del Nido心臟停搏液在成人心臟外科臨床實踐和應用常規(guī)的制訂

時 慧，劉超啟，趙 惠，陳洪松，羅海燕，戚曉敏，俞章盛，李 欣，王春生

心肌保護的話題伴隨著心外科的發(fā)展已經經歷了幾十年。在心肌保護的研究與臨床實踐發(fā)展歷程中，一系列里程碑意義的成果，如低溫、高鉀去極化停搏、心室引流、St.Thomas系列晶體停搏液、以4∶1含血停搏液及多種灌注方法為核心的系統(tǒng)性Buckberg含血停搏理念和Brettschneider液（Custodial-HTK液?）以及順行加逆行灌注等均組合成為臨床心肌保護的基礎方法。心肌保護整體理論體系的建立和臨床實踐方法的成熟與進展保證了臨床心臟手術安全和技術的持續(xù)發(fā)展。近年來，成人心臟外科手術微創(chuàng)化趨勢明顯加速，疑難復雜術式諸如大血管手術等都對心肌保護基本方法提出了新的要求［1-2］。如何在保證安全前提下，延長停搏液灌注間隔時間，甚至在單次停搏液灌注下完成心臟手術，同時降低心臟停搏液費用成為成人心臟外科心肌保護追求的目標。del Nido心臟停搏液是由美國著名小兒心臟外科醫(yī)生Pedro del Nido研究團隊在上世紀90年代研發(fā)形成的仿細胞外液基礎配方，后經不斷研發(fā)，最終形成del Nido心臟停搏液［3］。該配方因其僅需單次灌注，且心肌保護效果滿意，因而在嬰幼兒心肌保護領域獲得很大成功，在世界小兒先天性心臟病領域的應用不斷普及。近年來，該心臟停搏液在成人心外科也開始應用，獲得了初步的應用經驗及滿意評價［4-5］。但與其明顯的臨床優(yōu)勢相伴的是應用于成人心外科具體實踐方法共識的缺乏。因此，目前國際上嘗試使用該心臟停搏液的單位多以小兒的應用方法為藍本摸索成人的使用方法。上海中山醫(yī)院心外科自2016年開始追蹤該心臟停搏液在成人心外科應用的相關臨床進展，于2017年5月開始臨床嘗試應用該心臟停搏液，并于2018年1月開始針對所有成人心臟外科手術全面應用，截至本文撰寫時已經臨床應用病例逾7 000例。本著科學與謹慎的原則，本文系統(tǒng)介紹復旦大學附屬中山醫(yī)院del Nido停搏液在成人心外科臨床應用常規(guī)的形成思路和過程，供同道指正和借鑒。

1 del Nido停搏液在成人心外科臨床應用常規(guī)形成思路與過程

1.1成人心外科發(fā)展對心肌保護策略的需求發(fā)展

分析 綜合國內外近年來成人心臟外科的發(fā)展方向可以看出，國內外心臟外科微創(chuàng)化趨勢已經日益明顯［6-7］，國內已經有越來越多的中心可在不同微創(chuàng)切口與胸腔鏡輔助等微創(chuàng)方法下完成心臟瓣膜手術，由于其切口小，操作界面深，在保證心肌保護安全前提下，心臟停搏液如能單次灌注勢必可大大減少反復多次灌注含血心臟停搏液對手術過程的干擾［8］。同時，疑難復雜手術如主動脈根部手術及主動脈弓全弓置換術等手術隨著技術的普及，開展例數(shù)逐年上升，該手術時間較長，如能延長心臟停搏液重復灌注間隔時間也將便利手術的流暢開展，同時也可減少以往主動脈根部操作時因心肌保護目的插停搏液逆灌管的需求［1］。同時，成人心外科再次手術，多次手術病例日益增多，其主動脈根部暴露困難，如能單次灌注心臟停搏液將極大便利此類手術的安全開展。因此，從心肌保護要求角度：成人心外科微創(chuàng)手術、疑難復雜長時間手術、再次手術這三類患者將是心臟停搏液單次灌注或長時間間隔復灌方法的主要受益對象。

1.2成人心外科應用心臟停搏液單次灌注或長時間間隔復灌方法主要存在風險分析和對實踐應用方法的影響 心臟停搏液單次灌注或者長時間間隔重復灌注在小兒先天性心臟病外科已經是較通行的方法之一，但小兒未成熟心肌生理特點以及小兒冠脈系統(tǒng)無冠脈粥樣硬化等病變特點決定不能機械地把小兒的心肌保護策略照搬到成人心外科［9］。如果在成人心臟外科應用停搏液單次灌注或者長時間間隔重復灌注，需要回答以下問題：①單次灌注在多長時間內或重復灌注時間間隔在多長時間內，心肌保護效果是安全的？②上述“安全時間”針對低?；颊吲c合并冠脈狹窄，心室肥厚或心肌受損的高危患者是否有所不同？③如果使用單次灌注策略，以往采用的Buckberg 4∶1含血心臟停搏液整體心肌保護策略中的開放前終末溫血灌注等經典方法存在一定理論沖突是否還有應用的必要或者調整？因此，以上三個關鍵問題是決定心臟停搏液單次灌注或長時間間隔復灌方法安全性的核心問題，也是制訂停搏液灌注常規(guī)的基礎內容和個體化應用方法時必須要明確的問題。

1.3對成人心臟外科單次灌注的嘗試經驗與相關進展追蹤 上海中山醫(yī)院是一家成人綜合性教學醫(yī)院，心臟外科年均手術量近5 000例，覆蓋所有成人心臟外科手術種類，其中瓣膜外科病例數(shù)和微創(chuàng)比例，大血管外科病例數(shù)等指標均居國內前列。因此對心臟停搏液單次灌注或長時間間隔復灌方法的需求也更加強烈。長期以來，嚴格遵循4∶1含血停搏液的Buckberg心肌保護策略保證了手術安全。以往少量使用Brettschneider液（Custodial-HTK液?），其心肌保護效果滿意，但價格昂貴且不被上海醫(yī)保支付等問題使得臨床應用非常有限。從2016年開始，陸續(xù)追蹤到來自北美較知名心臟中心發(fā)表的文獻報告del Nido停搏液在成人心外科的應用［10-12］。由于該停搏液在上海業(yè)界并不陌生，如上海兒童醫(yī)學中心等單位已在小兒心臟外科應用了多年，經驗成熟［13］。其高鉀去極化停搏與大劑量利多卡因超極化保護作用輔以大劑量鎂離子的鈣拮抗作用具有顯著的理論優(yōu)勢［14］，而且藥物組合均采用常用藥使其價格便宜。但將其用于成人心外科，由于其單次灌注特點與傳統(tǒng)心肌保護理念“灌的多灌的頻繁就好”的理念沖突使得大家心存疑慮而處于觀望狀態(tài)。而2017年由美國胸外科學會（American Association for Thoracic Surgery，AATS）組織的當年Mitral valve conclave會議和隨后的AATS年會數(shù)家北美大中心有關del Nido停搏液的應用嘗試初步報告激發(fā)了本院心外科團隊的信心。經過短時間評估配制方法、灌注管道修正和價格等可行性因素，本院心外科團隊決定開始嘗試。因此，在2017年5月，在心外科兩個外科組首先開始對單純瓣膜手術患者嘗試應用該停搏液。初步嘗試的平穩(wěn)過程和文獻報告一致堅定了信心，此后即開始摸索本院相關常規(guī)的建立。

1.4del Nido停搏液配方和灌注管道常規(guī) 根據(jù)文獻和Pedro del Nido醫(yī)生本人的確認，本院del Nido停搏液配方見表1。與血液按照晶體∶血＝4∶1混合后終末離子和藥物濃度見表2。

表1 上海中山醫(yī)院del Nido停搏液配方（ml）

表2 上海中山醫(yī)院del Nido停搏液4∶1混合血液后灌注終末離子和藥物濃度

本院常規(guī)是心臟停搏液灌注管血液和晶體灌注通路泵管壓在一個滾壓泵內完成混合；而大血管手術及主動脈根部手術，常在近端吻合完成后需要灌注停搏液或血液進行壓力測試；以及主動脈阻斷開放后通過停搏液灌注通路倒吸實現(xiàn)主動脈根部排氣，根據(jù)上述三種臨床情況，為了減輕體外循環(huán)專業(yè)人員負擔，設計了“雙交叉”式del Nido停搏液灌注管路，其中混合泵管晶體路直徑1／4英寸，血液路直徑1／8英寸，通過不同位置管道鉗或管道夾開閉，實現(xiàn)上述三目標。此管道設計已獲國家專利，心肌保護液灌注裝置，專利公開號：CN108371732A。

1.5關于del Nido停搏液單次灌注安全時限的探索 本院心外科團隊通過初步嘗試后，迫切需要回答一個問題，文獻中關于成人心外科應用del Nido單次灌注安全時限并無統(tǒng)一答案，但基本認為在60～90 min內單次灌注安全［15-16］。團隊需要通過臨床研究回答一個問題，即阻斷時間60～90 min內，應用del Nido單次灌注是否等效（或者非劣于）傳統(tǒng)4∶1 Buckberg法。本院常規(guī)開放瓣膜手術單瓣手術（成形／換瓣）阻斷時間基本在30 min左右，而且患者病因不同等原因造成患者異質性較大。為了保證臨床研究對象各項研究基線背景相對一致，研究選取了患者手術風險評估為“低危”的微創(chuàng)心臟瓣膜手術，含右胸小切口胸腔鏡輔助二尖瓣及三尖瓣手術和胸骨上段L形小切口行主動脈瓣手術，擬在同手術組進行兩種心肌保護方法的前瞻性隨機對照研究。但有趣的是此項研究開展不久，所有參與的外科組均堅持使用del Nido液單次灌注而拒絕被隨機入傳統(tǒng)對照組。因此，在專業(yè)統(tǒng)計團隊的指導下，調取同手術組同年度同類手術病例，把研究方法調整為歷史配對研究。自2017年6月至2017年12月的病例作為del Nido實驗組而同年1～5月的同手術組病例資料作為歷史配對對象。經過嚴格配對和統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)del Nido組的自動復跳率為97.4%（傳統(tǒng)對照組80.9%），而以術后心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）濃度為心肌損傷指標，發(fā)現(xiàn)在90 min內，研究組del Nido停搏液單次灌注和對照傳統(tǒng)4∶1組具有相同的心肌保護效果。其初步結果見圖1。甚至del Nido停搏液隨著阻斷時間延長還表現(xiàn)出一定優(yōu)勢，這還需要更大樣本的進一步驗證。基于此研究結果，本院del Nido停搏液灌注常規(guī)制訂為：對于低危心臟手術患者（無嚴重冠脈狹窄，心肌肥厚及心肌受損等），del Nido停搏液單次灌注安全時限為90 min，當阻斷時間到達60 min時，需提醒外科醫(yī)生預估主動脈阻斷時間是否會超過90 min。若阻斷超過90 min，需重復灌注一次。

圖1 微創(chuàng)外科應用del Nido液與對照組術后cTnT

1.6關于del Nido停搏液灌注劑量的探索 從小兒先天性心臟病del Nido停搏液的使用方法中，普遍采用的與血液混合后是單次灌注20 ml／kg，患者體重＞50 kg，灌注總量不超過1 L的通行做法。從del Nido停搏液研發(fā)團隊對于為何總量不超過1 L的解釋是小兒患者灌注量超過1 L并不提供更多的心肌保護效果，還可能造成復跳延遲［3］。該現(xiàn)象在成人患者應用中也有報告［17］。本院在del Nido停搏液的早期使用過程中發(fā)現(xiàn)，患者心臟在主動脈阻斷鉗開放后雖然自動復跳率高，但復跳時間要長于傳統(tǒng)4∶1含血停搏液。而且這種復跳時間與灌注劑量和是否重復灌注有一定相關性。雖然這樣的復跳時間延長并不影響整體心肌保護的實驗室指標，臨床也發(fā)現(xiàn)此時心肌柔軟干燥并無肉眼可見的損傷跡象，但給外科醫(yī)生帶來一系列“不跳”的困擾。因此，需要明確三個問題：①首劑最大量1 L劑量如果再大是否能夠提供更好的心肌保護？②需要重復灌注時候的劑量是否類似傳統(tǒng)4∶1一樣是10 ml／kg？③開放前溫血灌注是否像傳統(tǒng)4∶1一樣可以提供更多的保護？本院團隊通過對阻斷時間＞100 min的常規(guī)心臟瓣膜病手術病例仍然設計實施了傾向評分配對研究，發(fā)現(xiàn)：對于體重大于50 kg的患者，如果不存在停搏液灌注時漏出，首劑劑量1 L可提供90 min內足夠的心肌保護，且保護效果其心臟自動復跳率優(yōu)于傳統(tǒng)4∶1。加大首劑劑量并沒提供更多的保護效果，并可造成復跳時間延長，阻斷時間超過90 min需要再次灌注劑量300 ml即可，灌更多也不產生更好的保護效果。各項心肌保護臨床指標和生化指標顯示del Nido停搏液和傳統(tǒng)4∶1并無顯著差異，并與是否采用開放前溫血灌注，及開放前溫血灌注與不同停搏液的交互作用無關，此研究報告目前待發(fā)表。正是基于此研究結果。本院del Nido停搏液灌注常規(guī)中劑量確定為：首劑如無漏出，劑量20 mg／kg，總量不超過1 L。如預計阻斷時間小于30 min，首劑劑量減半（即心臟完全停跳后，追加300 ml。）。若預估阻斷時間超過90 min建議60～70 min之間重復灌注劑量300 ml。無需開放前溫血灌注。而主動脈阻斷期間僅在出現(xiàn)室性心電活動時追加停搏液灌注300 ml。并結合本院麻醉科相關總結，對于復跳延遲患者給與腎上腺素10 μg加速復跳并必要時加用臨時起搏。由于本院心臟瓣膜手術阻斷時間很少超過150 min，樣本量不足，所以目前對于是否需要第三次重復灌注沒有任何依據(jù)供常規(guī)參考，因此，本院常規(guī)對此情況不做規(guī)定，由臨床現(xiàn)場決定。

1.7逐步擴大del Nido停搏液使用范圍對停搏液應用常規(guī)的補充 正是基于上述一系列臨床總結和研究，本院心外科對del Nido停搏液建立了更大的信任，同時基于對高?；颊咄２簡未喂嘧⒌闹斏鲬B(tài)度，對四類主要高危手術患者也開始實踐該停搏液。即冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）、主動脈夾層全弓替換術、復雜升主動脈根部手術、心肌肥厚患者和心肌受損患者。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)下心臟停跳CABG患者常規(guī)停搏液順行＋逆行＋橋灌的傳統(tǒng)灌注通路組合是心肌保護的核心，即“停搏液分布均勻”，與采用何種停搏液差異不大。由于CABG過程中是根據(jù)實際手術進程較頻繁灌注停搏液，因此，對CABG患者本院僅規(guī)定首劑1 L，如停搏效果不佳可追加至電機械活動徹底停止。要求保證“順灌＋逆灌＋橋灌”的停搏液灌注通路，而對再次灌注劑量不做硬性規(guī)定。對于主動脈夾層全弓替換術和復雜升主動脈根部手術，本團隊的研究并未發(fā)現(xiàn)del Nido停搏液心肌保護臨床和生化指標優(yōu)于傳統(tǒng)4∶1，但長時間間隔的灌注大大提高了外科手術過程的流暢性。本院常規(guī)要求保證首次灌注1 L并確切灌注到心肌內，有任何不確定因素時，右冠加灌200～300 ml。在主動脈根部近端吻合完成后，采用停搏液快灌法300 ml復灌同時完成主動脈根部壓力測試。對于心肌肥厚和心肌受損／心功能差患者，經驗性首次灌注劑量1.2 L，并要求縮短停搏液復灌間隔時間至60 min，此項研究目前正在進行中。

2 del Nido停搏液成人心臟手術臨床應用常規(guī)

本著科學與謹慎的態(tài)度，正是從微創(chuàng)手術過渡到常規(guī)手術，從常規(guī)手術延展到疑難復雜重癥手術，本院心外科團隊在半年時間內對del Nido心臟停搏液建立了充分的信任，并于2018年1月后所有心外科手術組對所有患者均使用該停搏液。雖然這種值得欣慰的信任使團隊無法開展前瞻性隨機對照研究去和傳統(tǒng)心肌保護方法進行比較。但在統(tǒng)計團隊的積極參與和嚴格把控下，得以就一些心肌保護關鍵性臨床問題有了初步的答案，最終形成了“上海中山醫(yī)院del Nido停搏液灌注常規(guī)”。具體如下：

2.1del Nido停搏液配置和管道設計 前文已介紹，不贅述。

2.2高危患者界定 存在冠脈粥樣硬化等原因導致冠脈狹窄、主動脈夾層等病變累及冠脈、心肌肥厚、心肌受損／心功能差，及其他任何臨床考慮的心肌保護相關高危因素。

2.3停搏液基礎灌注方法

2.3.1按照4（晶體） ∶1（血）配比將晶體與氧合器血液混合。

2.3.2停搏液基礎灌注量 體重＞50 kg，總量 1 L；體重＜50 kg，按照20 ml／kg灌注總量（所有灌注劑量均為血與晶體液混合后劑量）。如阻斷時間＜30 min，首劑劑量減半，即心臟完全停跳后，追加300 ml即可。

2.3.3停搏液單次灌注維持時間和復灌劑量 對于非高?；颊撸瑔未喂嘧⒖删S持90 min，體外循環(huán)應在首次灌注停止后60 min提醒術者。如需停搏液再次灌注，常規(guī)灌注劑量300 ml。主動脈阻斷期間出現(xiàn)室性心電活動時需要再次灌注停搏液300 ml至電機械活動停止。同時積極尋找并處理出現(xiàn)室性心電活動原因。

2.3.4停搏液灌注路徑 主動脈阻斷后順行或順行切開左右冠分別灌注或順灌＋逆灌行單次灌注。如順灌＋逆灌，停搏液總量分配比為順灌∶逆灌≈8∶2。

2.3.5停搏液灌注溫度 8～12℃。

2.3.6灌注流量壓力 停搏液灌注流量≈400 ml／min，保持管路測壓順灌220～250 mm Hg。如聯(lián)合采用逆灌，應維持停搏液灌注流量至逆灌管臺上測壓壓力不超過45 mm Hg。如壓力低于20 mm Hg或過高，應提醒術者調整逆灌管位置。

2.3.7主動脈開放 開放前無需為心肌保護目的實施溫血灌注，主動脈開放后如出現(xiàn)復跳延遲或節(jié)律緩慢，排除冠脈血流問題后可給予腎上腺素10 μg提高心肌興奮性，必要時加用臨時起搏。

2.4高?；颊咄２汗嘧⒁?。

2.4.1體外循環(huán)心臟停跳CABG患者，停搏液灌注路徑應順灌＋逆灌＋橋灌。首劑同基礎方法。

2.4.2心肌肥厚患者停搏液灌注流量 450 ml／min，維持停搏液灌注泵壓≈250 mm Hg。

2.4.3心肌受損／心功能差患者，停搏液首劑為 1.2 L，并縮短停搏液灌注間隔時間至60 min。

2.4.4升主動脈根部手術（含復雜主動脈瓣手術）和主動脈夾層全弓手術患者，首次灌注1 L且確切灌注到心肌內，有任何不確定因素時，右冠加灌200～300 ml。在主動脈根部近端吻合完成后，采用停搏液快灌法300 ml復灌同時完成主動脈根部壓力測試。

2.5del Nido停搏液晶體負荷 可通過停搏液灌注完成后快速超濾消除。應及時監(jiān)測血氣分析以盡早糾正電解質平衡，特別是高鉀和低鈣現(xiàn)象。鉀離子濃度 6.0 mmol／L 以下無需處理。 大于 6.0 mmol／L可給予適量胰島素。鈣離子濃度低于1.0 mmol／L可適量補充氯化鈣，補充時機應在主動脈阻斷開放前或開放5 min之后。

3 總 結

與傳統(tǒng)心臟停搏液相比，del Nido心臟停搏液由于心肌保護效果確切和單次灌注的特點具有很大心肌保護優(yōu)勢，多年來在小兒心臟外科獲得巨大成功。近年來將其用于成人心臟外科已經有了初步的經驗，但具體如何使用還缺乏詳細共識。本院心外科團隊本著科學和謹慎的態(tài)度在del Nido停搏液臨床應用中，就一些關鍵性心肌保護問題進行了系列研究得以形成相對完整的初步常規(guī)，并在不斷優(yōu)化和完善。但仍有一系列問題需要通過臨床研究去解答，如單次灌注或長時間間隔灌注對左右心保護的差異及是否要重新評估，心包內是否放冰屑的問題等。本團隊非常歡迎國內外同道就del Nido停搏液的相關問題開展合作研究。