IGF-1及其相關(guān)性因素對(duì)2型糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松的影響研究

王 榮，賈愛華，劉新艷 ，井長(zhǎng)信，馬江衛(wèi)

1.陜西省榆林市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(榆林 719000)；2 陜西省榆林市第一醫(yī)院骨一科(榆林719000)

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化形勢(shì)日趨嚴(yán)峻，我國(guó)2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2DM)的患病率已從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)是同樣一種增齡相關(guān)性疾病，以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病，是2型糖尿病的并發(fā)癥之一,且糖尿病已被認(rèn)定為骨質(zhì)疏松癥的主要危險(xiǎn)因素之一[2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors，IGF-1) 是一種具有胰島素樣代謝效應(yīng)的多肽類物質(zhì)，可增加胰島素敏感性同時(shí)促進(jìn)骨質(zhì)合成代謝，抑制骨骼的分解代謝，因而參與T2DM及OP的發(fā)生。此次通過測(cè)定T2DM并發(fā)OP患者體內(nèi)IGF-1水平，分析其可能的相關(guān)影響因素，進(jìn)而探討T2DM并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素，為提高臨床早期診斷及開展早期干預(yù)治療提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2018年1月我院就診的T2DM并發(fā)OP患者40例為觀察組，其中男性15例，女性25例，同期40例無OP的T2DM患者為對(duì)照組，其中男性13例，女性27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WTO推薦的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，均采用口服降糖藥物治療；②雙能X線骨密度儀檢測(cè)腰椎1-4(L1-4)及左側(cè)股骨頸骨密度值，至少一處測(cè)量T值低于-2.5被判定為OP；③治療前6個(gè)月未使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿??；②其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者；③常年服用激素或影響骨代謝的藥物；④嚴(yán)重的器質(zhì)性或精神性疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、不能完成隨訪或認(rèn)知功能障礙者。

2 研究方法 收集患者各項(xiàng)臨床資料。采用美國(guó)Hologic Explorer雙能X線吸收檢測(cè)機(jī)檢測(cè)腰椎1-4(L1-4)及左側(cè)股骨頸骨密度(Bone mineral density，BMD)。研究對(duì)象均在治療前空腹抽取靜脈血6ml，分離血清，于-80℃保存血清，統(tǒng)一上機(jī)檢測(cè)。采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，放射免疫法測(cè)定血清空腹胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)及25(OH)D；高壓液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清IGF-1、Ⅰ型原膠原N-端前肽(Procollagen type 1 N-peptide，P1NP)及血清Ⅰ型膠原羧基端肽(Type 1 collagen carboxy terminal peptide，β-CTX)；常規(guī)生化檢測(cè)血清電解質(zhì)；采用穩(wěn)態(tài)模型分析法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5)[3]。

結(jié) 果

1 兩組各項(xiàng)臨床資料比較 與對(duì)照組比較，觀察組IGF-1、BMD及25(OH)D水平顯著降低，而FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c及β-CTX顯著升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組年齡、糖尿病病程、BMI、P1NP、血鈣及血磷比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。

2 T2DM合并OP的Logistic 回歸分析 二元 Logistic回歸分析顯示低水平的IGF-1及25(OH)D與高水平的FBG、FINS、HOMA-IR、 HbA1c及β-CTX是T2DM并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素，見表2。

3 觀察組IGF-1與其他檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析 觀察組IGF-1水平與FPG、FINS、HOMA-IR、β-CTX顯著負(fù)相關(guān)，而與BMD、25(OH)D顯著正相關(guān)，見表4。

表1 兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

表2 T2DM 并發(fā) OP 的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

表3 觀察組 IGF-1 水平與其他觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

老齡化社會(huì)的加速進(jìn)程使T2DM并發(fā)OP的患病率逐年攀升。意大利一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查2006-2010年177639例70～79歲老年脆性骨折患者，發(fā)現(xiàn)糖尿病患病率高達(dá)21.1%，其中男性27%，女性25%，研究數(shù)據(jù)顯示糖尿病是OP及其脆性骨折的危險(xiǎn)因素[4]。已證實(shí)長(zhǎng)期的高血糖將增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。雖然我國(guó)尚缺乏大型的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但我國(guó)2型糖尿病患病率遠(yuǎn)超意大利，因此我國(guó)T2DM并發(fā)OP的患病率形勢(shì)嚴(yán)峻。公認(rèn)BMD作為診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn)，但研究結(jié)果顯示T2DM患者BMD可升高、降低或不變，因此在T2DM中BMD診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議[7]，僅僅以BMD作為T2DM并發(fā)OP的唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)難免會(huì)出現(xiàn)誤診或漏診[8-9]。T2DM并發(fā)OP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖高滲狀態(tài)，尿鈣增多，血鈣水平相對(duì)較低，導(dǎo)致骨鈣入血及甲狀旁腺激素的分泌增加，二者均可導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，從而誘發(fā)OP的發(fā)生，其它影響因素還包括血糖及胰島素水平、晚期糖基化終末產(chǎn)物、胰島素樣生長(zhǎng)因子、維生素D水平、甲狀旁腺素水平、骨鈣素、腫瘤壞死因子-α及降糖藥物等[10-12]。溫慶澤等研究結(jié)果顯示老年糖尿病合并OP的危險(xiǎn)因素包括年齡、病程、FINS、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白水平等[13]。近年來細(xì)胞因子在T2DM并發(fā)OP中的發(fā)病機(jī)制研究越來越受到重視。長(zhǎng)期高血糖使生長(zhǎng)激素/IGF-1軸功能異常，IGF-1水平降低可能是導(dǎo)致T2DM并發(fā)OP的重要因素之一。

IGF-1是一種與胰島素分子結(jié)構(gòu)類似的單鏈多肽，垂體生長(zhǎng)激素和胰島素聯(lián)合調(diào)控肝臟IGF-1的分泌。IGF-1結(jié)構(gòu)與胰島素相似，因此具有類胰島素的降糖及促進(jìn)骨細(xì)胞分化與增殖的生理作用，其次IGF-1促進(jìn)腎臟1,25(OH)2D的生成，從而增加腸道鈣的吸收，促進(jìn)骨基質(zhì)合成，防止骨鈣流失，從而維持骨量和骨密度[14-15]。由于IGF-1兼具降糖及維持骨量的作用，因此已成為糖尿病合并OP發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，多數(shù)調(diào)查研究結(jié)果顯示糖尿病合并OP或骨量減少患者體內(nèi)IGF-1水平顯著降低，IGF-1降低是OP脆性骨折的危險(xiǎn)因素之一[16-19]。

已知1型糖尿病發(fā)生OP與體內(nèi)胰島素缺乏相關(guān)，胰島素可直接作用于成骨細(xì)胞表面相應(yīng)受體，發(fā)揮促進(jìn)骨膠原合成的作用[20]。而2型糖尿病早期主要以胰島素抵抗為主，研究發(fā)現(xiàn)IGF-1基因缺失的患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的胰島素抵抗[21]，T2DM并發(fā)OP患者體內(nèi)IGF-1降低與胰島素抵抗相關(guān)[22]，推測(cè)IGF-1可能參與T2DM發(fā)病。此次研究發(fā)現(xiàn)在T2DM并發(fā)OP的患者體內(nèi)IGF-1水平顯著降低同時(shí)伴有FPG、FLNS、HOMA-IR及HbA1c的升高，且IGF-1水平與FPG、FLNS及HOMA-IR負(fù)相關(guān)。IGF-1水平降低促進(jìn)T2DM并發(fā)OP的機(jī)制可能是由于早期T2DM患者體內(nèi)存在顯著的胰島素抵抗，胰島素生物利用度及活性降低，其促進(jìn)骨形成作用降低，其次胰島素調(diào)控IGF-1分泌效能減弱，導(dǎo)致肝臟IGF-1分泌減少，降低的IGF-1反過來刺激生長(zhǎng)激素的分泌，從而導(dǎo)致胰島素拮抗激素的分泌過多，降低胰島素的敏感性，加重體內(nèi)胰島素抵抗，從而促進(jìn)OP的發(fā)生。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-CTX反映了骨吸收過程中的膠原降解水平，是預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性及脆性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感標(biāo)志物。已有研究發(fā)現(xiàn)游離狀態(tài)下的IGF-1水平與β-CTX水平顯著負(fù)相關(guān)[23]。此次研究再次證實(shí)IGF-1與β-CTX水平負(fù)相關(guān)，且β-CTX是T2DM并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素之一。維生素D通過促進(jìn)腸鈣吸收，從而加速骨骼礦化，抑制成骨細(xì)胞凋亡，最終促進(jìn)骨的形成。IGF-1促進(jìn)腎臟1,25(OH)2D的生成，因此當(dāng)IGF-1水平降低時(shí)可導(dǎo)致1,25(OH)2D 合成減少，加速OP的發(fā)生。此次研究結(jié)果提示T2DM并發(fā)OP的患者體內(nèi)IGF-1水平的降低不僅可反映糖代謝紊亂及胰島素抵抗的嚴(yán)重程度，還可能提升β-CTX水平促進(jìn)破骨細(xì)胞生物活性，并抑制1,25(OH)2D的生成，因此推測(cè)低水平IGF-1可導(dǎo)致T2DM并發(fā)OP。

T2DM并發(fā)OP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，由此引發(fā)的骨折及其并發(fā)癥大大降低了患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者的致殘及病死率升高。結(jié)果顯示低水平的IGF-1及25(OH)D、嚴(yán)重的糖代謝紊亂及胰島素抵抗是T2DM并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素。良好的血糖控制可改善體內(nèi)IGF-1水平，進(jìn)而改善胰島素抵抗程度，IGF-1可作為T2DM并發(fā)OP的早期診斷指標(biāo)之一。應(yīng)對(duì)有上述危險(xiǎn)因素的T2DM患者進(jìn)行積極的早期干預(yù)治療及監(jiān)測(cè)，從而降低T2DM并發(fā)OP的風(fēng)險(xiǎn)。