chǎn)物，再經(jīng)靜脈通路返回體內(nèi)，為肝細(xì)胞的再生創(chuàng)造良好的微環(huán)境[4]。本研究對我院126例在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合人工肝治療的住院患者進(jìn)行分析，評價不同人工肝治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭療效。

資料和方法

1 一般資料 選擇2014年1月至2017年12月在云南省保山市人民醫(yī)院住院的HBV相關(guān)性慢加急性肝衰竭患者126例為研究對象,隨機(jī)分為非人工肝組(對照組)和人工肝組(治療組)。根據(jù)選擇不同的人工肝模式，人工肝組分為PE組、DPMAS組及PE+DPMAS組。其中非人工肝組32例，男27例，女5例,年齡18～72歲，平均(44.32士12.58)歲；PE組31例，男25例，女6例，年齡22～81歲，平均(42.62土14.53)歲；DPMAS組30例，男28例，女2例,年齡25～69歲,平均(43.82土11.54)歲；PE+DPMAS組33例，男29例，女4例，年齡17～80歲,平均(41.63土12.36)歲。四組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者臨床診斷均符合《肝衰竭診治指南》(2012年版)關(guān)于慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③出血傾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。所有患者均為HBV感染者，且乙肝DNA陽性，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①其他病毒性肝炎及酒精性、藥物性、自身免疫性等肝病；②嚴(yán)重的心腦肺疾病及活動性出血或并發(fā)DIC者；③急性、亞急性和慢性肝衰竭者；④對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者；⑤孕婦。

2 治療方法 非人工肝組和人工肝組入院后均予以常規(guī)檢查、護(hù)理，行內(nèi)科綜合治療，即在臥床休息、補(bǔ)充人血白蛋白、輸注新鮮血漿的同時予復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝降酶退黃處理，并給予足夠的維生素、維持水電解質(zhì)酸堿平衡，積極防治腦水腫、肝性腦病、感染、腎功能不全、出血等并發(fā)癥。所有患者(HBV-DNA≥1.0×104copies/ml)均選用恩替卡韋片0.5mg/d抗病毒治療。人工肝組在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用人工肝治療。

2.1 PE組：設(shè)備使用珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)的人工肝支持系統(tǒng)，采用意大利貝爾克有限公司生產(chǎn)的膜型血漿分離器；天津哈娜好醫(yī)材有限公司生產(chǎn)的血液回路導(dǎo)管。予單針雙腔導(dǎo)管行股靜脈置管術(shù)，建立體外血液循環(huán)通路，全程吸氧、心電監(jiān)護(hù)。治療前后均抽取靜脈血查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血氨及CRP、PCT等。預(yù)沖外周循環(huán)管路，常規(guī)靜推20mg肝素負(fù)荷量、地塞米松5mg預(yù)防過敏、10%葡萄糖酸鈣靜滴防治低鈣血癥。根據(jù)病情、跨膜壓、分漿流速和PT調(diào)整肝素量，通常以4～8mg/h微量泵泵入。血液流速為100～120ml/min，血漿分離速度20～30ml/min，每次血漿置換為2500～3500ml新鮮冰凍血漿+人血白蛋白10g，治療時間約3h，治療間隔時間2～4d，31例患者共行PE治療73次，平均2.3次/例。

2.2 DPMAS組:所用設(shè)備同PE組，血漿分離器串聯(lián)BS330膽紅素吸附器和HA330-II血液灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)),治療時間約3h，治療間隔時間2～4d，30例患者共行PE+DPMAS治療76次，平均2.5次/例。

2.3 PE+DPMAS組:血漿置換同PE組，但所用新鮮冰凍血漿量為1000～1500ml，PE結(jié)束后序貫DPMAS治療,治療時間約4～4.5h，治療間隔時間2～4d，33例患者共行PE+DPMAS治療66次，平均2.0次/例。

3 觀察指標(biāo) 觀察對比各組患者治療前后黃疸、乏力、納差、腹脹、及肝性腦病等臨床癥狀以及體征的改善情況。分別記錄各組患者治療前后的血常規(guī)、凝血功能及主要生化、炎癥指標(biāo)，包括：WBC、Hb、PLT、PT、PTA及TBIL、ALT、AST、GGT、ALP、AM、PCT、CRP等,進(jìn)而評價療效。同時記錄治療過程中相關(guān)的不良反應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸。

4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 在人工肝治療結(jié)束時評價近期療效[6]:有效：乏力、納差、腹脹等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯改善；肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，血清總膽紅素下降大于40.0%，PTA>40%或者 INR<1.5)。無效：乏力、納差、腹脹等臨床癥狀及體征加重；肝功能指標(biāo)加重；新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外器官功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。

結(jié) 果

1 治療效果對比 本組資料顯示，應(yīng)用不同人工肝模式治療，臨床癥狀體征均有明顯改善，表現(xiàn)為納差、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等較前明顯改善，黃疸、瘙癢癥狀較前緩解，尿量增多，人工肝組總有效率為58.5%。與對照組相比，PDPMAS組<0.05，PPE組<0.05，PPE+DPMAS組<0.05，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，各人工肝組療效明顯優(yōu)于對照組。見表1。

表1 不同方案治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的療效比較

2 治療前后凝血功能指標(biāo)的比較 本組資料顯示，人工肝組凝血功能明顯改善,即治療后均出現(xiàn)不同程度的PT下降，PTA升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與非人工肝組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方案治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的治療前后凝血功能比較

3 治療前后肝功能指標(biāo)的比較 治療前，人工肝組TBIL、AM、ALT、AST、ALP、GGT與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，各組肝功能均有改善，但人工肝組TBIL、AM、ALT、AST、ALP、GGT下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

4 治療前后血常規(guī)及炎癥指標(biāo)的比較 對照組患者治療前后WBC、PLT參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，各人工肝組患者治療前后WBC、PLT參數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，即人工肝組治療后白細(xì)胞(WBC)較治療前增高、血小板(PLT)較治療前降低。人工肝組治療后CRP、PCT呈現(xiàn)不同程度的下降(P<0.05)，其中PE+DPMAS組下降幅度最大，而對照組CRP、PCT下降幅度最小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 不同方案治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的治療前后肝功能比較

表4 不同方案治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的治療前后血常規(guī)、炎癥指標(biāo)水平的比較

討 論

在我國，引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)[1]。HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭是在乙型肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償?shù)呐R床綜合征，常伴有肝外器官受累[7]。其特點(diǎn)是病情急驟且預(yù)后較差，病死率高達(dá)60%～80%。目前除了肝移植術(shù)，尚缺乏特效的干預(yù)手段。因?yàn)楦卧炊倘?、費(fèi)用昂貴等因素，大部分患者不能接受肝移植術(shù)[8]。但是隨著乙肝抗病毒治療的逐步成功、人工肝技術(shù)的發(fā)展及其模式增多，慢加急性肝衰竭的搶救成功率得到了明顯提高[9]。近年來，肝功能衰竭患病率不斷增加，使人工肝支持系統(tǒng)在肝衰竭中的應(yīng)用越來越廣泛，并獲得了較好的臨床療效。陸長春等[10]研究認(rèn)為，人工肝治療重型肝炎肝衰竭能提高近期預(yù)后效果，改善肝功能與緩解臨床癥狀，其機(jī)制的發(fā)揮可能與降低腸源性內(nèi)毒素有關(guān)。何蕓、杜蘭芳[11]研究證實(shí),大黃赤芍注射液可通過Akt-eNOS-NO信號通路，增加肝衰竭大鼠血清中NO的分泌和合成,以促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，拓寬了臨床肝衰竭的治療方法。

本組126例HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者，在相同內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為非人工肝組(對照組)和人工肝組(治療組)。結(jié)果表明，人工肝組治療總有效率為58.8%，明顯優(yōu)于對照組(25.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該結(jié)論證實(shí)了單純內(nèi)科綜合治療肝功能衰竭，療效差、病死率高，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上聯(lián)合人工肝治療肝衰竭能明顯提高救治成功率，改善預(yù)后。PT、PTA是反應(yīng)肝臟功能、判斷病情和預(yù)后的重要指標(biāo)，PE組能明顯改善凝血機(jī)制，治療有效率51.6%，其缺點(diǎn)是不良反應(yīng)多，毒物清除缺少選擇性[12]，血漿需要量大，每次需要消耗大量的同型血漿2500～3500ml，限制了血漿置換的廣泛應(yīng)用[13]；DPMAS組有效率46.7%，該模式在降低膽紅素、選擇性清除細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、芳香族氨基酸、血氨等有毒代謝產(chǎn)物方面尤為顯著，治療后總膽紅素下降超過40%，與文獻(xiàn)報道的相符[14]，但對凝血功能的改善不如血漿置換，因此臨床上主要用于早期肝衰竭、肝性腦病和高膽紅素血癥；PE+DPMAS組有效率達(dá)75.8%，療效最佳，兩者組合優(yōu)勢互補(bǔ)，不僅有效改善凝血功能，治療后總膽紅素下降可達(dá)60%，最大化提高肝衰竭救治成功率。人工肝組治療后WBC均有不同程度增高，可能與治療前常規(guī)給予5mg地塞米松預(yù)防術(shù)中過敏有關(guān)；而PLT水平較治療前下降，發(fā)生機(jī)制不明，可能與術(shù)中應(yīng)用抗凝劑有關(guān)[15]。由于肝衰竭患者體內(nèi)產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，同時免疫功能低下，易合并感染，又產(chǎn)生各種炎癥因子，導(dǎo)致PCT、CRP明顯上升。在各組人工肝治療后PCT、CRP均有下降，而DPMAS、PE+DPMAS兩組下降尤為突出，其原因?yàn)镠A330-II灌流器是一個可以吸附中大小分子毒素的廣譜吸附劑，能清除炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等有毒代謝產(chǎn)物[16]。

本研究顯示，三種人工肝模式治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭均能有效阻止肝臟的進(jìn)一步損害，部分患者甚至可以免去肝移植。PE+DPMAS是一種新開展的組合型模式，通過置換和吸附兩種模式，相互彌補(bǔ)了PE、DPMAS單獨(dú)使用的缺陷，因此療效增加，治療次數(shù)減少，縮短病程，降低醫(yī)療成本，提高了社會效益。同時大大減少了血漿用量，緩解了血漿來源匱乏這一難題，避免了使用大量血漿造成的枸櫞酸中毒及誘發(fā)肝性腦病，也降低了輸血感染風(fēng)險及血漿過敏等不良反應(yīng)，為更多肝衰竭患者及時提供人工肝治療創(chuàng)造了條件[17]。因此，在血漿緊缺、肝移植難以普及的情況下，為了挽救患者生命，降低病死率，PE+DPMAS可認(rèn)為是最佳的治療方案之一。