真武湯對(duì)老年慢性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)、MMP-9和心功能的影響

周蔓菁　唐其柱

摘要?目的：探討真武湯對(duì)老年慢性心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和心功能的影響。方法：選取2016年3月至2018年2月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的老年慢性心力衰竭患者88例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組44例。對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上口服真武湯治療。比較治療前后2組患者的血流動(dòng)力學(xué)、心功能、MMP-9，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1）和療效。結(jié)果：觀察組總有效率為93.18%，高于對(duì)照組總有效率（72.73%，P<0.05）。治療后與治療前比較，2組外周阻力、外周阻力指數(shù)、左室收末內(nèi)徑（LVESD）、N端前腦鈉肽（NT-proBNP）和MMP-9均降低（P<0.05）;加速指數(shù)、心排量、心排指數(shù)、每搏輸出量、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和TIMP-1均升高（P<0.05），且觀察組上述指標(biāo)的改變較對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在常規(guī)西藥治療下，真武湯有效改善患者心功能，恢復(fù)心臟正常重構(gòu)，提高心臟供血能力，療效確切。

關(guān)鍵詞?慢性心力衰竭;真武湯;血流動(dòng)力學(xué);基質(zhì)金屬蛋白酶-9;心功能

Effects of Zhenwu Decoction on Hemodynamics，MMP-9 and Cardiac Function in Elderly Patients with Chronic Heart Failure

Zhou Manjing，Tang Qizhu

（Remin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China）

Abstract?Objective：To explore the effects on hemodynamics，MMP-9 and cardiac function in elderly patients with chronic heart failure using Zhenwu Decoction.Methods：A total of 88 elderly patients with chronic heart failure admitted into Remin Hospital of Wuhan University from March 2016 to February 2018 were randomly divided into the observation group （44 cases） and the control group （44 cases）.The control group was treated with conventional western medicine，and the observation group was added Zhenwu Decoction.Hemodynamics，cardiac function，the levels of MMP-9，TIMP-1 and curative effects were compared between the 2 groups before and after treatment.Results：The total effective rate in the observation group was 93.18%，which was higher than that in the control group （72.73%，P<0.05）.After treatment，peripheral resistance，peripheral resistance index，LVESD，the levels of NT-proBNP and MMP-9 in the 2 groups all decreased （P<0.05），and acceleration index，cardiac output index，cardiac output index，output per stroke，LVEDD，LVEF and the levels of TIMP-1all increased （P<0.05）.The above changes in the observation group was more significant than those in the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Under the conventional western medicine treatment，Zhenwu Decoction can effectively improve the cardiac function，restore the normal reconstruction of the heart，and improve the blood supply ability of the heart，with certain curative efficacy.

Key Words?Chronic heart failure; Zhenwu Decoction; Hemodynamics; MMP-9; Cardiac function

中圖分類號(hào)：R256.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.029

慢性心力衰竭是各類心臟病發(fā)展的終末階段，患者由于病理性心臟重構(gòu)，導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不能滿足機(jī)體需求而引發(fā)的一組臨床征候群，并且隨著年齡增大，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。臨床多采用正性肌力、利尿以及擴(kuò)張血管等化學(xué)藥物進(jìn)行治療，效果有限[3]。研究顯示中藥真武湯可活血化瘀、利水消腫，對(duì)老年慢性心力衰竭癥狀有一定緩解[4]，但其作用與機(jī)制尚未探明。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）能分解細(xì)胞外基質(zhì)，組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）對(duì)MMPs起到拮抗作用，兩者共同參與心臟重構(gòu)，影響慢性心理衰歇的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸[5]。血流動(dòng)力學(xué)與心功能是血液循環(huán)與心臟排血功能的有效評(píng)價(jià)指標(biāo)。為進(jìn)一步明確真武湯對(duì)慢性心力衰竭的作用和闡述其機(jī)制，本研究探究真武湯對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)、MMP-9、TIMP-1和心功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年3月至2018年2月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的老年慢性心力衰竭患者88例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)奇偶數(shù)法分為對(duì)照組和觀察組，每組44例。對(duì)照組中男19例，女25例;年齡62～85歲，平均年齡（71.78±7.34）歲;病程2～5年，平均病程（3.63±0.94）年;根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級(jí)：NYHA-Ⅱ級(jí)9例，NYHA-Ⅲ級(jí)18例，NYHA-Ⅳ級(jí)17例。觀察組中男21例，女23例;年齡61～83歲，平均年齡（72.34±6.89）歲;病程2～6年，平均病程（3.86±1.02）年;心功能分級(jí)：NYHA-Ⅱ級(jí)6例，NYHA-Ⅲ級(jí)20例，NYHA-Ⅳ級(jí)18例。對(duì)2組患者的性別、年齡、病程及心功能等級(jí)等一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：WDRY2018-K023）。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）符合《中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南》中慢性心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];2）符合我國(guó)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于慢性心力衰竭主癥、次癥、舌象及脈象的中醫(yī)辨證描述[7];3）患者及家屬知情同意并簽署相關(guān)文件。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）免疫功能障礙者（如艾滋病、骨髓移植者）;2）肝、肺、腎等重要臟器功能不全者;3）罹患精神疾病者;4）對(duì)研究使用藥物過敏者;5）合并急性心肌梗死、心臟瓣膜性疾病者[8]。

1.4?治療方法?對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療。包括卡托普利片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022986）、地高辛（賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021738），呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074）煙酸片（北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020126）。根據(jù)患者病情需要，增加華法林鈉片（齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314）抗凝，抗血小板以及（鹽酸曲美他嗪片，四川峨嵋山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465）營(yíng)養(yǎng)心臟藥物。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合真武湯進(jìn)行治療。中藥經(jīng)我院藥劑科加工，其組成如下：茯苓、芍藥、生姜以及附子各9 g，白術(shù)6 g。患者服用水煎劑，每日1劑，每天早晚各1次，治療2周為1個(gè)療程，治療持續(xù)2個(gè)療程。

1.5?觀察指標(biāo)

1.5.1?血流動(dòng)力學(xué)?治療前后利用體表置電極心電阻抗血流圖對(duì)2組患者進(jìn)行無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。

1.5.2?心功能?應(yīng)用三維超聲心動(dòng)圖對(duì)患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左室收末內(nèi)徑（LVESD）。并通過免疫熒光法對(duì)患者全血N端前腦鈉肽（NT-proBNP）含量進(jìn)行檢測(cè)[9]。

1.5.3?MMP-9與TIMP-1?治療前后用10 mL采血管抽取2組患者空腹靜脈血5 mL，以2 700 r/min轉(zhuǎn)速離心3 min后取上層清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清MMP-9與TIMP-1水平。

1.5?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?治療后根據(jù)患者NYHA心功能分級(jí)與臨床癥狀對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：治療后患者心力衰竭基本被控制或心功能提高2級(jí)，臨床癥狀消失或改善明顯;有效：治療后患者心功能提高1級(jí)，但<2級(jí)，臨床癥狀部分改善;無效：心功能提高<1級(jí)者，臨床癥狀沒有改善，甚至惡化。計(jì)算總有效率方法為：總有效率=（顯效人數(shù)十有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%[10]。

1.6?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，2組患者有效率等計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。血流動(dòng)力學(xué)、心功能、MMP-9和TIMP-1等計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較使用立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者臨床療效比較?觀察組治療后的總有效率為93.18%，而對(duì)照組的總有效率為72.73%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P=0.01）。見表1。

2.2?2組患者血流動(dòng)力學(xué)比較?2組患者經(jīng)過治療后，外周阻力和外周阻力指數(shù)均顯著下降，加速指數(shù)、心排量、心排指數(shù)、每搏輸出量均增加，且顯著高于治療前（P<0.05）;但速度指數(shù)和每搏指數(shù)與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3?2組患者心功能比較?2組患者經(jīng)過治療后，LVEDD和LVEF均顯著增加，LVESD和NT-proBNP均顯著下降（P<0.05）。治療前，2組患者心功能和NT-proBNP指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組的LVESD和NT-proBNP低于對(duì)照組，但觀察組的LVEDD和LVEF均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者M(jìn)MP-9比較?治療后，血清MMP-9含量均顯著下降，血清TIMP-1含量均顯著增加（P<0.05），且觀察組的MMP-9低于對(duì)照組，但觀察組的TIMP-1高于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3?討論

西醫(yī)治療心力衰竭，起效快、效果明顯，但對(duì)于心力衰竭尤其是慢性心力衰竭這種多原因，多臟器受損的復(fù)雜病癥，西醫(yī)的作用較為局限[12]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭為“喘證”“心悸”“水飲”等范疇，病位在心，連及脾、肺以及腎[13-15]。中醫(yī)在整體思維指導(dǎo)下，采用辨證論治，益氣養(yǎng)陰、調(diào)和臟腑以治療慢性心力衰竭。真武湯最早出自《傷寒論》，有溫陽化氣、健脾利水之效，對(duì)慢性心力衰竭患者病情反復(fù)與遠(yuǎn)期預(yù)后有獨(dú)到之處。

中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭患者心腎陽衰，推動(dòng)乏力，血流滯緩，形成為痰、水、瘀之證，故治療宜溫陽復(fù)脈，則痰瘀得以消散。本研究選用真武湯對(duì)老年慢性心力衰竭患者進(jìn)行治療。觀察組治療后的總有效率為93.18%，而對(duì)照組的總有效率為72.73%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)照組單獨(dú)使用西藥治療，針對(duì)患者心肌動(dòng)力不足，血管收縮不利于心臟泵血等表征進(jìn)行治療，存在諸多不良反應(yīng)：利尿劑的使用可能導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂;β受體阻滯劑對(duì)房室傳導(dǎo)不良患者有較多限制[16];血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑容易引起干咳，增加患者痛苦等。觀察組聯(lián)合服用真武湯，君以附子，為大辛大熱之藥，回陽救逆，行氣化水。臣以白術(shù)、茯苓。白術(shù)健脾燥濕，與附子相合，使水邪自小便去;茯苓養(yǎng)心安神，利水滲濕。佐以生姜、芍藥。生姜辛溫宣散，通其郁滯，與附子結(jié)合用以溫陽散寒，并可合白術(shù)、茯苓宣散水濕;芍藥，“去水氣，利膀胱”，柔肝緩燥，利于藥物久服緩治[17]。全方有溫陽，利水，燥濕之效，綜合改善患者臨床癥狀。故觀察組總有效率更高。

左心室收縮產(chǎn)生壓力，是心臟向動(dòng)脈射血的主要?jiǎng)恿?，患者心力衰竭也多從左心力衰竭開始[18]。LVEF為左心射血分?jǐn)?shù)能靈敏反應(yīng)心肌泵功能。LVEDD與LVESD是左心室舒張末期與收縮末期內(nèi)徑對(duì)心臟容積變化有很好體現(xiàn)。NT-proBNP慢性心力衰竭重要指標(biāo)之一。2組患者經(jīng)過治療后，LVEDD和LVEF均顯著增加，LVESD和NT-proBNP均顯著下降（P<0.05）。且觀察組的LVESD和NT-proBNP均低于對(duì)照組，LVEDD和LVEF均高于對(duì)照組（P<0.05）?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，附子所含烏頭堿與消旋去甲烏藥堿具有強(qiáng)大的強(qiáng)心作用，能降低血管阻力，減小外周血壓[19]。茯苓能影響腎小管鈉吸收，產(chǎn)生利尿作用。白術(shù)能減少水，鈉重吸收有利尿之功，且能擴(kuò)張血管以降低血壓。干姜所含姜酚類物質(zhì)能興奮心臟，擴(kuò)張血管。心臟外周阻力減弱，心肌興奮，LVEF增加[20];血液容量負(fù)荷降低，血液循環(huán)改善故心臟LVEDD增加，LVESD降低。進(jìn)而減少心肌細(xì)胞對(duì)沒有生理活性的NT-proBNP的合成與分泌，降低其血清含量。在西藥治療下，使用真武湯對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能改善效果顯著。

2組患者經(jīng)過治療后，外周阻力和外周阻力指數(shù)均顯著下降，加速指數(shù)、心排量、心排指數(shù)、每搏輸出量均增加，且顯著高于治療前（P<0.05）;但速度指數(shù)和每搏指數(shù)與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組的外周阻力和外周阻力指數(shù)顯著低于對(duì)照組，且觀察組的加速指數(shù)、心排量、心排指數(shù)、每搏輸出量均高于對(duì)照（P<0.05）。真武湯中多味藥材擴(kuò)張血管能力，故而外周阻力與外周阻力指數(shù)下降。研究顯示芍藥中芍藥苷還具有針對(duì)性擴(kuò)冠作用，增加冠脈血流[21]，緩解心臟形變與容積改變引起的缺氧狀態(tài)，增加心臟加速指數(shù)與心排指數(shù)。主藥附子有強(qiáng)增加心肌收縮能力，尤其在心臟功能不全時(shí)效果更為顯著，心臟收縮更為有力，患者心排量，每搏輸出量均顯著提升。真武湯對(duì)心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)的具有良好促進(jìn)作用。

病理性心室重構(gòu)是慢性心力衰竭產(chǎn)生過程中重要一步。細(xì)胞間質(zhì)數(shù)量的改變，是病理性心室重構(gòu)的表現(xiàn)之一，并與心肌細(xì)胞凋亡共同作用，最終引起心室容積、形態(tài)的改變以及心肌體積與重量增加[22-23]。2組患者經(jīng)過治療后，血清MMP-9含量均顯著下降，血清TIMP-1含量均顯著上升（P<0.05），且觀察組的MMP-9低于對(duì)照組，但觀察組的TIMP-1高于對(duì)照組（P<0.05）。MMP-9是能催化多種類型膠原蛋白降解，是分解細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白酶之一。研究證明MMP-9在心肌重塑過程中活性顯著升高，而心臟重構(gòu)越明顯的患者，心臟功能明顯惡化[24]。TIMP-1能夠特異性與MMP-9催化區(qū)結(jié)合。真武湯通過加強(qiáng)心肌功能，減輕心臟負(fù)荷，增強(qiáng)機(jī)體血液循環(huán)，緩解了心臟病理狀況，細(xì)胞外間質(zhì)降解與重塑的平衡得到改善，使得血清MMP-9含量均下降而TIMP-1含量提升。通過常規(guī)西藥治療與真武湯使用，患者心肌受到保護(hù)，心臟重構(gòu)受到抑制。

綜上所述，在常規(guī)西藥治療下，真武湯有效改善患者心功能，恢復(fù)心臟正常重構(gòu)，提高心臟供血能力，療效確切。

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