補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌臨床療效及對患者免疫功能的影響

張至惠　胡述博　王志峰　李帆

摘要?目的：研究補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性晚期乳腺癌（肝腎陰虛型）臨床療效及對患者免疫功能的影響。方法：選取2015年3月至2018年2月駐馬店市中醫(yī)院收治的Her-2陽性晚期乳腺癌患者82例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組41例，對照組采用注射用曲妥珠單抗治療，觀察組采用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合注射用曲妥珠單抗治療。觀察并比較不同治療方式對2組的臨床療效、不良反應(yīng)以及對患者免疫功能的影響。結(jié)果：1）觀察組治療后總有效率顯著高于對照組（92.69% vs 75.61%）（P<0.05）;2）2組治療前CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前（P<0.05）;對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前（P<0.05）;觀察組治療后上述指標(biāo)水平改善程度大于對照組（P<0.05）;3）2組治療前免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及免疫球蛋白M（IgM）水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后IgA、IgG及IgM水平均高于治療前（P<0.05）;對照組治療后IgA、IgG及IgM水平均低于治療前（P<0.05）;觀察組治療后上述指標(biāo)水平改善程度大于對照組（P<0.05）;4）觀察組胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者可改善近期臨床療效及免疫功能，且安全性好。

關(guān)鍵詞?補(bǔ)腎活血湯;曲妥珠單抗;人表皮生長因子受體2;乳腺癌;肝腎陰虛型;療效;免疫功能

Clinical Effects of Bushen Huoxue Decoction Combined with Trastuzumab in Treating Her-2 Positive Advanced Breast Cancer and Its Effects on Patient′s Immune Function

Zhang Zhihui1，Hu Shubo1，Wang Zhifeng1，Li Fan2

（1 Department of Oncology，Zhumadian TCM Hospital，Zhumadian 463000，China; 2 Henan Provincial Hospital of TCM，Zhengzhou 450002，China）

Abstract?Objective：To investigate clinical effects of Bushen Huoxue Decoction combined with trastuzumab in treating epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） positive advanced breast cancer （liver and kidney yin-deficiency syndrome） and its effects on patient′s immune function.Methods：A total of 82 patients with Her-2 positive advanced breast cancer admitted to Zhumadian TCM Hospital from March 2015 to February 2018 were enrolled and divided into the control group and the observation group according to the random number table method，with 41 cases in each group.The control group was treated with Trastuzumab Injection.Based on this，the observation group received Bushen Huoxue Decoction.Then the clinical efficacy，adverse reactions and immune function of the 2 groups were observed and compared.Results：1）The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （92.69% vs 75.61%，P<0.05）.2）The CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+ levels had no difference between groups before treatment （P>0.05），and the CD4+ and CD4+/CD8+ levels increased in the observation group and decreased in the control group after treatment （P<0.05），while the CD8+ levels decreased in the observation group and increased in the control group after treatment （P<0.05）.The amelioration degree of the above indicators in the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）.3）The levels of IgA，IgG and IgM had no difference between groups before treatment （P>0.05），which were increased in the observation group and decreased in the control group after treatment （P<0.05），and the amelioration degree of the above indicators in the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）.4）The incidence of adverse reactions such as gastrointestinal reactions，cardiotoxicity，liver function damage and myelosuppression in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）.Conclusion：Bushen Huoxue Decoction combined with trastuzumab can effectively and safely ameliorate the short-term efficacy and immune function for patients with Her-2 positive advanced breast cancer.

Key Words?Bushen Huoxue Decoction; Trastuzumab; Her-2; Breast cancer; Liver and kidney yin-deficiency syndrome; Efficacy; Immune function

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.044

乳腺癌是臨床上女性的常見病和多發(fā)病，是女性常見惡性腫瘤類型之一，隨著經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展、人們生活方式的改變，近年來乳腺癌的發(fā)病率也呈上升的趨勢。根據(jù)相關(guān)資料顯示[1]，每年患乳腺癌的患者有120萬人左右，其中約60萬人死于乳腺癌。乳腺癌的病因尚未完全清楚，且在早期缺乏典型的臨床癥狀，大多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀來醫(yī)院就診時已是中晚期。有研究報道[2]，乳腺癌患者中有20%～30%的患者人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，Her-2）陽性。Her-2基因的表達(dá)與乳腺癌的惡性程度、病情發(fā)展程度有密切的關(guān)系，是影響治療效果的重要因素，同時也是乳腺癌預(yù)后不良的危險因素，現(xiàn)已成為臨床上乳腺癌治療的主要靶點[3]。Her-2陽性晚期乳腺癌患者推薦應(yīng)用曲妥珠單抗治療，對患者的病情控制和生命質(zhì)量方面有顯著效果，但是存在一定的心臟毒性，有一部分人無法耐受[4]。中醫(yī)學(xué)將乳腺癌歸屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇，認(rèn)為是由于氣虛、氣滯、瘀血、痰濁等阻滯乳房中脈絡(luò)，主要以氣虛為本，瘀血、痰濁為標(biāo)[5]。我們采用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌臨床療效及對患者免疫功能的影響，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2015年3月至2018年2月駐馬店市中醫(yī)院收治的Her-2陽性晚期乳腺癌患者82例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組41例。對照組患者年齡35～65歲，平均年齡（50.61±8.76）歲;病程3～10年，平均病程（6.67±2.34）年;腫瘤直徑3～6 cm，平均腫瘤直徑（4.52±1.34）cm;腫瘤分期：Ⅲ期39例、Ⅳ期2例;其中Her-2（+）4例（9.76%）、Her-2（++）15例（36.59%）、Her-2（+++）22例（53.65%）。觀察組患者年齡30～60歲，平均年齡（49.67±9.84）歲;病程4～8年，平均病程（6.87±2.25）年;腫瘤直徑3～7 cm，平均腫瘤直徑（4.63±1.26）cm;腫瘤分期：Ⅲ期37例、Ⅳ期4例;其中Her-2（+）5例（12.19%）、Her-2（++）15例（36.59%）、Her-2（+++）21例（51.22%）。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?參考中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的2008版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]中關(guān)于晚期乳腺癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證：肝腎陰虛型，癥見潮熱、盜汗、頭暈、耳鳴、口干、失眠。舌脈：舌干，舌苔薄黃，脈細(xì)數(shù)[7]。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）所有患者均符合乳腺癌的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2）所有患者患者均符合肝腎陰虛型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);3）所有患者均經(jīng)手術(shù)后病組織檢查確診，且免疫組織染色確認(rèn)Her-2陽性;4）年齡30～70歲;5）患者以及家屬知曉本研究治療方案，并簽署知情同意書;6）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：倫審2015-03號）。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）有服用過本次研究相關(guān)藥物治療者;2）既往有過放化療者;3）雙側(cè)乳腺癌者;4）合并其他惡性腫瘤者;5）合并腎肝心等臟器功能障礙者;6）有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者;7）合并精神疾病者;8）妊娠或哺乳期。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）病例選擇時違反了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)而誤進(jìn)入試驗的受試者;2）納入后未曾按試驗方案用藥者;3）治療過程中出現(xiàn)心腦血管、肝腎及神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.6?治療方法?對照組采用注射用曲妥珠單抗治療。治療藥物為注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160033），首次靜脈注射劑量為4 mg/kg，以后每次2 mg/kg，1次/周，4周為1個周期，共治療4個周期。觀察組采用補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合注射用曲妥珠單抗治療，注射用曲妥珠單抗的用法、用量同對照組。補(bǔ)腎活血湯方為：女貞子20 g、熟地黃15 g、枸杞子15 g、沙參15 g、麥冬15 g、當(dāng)歸15 g、王不留行15 g、川芎12 g、炮穿山甲8 g。每日1劑，由本院中藥房代煎，將諸藥配伍加水（800 mL左右）煎煮1 h，過濾取汁200 mL，分為2袋裝入，100 mL/袋，2次/d（早、晚餐后），1次/袋，4周為1個療程，共治療4個療程。

1.7?觀察指標(biāo)?1）療程結(jié)束后統(tǒng)計比較2組近期臨床療效。2）2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較：入院時及治療結(jié)束后次日清晨抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，置入抗凝管內(nèi)，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上清液，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD4+、CD8+及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群水平。3）2組患者治療前后免疫蛋白水平比較：入院時及治療結(jié)束后次日清晨抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，置入抗凝管內(nèi)，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上清液，采用免疫放射比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）及免疫球蛋白M（IgM）水平。4）統(tǒng)計比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，如胃腸道反應(yīng)、心臟毒性等不良反應(yīng)。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?治療4個療程后，采用實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行近期臨床療效評價：1）完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，且維持≥4周;2）部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小≥50%，且維持≥4周;3）穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶縮小<50%或增大<25%;4）進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（總例數(shù)-PD）/總例數(shù)×100%。

1.9?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，年齡、病程、腫瘤直徑、T淋巴細(xì)胞亞群水平（CD4+、CD8+及CD4+/CD8+）、免疫蛋白水平（IgA、IgG及IgM）數(shù)據(jù)以以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，腫瘤分期、Her-2陽性情況、近期臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況數(shù)據(jù)以百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者近期臨床療效比較?觀察組治療后總有效率顯著高于對照組（92.69% vs 75.61%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較??2組治療前CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前（P<0.05）;對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前（P<0.05）;觀察組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平改善程度大于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者治療前后免疫蛋白水平比較?2組治療前IgA、IgG及IgM水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后IgA、IgG及IgM水平均高于治療前（P<0.05）;對照組治療后IgA、IgG及IgM水平均低于治療前（P<0.05）;觀察組治療后IgA、IgG及IgM水平改善程度大于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較?觀察組胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

3?討論

乳腺癌是女性常見的疾病之一，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢，可能與生活方式的改變、工作壓力過大、環(huán)境改變等因素有關(guān)，是目前威脅女性生命健康的主要疾病之一。有相關(guān)研究顯示[9-10]，乳腺癌病情的發(fā)展多伴有T淋巴細(xì)胞浸潤，其中T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)是導(dǎo)致腫瘤患者免疫功能下降的重要因素，進(jìn)而導(dǎo)致患者病情進(jìn)展。曲妥珠單抗是FDA比準(zhǔn)用于實體瘤治療的一種單抗藥物，是以Her-2基因為靶點的單克隆抗體，可阻斷Her-2介導(dǎo)的信號傳遞，促進(jìn)Her-2受體蛋白的降解，從而降低細(xì)胞膜Her-2的蛋白濃度，起到抑制血管的生成[11]。另還可以誘導(dǎo)及殺死癌細(xì)胞，因此被廣泛應(yīng)用于臨床上治療Her-2陽性乳腺癌[12]。曲妥珠單抗用于曲妥珠單抗陽性晚期乳腺癌可在一定程度上縮小腫瘤體積，從而起到延緩患者病情進(jìn)展，但是仍有一部分患者效果不佳，且對心臟會產(chǎn)生一定的毒性作用[13]。中醫(yī)治療Her-2陽性乳腺癌具有獨特的優(yōu)勢，且中西醫(yī)結(jié)合治療已成為臨床多種疾病治療的新思路，既往也有大多研究證實中西醫(yī)結(jié)合治療Her-2陽性乳腺癌可緩解病情進(jìn)展[14]。

乳腺癌在中醫(yī)中屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇，其主要病機(jī)是本虛標(biāo)實、虛實相兼，以氣虛為本，瘀血、痰濁為標(biāo)，腎氣不足，溫化失司，氣血不行，留為瘀阻。給予化療藥物治療會加重氣虛，血無氣則推動無力，瘀血阻滯加重病情[15]。故中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀治療，腎精實則腎氣足，腎氣足則元氣盛。補(bǔ)腎活血湯是經(jīng)過臨床研究的自擬方，藥方由女貞子、熟地黃、枸杞子、沙參、麥冬、當(dāng)歸、王不留行、川芎、炮山甲組成。女貞子、熟地黃、枸杞子、沙參、麥冬為君藥，有養(yǎng)血滋陰，補(bǔ)腎益精之功效;當(dāng)歸、王不留行、川芎、炮穿山甲為臣藥，有活血化瘀、通利血脈之功效。將上述重要配伍合奏補(bǔ)益肝腎、活血化瘀之功效。有研究證明[16]，女貞子、熟地黃、枸杞子有抗氧化、增強(qiáng)免疫力、促進(jìn)造血、輔助抗腫瘤等作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率顯著高于對照組（P<0.05）;對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前，CD8+水平高于治療前（P<0.05）;對照組治療后IgA、IgG及IgM水平均低于治療前（P<0.05）。觀察組治療后上述個指標(biāo)均優(yōu)于對照組，說明補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者可明顯緩解臨床癥狀，不增加患者免疫功能的損害。王賢彬等[17]研究報道，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合化療治療三陰性乳腺癌患者可減輕化療不良反應(yīng)反應(yīng)，與本研究結(jié)果一致。結(jié)果還顯示，觀察組胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生明顯低于對照組（P<0.05），說明中西結(jié)合治療有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生。在正常乳腺組織中Her-2的表達(dá)水平呈陰性，但是在乳腺癌患者的乳腺組織中Her-2的表達(dá)水平呈陽性，且與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶大等多種因素有密切的關(guān)系。在臨床上對于乳腺癌患者多采用手術(shù)和輔助化療治療，但是對于晚期乳腺癌手術(shù)效果差，一般采取保守治療。

綜上所述，補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2陽性晚期乳腺癌患者可改善近期臨床療效，不增加免疫功能的損害，且安全性好，值得進(jìn)一步推廣運用。但是本研究樣本量較少，且對隨訪時間短，對Her-2陽性晚期乳腺癌遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1]蔣南，董禹洋，滿莉.GrB+淋巴細(xì)胞、T-bet+淋巴細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞的表達(dá)與乳腺癌侵襲能力和預(yù)后的關(guān)系[J].癌癥進(jìn)展，2018，16（1）：66-69.

[2]Zhang S，Wang J，Zhang X，et al.Tumor-infiltrating CD8+ lymphocytes predict different clinical outcomes in organ-and non-organ-confined urothelial carcinoma of the bladder following radical cystectomy[J].PeerJ，2017，5：e3921.

[3]Uriarte-Pinto M，Escolano-Pueyo á，Gimeno-Ballester V，et al.Trastuzumab，non-pegylated liposomal-encapsulated doxorubicin and paclitaxel in the neoadjuvant setting of HER-2 positive breast cancer[J].Int J Clin Pharm，2016，38（2）：446-453.

[4]侯文宇，劉紫朦，楊華夏.小金片聯(lián)合TEC方案化療對晚期乳腺癌患者免疫功能及臨床療效的影響[J].山東醫(yī)藥，2018，58（10）：89-91.

[5]丘嫦，陳前軍，戴燕，等.扶正益氣法對乳腺癌輔助化療患者Th1/Th2細(xì)胞漂移的影響研究[J].新中醫(yī)，2014，46（8）：139-142.

[6]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2008版）[J].中國癌癥雜志，2009，19（6）：448-474.

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：238-253.

[8]楊學(xué)寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J].循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）：85-90，111.

[9]Zhang W，Pan Y，Gou P，et al.Effect of xanthohumol on Th1/Th2 balance in a breast cancer mouse model[J].Oncology Reports，2018，39（1）：235-239.

[10]Li M，Xing S，Zhang H，et al.A matrix metalloproteinase inhibitor enhances anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4 antibody immunotherapy in breast cancer by reprogramming the tumor microenvironment[J].Oncology Reports，2016，35（3）：1456-1458.

[11]Piccartgebhart M，Holmes E，Baselga J，et al.Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer：Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial[J].Journal of Clinical Oncology，2016，34（10）：1034-1042.

[12]Chan A，Delaloge S，Holmes F A，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer（ExteNET）：a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet Oncology，2016，17（3）：367-377.

[13]張艷秋，孫立柱，王昳凡，等.曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌維持治療HR和HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（5）：427-431.

[14]何娜娜，王巧琳，陳音.通陽祛瘀中藥輔助化療方案治療Her-2陽性乳腺癌的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（25）：89-93.

[15]潘志欣，程旭鋒，沈秀華，等.溫陽健脾理氣湯聯(lián)合穴位注射防治乳腺癌化療后胃腸道不良反應(yīng)臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報，2016，31（10）：1442-1444.

[16]楊志崢，宮深謀.中醫(yī)綜合療法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療化療所致白細(xì)胞下降76例[J].中醫(yī)研究，2014，27（8）：32-34.

[17]王賢彬，胡金輝，袁博，等.補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合化療對三陰性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者免疫功能及生命質(zhì)量的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2018，24（9）：55-57.