中藥及草藥治療丙型肝炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

嚴(yán)毓倩　梁士兵　梁寧　趙楠琦　王瑩　胡瑞學(xué)　劉建平

摘要?目的：評(píng)價(jià)中藥及草藥治療丙型肝炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的質(zhì)量現(xiàn)狀。方法：檢索CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取相關(guān)RCT。使用Cochrane“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具及CONSORT（2010版）條目對(duì)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用SPSS ?23.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：截止至2018年12月，共納入114篇RCT，其中英文15篇，中文99篇。隨機(jī)方法、分配隱匿、盲法、脫落及方案注冊(cè)的實(shí)施報(bào)告率分別為17.5%、4.4%、14%、20.2%、5.3%。CONSORT（2010版）37個(gè)條目中，報(bào)告質(zhì)量好的是結(jié)構(gòu)式摘要、納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法;報(bào)告質(zhì)量一般的是資料收集的場(chǎng)所和地點(diǎn)、招募期和隨訪時(shí)間、危害;其余條目報(bào)告質(zhì)量差或極差（條目報(bào)告率≤10%）。英文RCT報(bào)告條目數(shù)更多（P<0.001）。結(jié)論：從總體上看，中藥及草藥治療丙型肝炎R(shí)CT的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量尚低，有較大提升空間。

關(guān)鍵詞?丙型肝炎;中藥;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);方法學(xué);報(bào)告質(zhì)量;方法學(xué)質(zhì)量;現(xiàn)狀

Quality Evaluation on Randomized Controlled Trials of Herbal Remedy for Hepatitis C

Yan Yuqian1，Liang Shibing1，2，Liang Ning1，Zhao Nanqi1，Wang Ying1，Hu Ruixue1，Liu Jianping1

（1 Center for Evidence-based Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Shanxi University of Chinese Medicine，Taiyuan 030000，China）

Abstract?Objective：To evaluate the quality of randomized controlled trials（RCTs）of herbal remedy for hepatitis C. Methods：A literature search was thoroughly conducted on multiple databases（CNKI，Wanfang data，VIP，SinoMed，PubMed，Cochrane Library，Embase）to identify RCTs on herbal remedy for hepatitis C. Based on the Cochrane “Risk of Bias” Tool and CONSORT（2010）checklists，the evaluation of methodological quality and reporting quality of RCTs was performed. SPSS 23.0 software was used to perform descriptive statistics analysis. Results：A total of 114 RCTs，including Fifteen English RCTs and 99 Chinese RCTs were included by December 2018. The reported rates of randomized methods，allocation concealment，blinding，drop-outs，and protocol registration were 17.5%，4.4%，14%，20.2%，and 5.3%，respectively. Among the 37 items in CONSORT（2010），the structured abstract，subject qualification criteria，interventions，and statistical methods were evaluated with high reporting quality; the data collection of sites and locations，recruitment period and follow-up duration，and harm were evaluated with medium reporting quality. The remaining items were evaluated with poor or very poor reporting quality（rate of reporting items ≤10%）. The English RCTs has a better compliance than Chinese RCTs（P<0.001）. Conclusion：The overall methodological quality and reporting quality of RCTs of herbal remedy for hepatitis C are generally low，which remain much room for improvement.

Key Words?Hepatitis C; Herbal remedy; Randomized controlled trials; Methodology; Reporting quality; Methodological quality; Current situation

中圖分類號(hào)：R256.4;R259;R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.020

丙型肝炎是一種嚴(yán)重威脅人類健康的全球傳染性疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有1.85億人感染[1]。目前西醫(yī)針對(duì)丙型肝炎的治療方案中存在不良反應(yīng)多、費(fèi)用昂貴及潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)等亟待解決的諸多問題[2-3]。近年來中藥及草藥在治療丙型肝炎的臨床實(shí)踐及研究中被證明有一定療效，現(xiàn)今臨床實(shí)踐中仍廣泛使用，大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）的研究成果已公開發(fā)表[4-6]。但由于其研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用率低，未能為臨床實(shí)踐指南的制定提供高級(jí)別的證據(jù)，不少治法和方藥難以總結(jié)和推廣。如何進(jìn)一步提高中藥及草藥治療丙型肝炎臨床研究的質(zhì)量，形成可供推廣使用的高級(jí)別證據(jù)，研究意義重大[7]。

任何類型的RCT，均可從方法學(xué)設(shè)計(jì)、實(shí)施，和報(bào)告質(zhì)量等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)員共同制定的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具[8]是目前國(guó)際上最為公認(rèn)的RCT方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（ICMJE）早在1996年就推出針對(duì)RCT的報(bào)告規(guī)范——CONSORT聲明[9]。經(jīng)多次修訂和擴(kuò)充，最近一次CONSORT更新發(fā)表于2010年[10]。因此，本研究基于“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具和CONSORT（2010版）對(duì)國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的中藥及草藥治療丙型肝炎的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，以便探討目前研究的可能問題，旨在為將來臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告質(zhì)量提供啟示。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)來源?檢索的中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬方學(xué)位及會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）。外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書館、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2?檢索策略?中文檢索詞主要包括中醫(yī)、中草藥、中成藥、中藥、湯劑、辨證論治、中成藥、中西醫(yī)結(jié)合、草藥制劑、草藥提取、水飛薊、苦參、甘草、丙肝、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、難治性丙型肝炎。英文檢索詞主要包括Chinese medicine，complementary medicine，alternative medicine，traditional medicine，herbal remedy，herbal formula，herb，plant，extract，formula，decoction，oxymatrine，matrine，silymarin，silybin，glycyrrhizin，glycyrrhizic，hepatitis C，HCV。根據(jù)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索特點(diǎn)，選擇主題詞（MeSH Terms）、自由詞、關(guān)鍵詞、標(biāo)題和摘要等多種匹配方式進(jìn)行系統(tǒng)檢索，以確保檢索的全面性。檢索的起止日期為各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2018年12月。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）研究類型：RCT;2）研究對(duì)象：符合公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的丙型肝炎患者;3）干預(yù)對(duì)照類型：觀察組包括中藥湯劑、中藥制劑（片、丸、膠囊、散、注射劑等）以及草藥，原植物、藥材以及植物部位的活性成分提取物均屬于草藥范疇[11]，不限劑量和療程;對(duì)照組為指南推薦的抗病毒常規(guī)治療、非特異性治療或安慰劑治療[12-14];4）結(jié)局指標(biāo)：療效及安全性結(jié)局;5）發(fā)表語(yǔ)言：中文和英文。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、摘要。

1.5?數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.5.1?數(shù)據(jù)庫(kù)的建立?使用NoteExpress3.2建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由兩名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。摘要及標(biāo)題不能提供充分納入或排除信息時(shí)下載全文，獨(dú)立逐篇閱讀分析進(jìn)行復(fù)篩，通過相互核對(duì)以確定最終納入研究。使用Excel 2010獨(dú)立進(jìn)行資料提取。如遇分歧，則經(jīng)集體討論達(dá)成共識(shí)。

1.5.2?數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范?參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦采用的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)RCT方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，包括以下6個(gè)方面：1）隨機(jī)序列的生成;2）隨機(jī)分配隱匿;3）對(duì)受試者、醫(yī)護(hù)人員和結(jié)果評(píng)估人員采用盲法;4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;5）選擇性報(bào)告;6）其他偏倚來源。參照CONSORT（2010版）聲明對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)RCT報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]，包含題目和摘要、引言介紹、研究方法、結(jié)果、討論和其他信息等6大部分，共包括37個(gè)條目。計(jì)算每一條目報(bào)告的RCT數(shù)量及其所占的百分比。根據(jù)百分比將報(bào)告質(zhì)量劃分為好、一般、差、極差：條目報(bào)告率>80%為好;80≥條目報(bào)告率>50%為一般;條目報(bào)告率≤50%為差;條目報(bào)告率≤10%為極差。同時(shí)計(jì)算每項(xiàng)RCT符合的條目數(shù)，以發(fā)表語(yǔ)言和年份分別對(duì)納入RCT進(jìn)行劃分，比較英文發(fā)表和中文發(fā)表研究的符合條目數(shù);比較2010年前和2010年后發(fā)表研究的符合條目數(shù)。

1.6?數(shù)據(jù)分析?采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料組間比較根據(jù)是否符合正態(tài)分布，若2組獨(dú)立且服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn)，若不服從正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?文獻(xiàn)篩選?初步檢索到文獻(xiàn)1 726篇，排除重復(fù)406篇，閱讀標(biāo)題和摘要排除1 012篇，剩余308篇文獻(xiàn)，閱讀全文后，排除無明確丙型肝炎診斷的文獻(xiàn)72篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)81篇、干預(yù)類型不符合的文獻(xiàn)41篇。最終共納入114項(xiàng)研究。文獻(xiàn)檢索篩選流程見圖1。

2.2?納入研究基本特征?共納入114項(xiàng)RCT，其中1項(xiàng)研究的受試者年齡在18歲以下，其余研究受試者均為成年人。有48項(xiàng)研究（42.1%）發(fā)表在CONSORT聲明之前，即2010年之前（包括2010年）;其余66項(xiàng)研究（57.9%）發(fā)表在CONSORT聲明之后，即2010年之后。有15項(xiàng)研究（13.2%）以英文發(fā)表，其余99項(xiàng)研究（86.84%）以中文發(fā)表。納入的研究干預(yù)措施類別分別為：以中醫(yī)藥理論指導(dǎo)臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)湯藥（47.4%），傳統(tǒng)加工的成藥（25.4%），植物部位的活性成分提取物，包括甘草提取物（7%）、苦參提取物（13.2%）和水飛薊提取物（7%）。研究基本特征見表1。

2.3?方法學(xué)質(zhì)量

2.3.1?隨機(jī)序列的生成?納入的114項(xiàng)研究（100%）在方法部分均提到“隨機(jī)”分組，其中20項(xiàng)研究（17.5%）報(bào)告了隨機(jī)方法，15項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法，5項(xiàng)采用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)編碼法。

2.3.2?隨機(jī)分配隱匿?5項(xiàng)研究（4.4%）報(bào)告了隨機(jī)分配隱匿，其中2項(xiàng)采用藥房控制，1項(xiàng)采用按順序編號(hào)、密封、不透光的信封，1項(xiàng)采用網(wǎng)絡(luò)控制，1項(xiàng)未提供實(shí)施方案。

2.3.3?盲法?16項(xiàng)研究（14%）實(shí)施了盲法，其中1項(xiàng)只對(duì)受試者施盲，13項(xiàng)對(duì)受試者和醫(yī)護(hù)人員施盲，2項(xiàng)對(duì)受試者、醫(yī)護(hù)人員和結(jié)果評(píng)估人員施盲;5項(xiàng)研究（4.4%）提及“盲法”和“安慰劑對(duì)照”，但未描述盲法實(shí)施的和安慰劑;2項(xiàng)研究提及“雙盲”，但試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物劑型、劑量明顯不一致，盲法可能被破壞。

2.3.4?結(jié)果數(shù)據(jù)完整性?24項(xiàng)研究（20.2%）報(bào)告了試驗(yàn)過程中脫落、失訪的人數(shù)，其中15項(xiàng)研究說明了原因，如不愿繼續(xù)堅(jiān)持、不良反應(yīng)等;2項(xiàng)研究（1.8%）報(bào)告試驗(yàn)過程中無缺失數(shù)據(jù);其余91項(xiàng)研究（79.9%）結(jié)局報(bào)告人數(shù)與隨機(jī)人數(shù)一致，未提及治療及隨訪過程中是否有脫落、失訪，是否已對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)方法填補(bǔ)等。

2.2.5?選擇性報(bào)告?6項(xiàng)研究（5.3%）報(bào)告了試驗(yàn)方案注冊(cè)號(hào)，其中1項(xiàng)研究結(jié)局報(bào)告指標(biāo)與方案中預(yù)設(shè)的不一致;105項(xiàng)研究（92.1%）在方法部分設(shè)定的結(jié)局測(cè)量指標(biāo)和時(shí)點(diǎn)在結(jié)果部分均有報(bào)告;3項(xiàng)研究（2.6%）在方法部分未提及預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)，無法判斷是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果。

2.3.6?其他偏倚來源?3項(xiàng)試驗(yàn)（2.6%）基線人數(shù)明顯不平衡。其余111項(xiàng)試驗(yàn)（97.4%）無其他偏倚來源。

2.4?報(bào)告質(zhì)量

2.4.1?CONSORT（2010）各條目報(bào)告情況報(bào)告質(zhì)量好的有4個(gè)條目：1b（90.4%）、4a（96.5%）、5（98.3%）、12a（86%）;報(bào)告質(zhì)量一般的有3個(gè)條目：4b（79%）、14a（76.3%）、19（54.4%）;報(bào)告質(zhì)量差的有9個(gè)條目：2a（44.7%）、8a（17.5%）、11a（14%）、13b（12.3%）、15（10.5%）、16（13.2%）、20（16.7%）、21（14%）、25（25.4%）;報(bào)告質(zhì)量極差有12個(gè)條目：1a（8.8%）、2b（9.7%）、3a（5.3%）、6a（6.14%）、8b（5.2%）、9（3.5%）、10（0.9%）、11b（9.7%）、13a（2.6%）、17a（3.5%）、22（2.6%）、23（5.3%）;剩余8個(gè)條目報(bào)告率為0：3b、6b、7a、7b、12b、17b、18、24。見表2。

2.4.2?所有納入RCT的報(bào)告質(zhì)量情況?114篇RCT報(bào)告的條目數(shù)經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)（Wilcoxon），英文研究與中文研究報(bào)告條目數(shù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.47，P<0.001），英文發(fā)表的研究報(bào)告條目數(shù)更多;2010年前（包括2010年）的研究與2010年后的研究報(bào)告條目數(shù)組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.983，P=0.047），2010年后發(fā)表的報(bào)告條目數(shù)更多。圖2直觀地顯示了從1993—2018年國(guó)內(nèi)外中藥及草藥治療丙型肝炎R(shí)CT的報(bào)告質(zhì)量的情況，總體而言，英文研究報(bào)告條目數(shù)明顯高于中文研究，報(bào)告質(zhì)量隨著年份的變化有提升趨勢(shì)。

3?討論

3.1?方法學(xué)方面存在的問題?納入研究均提到“隨機(jī)”2字，然而對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述的研究不到1/4。納入研究對(duì)分配隱匿、實(shí)施、盲法這幾個(gè)條目報(bào)告質(zhì)量低，部分甚至極低。其報(bào)告情況反應(yīng)了方法學(xué)的設(shè)計(jì)及實(shí)施質(zhì)量，這使得試驗(yàn)的內(nèi)部真實(shí)性受到質(zhì)疑[15]。納入研究均未描述如何確定樣本量。樣本量過大，會(huì)造成資源浪費(fèi);樣本量過小，則研究結(jié)果不穩(wěn)定而無法真實(shí)反映干預(yù)效果。6項(xiàng)研究（5.3%）進(jìn)行了臨床試驗(yàn)注冊(cè)，并提供注冊(cè)號(hào)，但均未報(bào)告在何處可獲取完整試驗(yàn)方案。沒有提前注冊(cè)發(fā)表研究方案的試驗(yàn)研究，極可能在實(shí)施過程中產(chǎn)生選擇偏倚和混雜偏倚，造成大量相同研究的資源消耗和浪費(fèi)。

3.2?報(bào)告質(zhì)量方面存在的問題?盡管納入研究都提供了簡(jiǎn)單的研究背景，但近半數(shù)研究未對(duì)科學(xué)原理進(jìn)行解釋，僅11項(xiàng)研究（9.7%）提出了具體目的和假設(shè)，均為英文發(fā)表。2010年版的CONSORT聲強(qiáng)烈推薦使用流程圖，僅3項(xiàng)研究（2.6%）展示了受試者流程圖，均為英文發(fā)表。中文研究多以簡(jiǎn)單文字描述或計(jì)數(shù)的方式提供基線資料。其次，僅9項(xiàng)研究（7.9%）報(bào)告了試驗(yàn)過程中脫落、失訪和被剔除的人數(shù)及原因，其中2項(xiàng)研究明確提出采用意向性分析。脫落、失訪病例的報(bào)告對(duì)干預(yù)措施療效評(píng)價(jià)有重要影響，可能造成干預(yù)措施療效被夸大。

3.3?研究的局限性?1）本研究檢索的文獻(xiàn)語(yǔ)種限制為中文和英文，且采用數(shù)據(jù)庫(kù)電子檢索，這可能存在語(yǔ)種、地域、樣本量的偏倚。2）因有的研究對(duì)相關(guān)信息描述模糊或報(bào)告不完全，可能影響評(píng)價(jià)研究人員的判斷。3）本研究沒有針對(duì)中醫(yī)藥和草藥制劑的特殊性采用中醫(yī)藥報(bào)告規(guī)范（CONSORT for TCM）[16]和草藥CONSORT聲明[17-18]對(duì)納入研究進(jìn)行擴(kuò)展評(píng)價(jià)。

3.4?對(duì)將來研究的啟示?1993—2018年，中藥及草藥治療丙型肝炎R(shí)CT的報(bào)告質(zhì)量在逐步提高，國(guó)內(nèi)外同類研究存在較大差異。但總體上看，該領(lǐng)域研究質(zhì)量尚低，直接影響到這些研究結(jié)論的真實(shí)性和可靠性。究其原因，我們認(rèn)為可能與幾個(gè)方面相關(guān)：1）國(guó)際英文期刊上發(fā)表的RCT報(bào)告質(zhì)量明顯優(yōu)于中文發(fā)表的RCT，而本研究納入的RCT絕大多數(shù)為中文發(fā)表。2）我國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)率仍較低，有研究表明我國(guó)每年RCT的數(shù)量不少于2萬個(gè)，然而實(shí)際注冊(cè)率僅為15%[19]。由于數(shù)據(jù)歸屬權(quán)和保護(hù)等問題，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)施過程并不順利[20]。3）有研究表明，CONSORT聲明的運(yùn)用使RCT報(bào)告質(zhì)量有所提高[21-24]。然而，盡管國(guó)內(nèi)大多數(shù)期刊有意愿將此類報(bào)告規(guī)范作為投稿要求，以期提高不同類型臨床研究報(bào)告質(zhì)量，但目前尚無強(qiáng)制性的操作細(xì)節(jié)及時(shí)間規(guī)劃[25]。

RCT作為評(píng)價(jià)臨床療效的最有效方法，其質(zhì)量直接影響循證的轉(zhuǎn)化和利用。只有方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、報(bào)告質(zhì)量規(guī)范的高質(zhì)量的研究才能為臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化及指南制定提供可靠的科學(xué)證據(jù)。我們呼吁今后的研究者重視臨床注冊(cè)問題，以增加試驗(yàn)的透明度，推進(jìn)高質(zhì)量、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的實(shí)施，嚴(yán)格規(guī)范臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施，詳細(xì)描述隨機(jī)序列的生成、隱匿、盲法、試驗(yàn)過程中有無脫落病例及對(duì)缺失數(shù)據(jù)處理的情況，這些對(duì)于中藥及草藥治療丙肝RCT質(zhì)量的提高，研究結(jié)果的推廣使用，以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)或數(shù)據(jù)合并等至關(guān)重要。此外，期刊雜志亦應(yīng)高度重視對(duì)臨床研究質(zhì)量的把控，將CONSORT標(biāo)準(zhǔn)及其后續(xù)擴(kuò)展版聲明作為投稿及審稿規(guī)范，加強(qiáng)實(shí)施力度。并定期對(duì)編審人員進(jìn)行相關(guān)知識(shí)普及和技術(shù)培訓(xùn)，嚴(yán)格把關(guān)臨床研究的發(fā)表，為最終形成循證的證據(jù)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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