妊娠合并白血病22例臨床分析*

喬谷媛，陳必良，譚明華，賀媛媛，袁小宇，劉朵朵

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安710032)

國外文獻報道顯示，妊娠期白血病的發(fā)病率約為1/75 000～100 000人[1-3]。臨床工作中，妊娠合并白血病給患者、血液科和產(chǎn)科醫(yī)生帶來了復雜的治療難題，診治時要根據(jù)患者病情，考慮到母兒雙方因素，均衡利弊，獲得最優(yōu)化的治療結果?？偨Y分析妊娠期合并白血病患者的臨床表現(xiàn)，對今后管理妊娠期白血病患者，有重要的意義。

臨床資料

1 一般資料 收集我院自2010年5月至2018年10月收治的妊娠合并白血病患者22例，年齡21～41歲，平均年齡(28.91±5.59)歲。其中，妊娠合并急性白血病患者11例，平均年齡(29.09±7.09)歲；孕早期診斷(≤12周)3例，中孕(13～28周)診斷2例，晚孕診斷(≥28周)6例；11例中初產(chǎn)婦8例，經(jīng)產(chǎn)婦3例。見表1。慢性白血病患者11例，平均年齡(28.73±3.90)歲；孕前診斷6例，孕早期診斷4例，孕中期診斷1例；該11例均為初產(chǎn)婦。見表2。

表1 11 例妊娠合并急性白血病的臨床表現(xiàn)

2 臨床癥狀與體征 由于臨床癥狀不典型，加上妊娠期生理癥狀掩蓋，患者的臨床癥狀往往被忽視。個別孕婦表現(xiàn)為：頭暈、乏力、發(fā)熱，進行貧血和出血傾向等。患者可能出現(xiàn)下列體征：牙齦出血，全身皮膚散在瘀斑，肝臟腫大，淋巴結腫大，胸骨壓痛或出現(xiàn)稽留流產(chǎn)，死胎等。

3 實驗室檢查 血常規(guī)，骨髓檢查穿刺檢查包括形態(tài)學檢查、免疫表型、細胞遺傳學和分子研究。

4 治療情況 孕期定期血液科，產(chǎn)科檢查，密切監(jiān)測血常規(guī)，肝腎功、胎監(jiān)、超聲等指標。

4.1 妊娠合并急性白血?。?1例患者中有3例孕期化療，1例孕早期發(fā)現(xiàn)，化療后14+1周引產(chǎn)，1例孕期化療，藥物暴露28周，化療方案為HA(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷)誘導緩解，IDAA方案鞏固強化(伊達比星，阿糖胞苷)，孕期共化療4次。2例早幼粒細胞白血病病患者均采用腫瘤細胞誘導分化劑維甲酸(ATRA)治療，另1例孕中期診斷，應用伊達比星化療1療程，孕39+1周終止妊娠。

表2 11例妊娠合并慢性白血病臨床表現(xiàn)

4.2 妊娠合并慢性白血病：11例妊娠合并慢性白血病患者中，6例孕前診斷，其中1例完全緩解，孕期未用藥。1例親緣性異基因外周血干細胞移植術后出現(xiàn)造血干細胞移植后移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease)，孕期出現(xiàn)慢性粒細胞急變，應用HA(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷)/MA(米托蒽醌，阿糖胞苷)化療，于孕31+5周死胎引產(chǎn)。1例孕期應用干擾素隔日治療。1例口服達沙替尼，1例口服伊馬替尼，1例孕期口服別嘌呤醇緩釋膠囊、羥基脲、雙嘧達莫。孕期診斷5例，4例孕期有口服羥基脲，甲磺酸伊馬替尼治療。

5 妊娠結局及隨訪

5.1 妊娠合并急性白血病，見表3。

表3 11 例妊娠合并急性白血病孕婦治療情況及胎兒的結局

5.1.1 母親情況：患者中分娩8例，均剖宮產(chǎn)出生。中孕引產(chǎn)2例，清宮1例。妊娠合并急性白血病未化療患者中， 1例產(chǎn)后2月死亡。4例失訪， 3例存活無產(chǎn)后并發(fā)癥。

5.1.2 新生兒結局：合并急性白血病患者出生的8例新生兒中，1例嬰兒患腎病，余家屬自訴目前檢查正常。

5.2 妊娠合并慢性白血病，見表4。

5.2.1 母親情況：3例妊娠合并慢性白血病患者分別于34周，39+2周，42周順產(chǎn)，2例分別于37+2周，37+4周剖宮產(chǎn)，其中1例為雙胎。孕早期流產(chǎn)2例，孕中期引產(chǎn)4例，其中死胎和胚胎停育各1例。3例患者失訪，8例存活。

5.2.2 胎兒情況：出生6例新生兒隨訪均體健。

表4 11 例妊娠合并慢性白血病孕婦治療情況及胎兒的結局

討 論

妊娠期白血病是一種罕見的疾病，急性髓系白血病(Acute myelocytic leukemia，AML)占妊娠合并白血病病例的三分之二[2,6]，而急性淋巴細胞白血病、慢性白血病或骨髓增生異常綜合征則很少被描述。隨著伊馬替尼和各種其他酪氨酸激酶抑制劑的應用，慢性白血病患者的預后得到了改善。我科收治的妊娠合并白血病病例中，急性和慢性白血病患者各占50%，其中6例患者孕前診斷為慢性白血病，處于緩解期。

妊娠期白血病的癥狀類似于非妊娠狀態(tài)的表現(xiàn)，妊娠可能掩蓋了一些臨床癥狀。回顧我們的病例，50%患者無特異臨床癥狀，表現(xiàn)為乏力、納差、面色蒼白或氣促癥狀5例(占22.73%)；3例(占13.64%)患者以腹痛，陰道出血就診；2例(占9.09%)出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血。但所有病例均存在血常規(guī)異常，主要表現(xiàn)為白細胞異常(升高或減少)，血紅蛋白下降，血小板異常(增多或減少)。在臨床工作中要做好宣傳教育，重視孕前，孕期檢查。詳細詢問病史，如果出現(xiàn)類似白血病的相應癥狀，應與孕期的常見癥狀相鑒別。對不能解釋的血常規(guī)異常，需及時到專科就診。

妊娠期間患白血病，患者的骨髓造血功抑制，貧血、血小板減少、感染，敗血癥；白血病細胞淤滯導致血栓風險增高，孕產(chǎn)婦出現(xiàn)DIC、產(chǎn)后出血、腦出血、腦梗死等并發(fā)癥發(fā)生率升高?？赡軐е绿ケP血管阻塞，導致胎兒發(fā)育異常[7，10]。病理妊娠如子癇前期、血栓性疾病、胎盤早剝等的發(fā)生率也明顯增高，需由產(chǎn)科醫(yī)生和血液科醫(yī)生共同評估、管理，有指證的干預。本研究納入患者均經(jīng)過多學科診治，隨訪患者中除1例術后化療后2月死亡，其余患者在圍產(chǎn)期均病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)感染，血栓，DIC等并發(fā)癥。因本研究病例有限，仍需加強隨訪，積累診治經(jīng)驗。

對確診的妊娠合并白血病患者，應就妊娠的風險以及對孕婦及新生兒可能出現(xiàn)的潛在副作用向母親提供咨詢。目前認為妊娠與白血病的相互影響存在爭議，大致分為三類：第一，妊娠期促進白血病病情進展，因妊娠狀態(tài)下免疫抑制，機體激素水平改變，刺激休眠的白細胞-白血病復發(fā)；第二，妊娠對機體有保護作用，妊娠時機體產(chǎn)生大量的17-羥皮質酮及孕酮，這些激素可能發(fā)揮抗白血病作用；第三，妊娠與白血病之間無影響，妊娠本身對白血病的發(fā)生、發(fā)展、化療效果以及預后并無明顯影響[10]。

1 急性白血病 本研究妊娠合并急性白血病患者平均年齡(29.09±7.09)歲與文獻報道27歲(15～45歲)相符[4]。明確分型的急性髓性白血病AML占63.64%(7/11)，AML比急性淋巴細胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia，ALL)所占比例更多(7∶1)。目前國內(nèi)外文獻報道，妊娠期白血病以急性白血病為主，妊娠早、中、晚期,哺乳期均可發(fā)病，54%孕中期診斷[4]。而我們急性白血病病例孕晚期診斷達54.55%(6/11)，可能與病例有限，孕早期發(fā)現(xiàn)急性白血病后已行治療性流產(chǎn)；部分醫(yī)生和患者缺乏認識，發(fā)現(xiàn)疾病診治延遲有關。

妊娠期合并白血病罕見，臨床對妊娠合并白血病患者的管理經(jīng)驗有限。國內(nèi)外缺乏相應指南可供借鑒，目前根據(jù)不多的病例報道針對治療妊娠期AML和APL治療的建議總結見表5[2]。在孕早期診斷急性白血病的患者建議控制好血小板計數(shù)和凝血功能，盡快終止妊娠，并立即實施常規(guī)化療，以提高孕婦的治愈率。文獻報道，在懷孕的前3個月進行化療胎兒致畸的風險顯著增加。主要畸形率達10～20 %，不良妊娠結局率可達 33%[10]。在開始化療之前，要與患者及家屬充分討論風險和獲益，本組病例中孕早發(fā)現(xiàn)2例，1例稽留流產(chǎn)，行清宮，另1例雖孕早期發(fā)現(xiàn)確診后已是孕中期，行化療，用藥包括：阿糖胞苷，高三尖杉酯堿，伊達比星，在第1個周期后獲得緩解，孕期化療四個周期，化療耐受性良好，妊娠晚期接受了常規(guī)的產(chǎn)前隨訪，足月分娩，新生兒出生體重3880g。新生兒出生后2h發(fā)現(xiàn)呼吸急促，考慮新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)轉新生兒科診治，目前預后良好。

表5 關于治療妊娠期AML和APL治療的建議

中孕期2例診斷患者選擇了終止妊娠，在治療性流產(chǎn)過程中沒有發(fā)現(xiàn)意外事件，所有患者隨后都接受了全劑量的常規(guī)化療。我們的經(jīng)驗表明，在妊娠早期白血病患者可以接受標準誘導化療后，病情緩急后，治療性流產(chǎn)是一種安全的選擇[11-12]。

孕中晚期診斷的急性白血病，在這段時期化療藥物對胎兒的影響較小。對有強烈生育愿望的患者，可以繼續(xù)妊娠妊娠同時啟動化療，文獻報道，此時化療對母兒安全有益，相反，延 遲 化 療 影響母兒預后[13]。根據(jù)急性白血病種類推薦使用阿糖胞苷或全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類藥物(如柔紅霉素)。根據(jù)如表5所示：一般36周后不建議化療。一般建議終止妊娠的時機通常在停止化后2～3周，停止化療后使孕母骨髓造血功能恢復，促進胎兒體內(nèi)的化療藥物通過胎盤排泄，降低新生兒骨髓抑制的風險[5]。

也有文獻指出，若妊娠中、晚期診斷白血病，32周后以后出生的新生兒存活率大于95%，若在32周后診斷的妊娠合并白血病，可以期待至分娩結束后再進行化療[5]。

成人ALL有高度侵襲性，有研究認為診斷后應立即終止妊娠給予治療[15]。也有學者認為，孕20 周前，建議終止妊娠后立即化療[14]。孕20周后孕晚期前，可使用不包括甲氨蝶呤的治療方案。孕晚期可使用在非妊娠婦女中使用的標準方案[14]。本研究中有1例ALL患者，診斷時已近足月，于37+5周剖宮產(chǎn)分娩，手術順利。產(chǎn)后常規(guī)化療。遺憾的是該患者失訪，預后不清。

2 慢性白血病 在本研究中，慢性白血病患者11例，平均年齡28.73±3.90)歲。慢性白血病中以慢性粒細胞性白血病為主，占90.90%(10/11)。既往患慢性白血病患者占54.55%(6/11)。慢性白血病合并妊娠的患者均在妊娠早期診斷。由于慢性粒細胞白血病(Chronic myelocytic leukemia，CML)患者長期生存率提高，緩解期的CML患者開始注重生育問題。2015年美國癌癥中心和血液研究所發(fā)表的慢性白血病診治流程專家共識[3](圖1)，有利于臨床醫(yī)生參考學習。

目前常用的TKI類藥物有伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼等，研究認為尼洛替尼極少通過胎盤且無致畸作用，被認為是妊娠期毒性最低的TKI藥物[9]。伊馬替尼可與血漿蛋白高度結合，研究發(fā)現(xiàn)與血漿蛋白結合的伊馬替尼分子量較大，胎盤通過率也很低[3,9]。有文獻指出，達沙替尼的胎盤穿透力很強，妊娠期應禁用達沙替尼[11]。盡管達沙替尼有很好的療效，但使用這種藥物的經(jīng)驗非常有限。迄今為止，只有少數(shù)關于達沙替尼在妊娠早期使用的最新研究報告，有學者描述了8例妊娠女性接受達沙替尼治療的妊娠結局， 3例接受治療性流產(chǎn)(2例由于患者決定，1例原因不明)；2例自然流產(chǎn)患者，1例38歲患者(G1P1)在孕8周時，1例33歲患者(G3P3)在9周時；3例分娩的活嬰(1例正常陰道分娩，1例剖腹產(chǎn)，1例分娩方式未知)[3]。本研究中有3例患者孕期口服伊馬替尼，其中2例患者自然流產(chǎn)(1例26歲患者孕14+1周(G1P0)，1例31歲在8周時(G1P0))，1例患者孕37+2周雙胎剖宮產(chǎn)。1例口服達沙替尼，孕34周，因初產(chǎn)臀位剖宮產(chǎn)，分娩新生兒體重、身高等指標正常。沒有發(fā)現(xiàn)孕婦、胎兒毒副作用。

圖1妊娠合并慢性白血病診治流程[3](TKI：Tyrosine kinase inhibitor酪氨酸激酶抑制劑；CMR：Complete molecular remission完全分子緩解;MMR：Major molecular response主要分子生物學緩解；IFN-a：Interferon alpha干擾素)

理論上說，應用伊馬替尼治療期間應有效避孕。對有生育要求的白血病女性患者，Sokal 評分越低，越早達MMR，且MMR持續(xù)時間越長( ≥2年) ，妊娠時停藥的安全系數(shù)越高。受孕前應避免TKI藥物暴露，建議孕前停用TKI藥物后應留有一段藥物代謝期。妊娠最初幾周時間內(nèi)，母體通過單純擴散方式進行胚胎營養(yǎng)供給，隨后啟動胎盤血主動運輸方式。不同妊娠階段TKI類藥物暴露可影響生育結果[11]。曾有文獻指出妊娠前 3 個月伊馬替尼暴露可能增加先天性畸形風險[3]，但這一結論目前仍需要大宗的臨床數(shù)據(jù)進一步證實。妊娠期，TKI致畸作用可能是對胎兒發(fā)育至關重要的酪氨酸激酶(如c-kit或PDGFR)的非靶標抑制所致，在懷孕期間使用可能不安全，特別是在懷孕的頭3個月。多個回顧性研究孕期應用伊馬替尼可能與自發(fā)性流產(chǎn)，腎發(fā)育不全、突眼、半眼，尿道下裂和其他先天性畸形有關[3]。大多數(shù)研究認為，TKIs在妊娠的中、晚期使用是相對安全的[7,12]。目前仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)，治療過程中要了解患者的意愿、獲得臨床緩解持續(xù)時間。根據(jù)孕期指標，對伊馬替尼的分子或血液學反應，動態(tài)監(jiān)測疾病同時為患者進行個體化治療。

本研究中1例患者接受了α-干擾素治療。300萬單位/隔日注射，于39+2周順產(chǎn)一女嬰。IFN-α約19kDa，分子量大限制其通過胎盤屏障，不影響DNA合成。體外研究表明，IFN-α對白血病克隆有選擇性毒性，通過增強“免疫”調節(jié)；調節(jié)骨髓微環(huán)境調節(jié)等途徑來發(fā)揮治療白血病的作用[3]。動物研究揭示了IFN-α對大鼠和兔子的后代的沒有致畸作用，但也有研究表明，較高劑量的IFN-α會使恒河猴流產(chǎn)[3]。IFN-α在胎盤、羊水和胎膜中的少量存在被認為對胎兒是安全的[10]。因此，仍然建議在懷孕期間使用IFN-α，孕期IFN-α的應用對胎兒的收益大于風險[9,11]。

本研究中有45.45%(5/11)患者孕期聯(lián)合應用羥基脲治療。羥基脲是一種細胞毒性藥物，通過抑制酶的作用減少脫氧核糖核苷酸的生成來抑制DNA的合成，在TKIz制劑引入前，羥基脲通常用于治療CML，研究提示高達90%的接受羥基脲治療的CML患者可能會經(jīng)歷臨床和血液學檢查的緩解。但羥基脲不延長總生存期，而且很少導致細胞遺傳學反應[3]。羥基脲分子量小，可以通過胎盤，早孕期應用有致畸作用，中、晚孕期應用雖相對安全，但文獻報道仍與胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期發(fā)病風險增高有關[12]。由此看出妊娠合并慢性白血病臨床用藥安全數(shù)據(jù)有待于總結。妊娠期用藥需與患者及家屬充分溝通。

白細胞單采術且需要多學科協(xié)作，使用特殊儀器，費用較高，限制臨床應用。目前不是慢性粒細胞性白血病患者維持治療推薦的方法。但能快速降低白血病淤滯和減少形成血栓的風險，但對妊娠患者來說，白細胞單采術可以避免藥物對胎兒致畸的影響，整個孕期均可使用，早孕期應用可避免藥物致畸作用，在臨近分娩等緊急情況下使用，能使白細胞水平快速下降[3，12]。

3 胎 兒 妊娠合并白血病孕婦的胎兒胎兒生長受限、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)及早產(chǎn)的風險增加。妊娠期化療會增加胚胎丟失及胎兒畸形的發(fā)生率。本組數(shù)據(jù)中2例孕早期流產(chǎn)，2例孕中期胎死宮內(nèi)。出生的8例新生兒中，1例合并腎炎，1例產(chǎn)后2h后出現(xiàn)NRDS。其余孩子目前隨訪未見異?！，F(xiàn)有文獻表明白血病細胞轉移到胎兒的風險非常低，由于胎盤屏障的保護，即使白血病細胞穿過胎盤屏障也可以被胎兒自身的免疫系統(tǒng)清除防止白血病細胞植入發(fā)育中的胎兒體內(nèi)[10]。有學者對84例在子宮內(nèi)接受化療的兒童進行了長期隨訪(中位數(shù)18.7年)，這些孩子無先天性、神經(jīng)性疾病或心理副作用，對學習和教育能力無明顯影響，因此認為，化療可應用于孕中期和孕晚期[14]。

近幾年，隨著輔助生殖技術的發(fā)展，白血病治療前生殖細胞冷凍案例有所報道[15]，也不失一種保留生育能力的方法。綜上所述，對所有妊娠合并白血病的患者均需要和患者家屬充分溝通，進行有效的生育管理，制定個體化治療方案，多學科協(xié)作共同保障母嬰安全。