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    不同種類(lèi)牛黃投料的小兒化毒膠囊(散)中膽紅素的研究

    2019-09-10 07:22:44馮睿夏晶潘杰胡青毛秀紅季申
    世界中醫(yī)藥 2019年4期
    關(guān)鍵詞:牛黃二氯甲烷游離

    馮?!∠木А∨私堋『唷∶慵t 季申

    摘要?目的:建立“小兒化毒膠囊(散)”中游離膽紅素、總膽紅素以及部分膽紅素的HPLC測(cè)定方法,比較以人工牛黃、體外培育牛黃2種牛黃分別投料的小兒化毒散之間差異。方法:分別以二氯甲烷、10%草酸溶液(含0.15%十六烷基三甲基氯化銨)-二氯甲烷、0.2 mol/L乙二胺四醋酸二鈉-二氯甲烷提取樣品中游離膽紅素、部分膽紅素、總膽紅素,用HPLC法測(cè)定,固定相為C18色譜柱,流動(dòng)相為乙腈-1%冰乙酸(95∶5),檢測(cè)波長(zhǎng)450 nm,柱溫為25 ℃,流速為1.0 mL/min。結(jié)果:膽紅素在5.64~282 ng范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好,游離膽紅素、部分膽紅素、總膽紅素平均加樣回收率為90%~95%,RSD分別為4.2%、4.1%和4.9%,2種牛黃投料的小兒化毒散中膽紅素含量及形態(tài)存在明顯差異。結(jié)論:建立的方法可有效識(shí)別“小兒化毒膠囊(散)”中牛黃的投料種類(lèi),為其他含有牛黃的中藥制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了借鑒。

    關(guān)鍵詞?小兒化毒膠囊(散);人工牛黃;體外培育牛黃;游離膽紅素;總膽紅素;部分膽紅素;高效液相

    Study on Bilirubin in Xiaoer Huadu Capsule Made of Different Calculus Bovis

    Feng Rui1,Xia Jing1,Pan Jie1,2,Hu Qing1,Mao Xiuhong1,Ji Shen1

    (1 Shanghai Institute for Food and Drug Control,Shanghai 201203,China; 2 Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

    Abstract?Objective:To establish an HPLC methods for free,portion and total bilirubin in Xiaoer Huadu Capsule(Powder)and compare the difference between 2 types of Calculus Bovis.Methods:The free,portion and total bilirubin were extracted with dichloromethane,10% oxalic acid solution(containing 0.15% cetyltrimethylammonium chloride)-dichloromethane,0.2 mol/L disodium ethylenediaminetetraacetate-dichloromethane,determined by HPLC with C18 column,the mobile phase was acetonitrile-1%glacial acetic acid(95∶5).The detection wavelength is 450 nm,and the column temperature was 25 ℃.The flow rate was 1.0 mL/min.Results:Bilirubin showed good linear relationship in the range of 5.64 ng-282 ng,and the average recoveries of free,portion and total bilirubin was 90%-95%,with RSD 4.2%,4.1% and 4.9%.There were significant differences in the content and form of bilirubin of 2 kinds of Calculus Bovis.Conclusion:The method established is easy to operate with high effectiveness in identifying bezoar in Xiaoer Huadu Jiaonang and other Chinese traditional patent medicines containing Calculus Bovis.

    Key Words?Xiaoer Huadu Capsule(Powder); Artificial calculus bovis; Cultured calculus bovis in vitro; Free bilirubin; Total bilirubin; Portion bilirubin; HPLC

    中圖分類(lèi)號(hào):R284.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.002

    “小兒化毒散”現(xiàn)收載于中華人民共和國(guó)藥典2015年版1部,由人工牛黃、珍珠、大黃、雄黃、黃連、甘草、天花粉、川貝母、赤芍、乳香(制)、沒(méi)藥(制)、冰片十二味藥組成,具有清熱解毒、活血消腫的功能,常用于熱毒內(nèi)蘊(yùn)、毒邪未盡所致的口瘡腫痛、瘡瘍潰爛[1]?!靶夯灸z囊”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方量和制法均保密,經(jīng)團(tuán)隊(duì)調(diào)研發(fā)現(xiàn)該品種是由小兒化毒散改變劑型而來(lái),且用法、用量以及規(guī)格基本一致,因此對(duì)2個(gè)品種合并研究。

    “小兒化毒膠囊”為西安碑林藥業(yè)控股有限公司的獨(dú)家產(chǎn)品,處方中原使用牛黃,2013年向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng),使用人工牛黃代替牛黃投料[2]。含有牛黃的經(jīng)典方劑多與雄黃、朱砂等礦物藥配伍,而此類(lèi)方劑的安全性一直以來(lái)受到高度的關(guān)注[3-5]。有研究表明,安宮牛黃丸中牛黃等其他藥味與雄黃配伍后,可降低可溶性砷含量而具有減毒作用[6],人工牛黃是否可以發(fā)揮出牛黃的作用成為了目前討論的熱點(diǎn)。但是目前中華人民共和國(guó)藥典中“小兒化毒膠囊(散)”現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)針對(duì)牛黃的質(zhì)控項(xiàng)目和檢測(cè)手段。因此,建立一個(gè)針對(duì)“小兒化毒膠囊(散)”質(zhì)量控制方法迫在眉睫。

    膽紅素是牛黃及其替代品的主要成分之一,近幾年研究發(fā)現(xiàn)其在機(jī)體中發(fā)揮著抗氧化、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用[7-9],又因?yàn)槟懠t素的性質(zhì)較為特殊,光、熱等多種因素都會(huì)導(dǎo)致其變性[10],導(dǎo)致分析較為困難,在實(shí)際操作中以游離膽紅素、部分膽紅素(游離膽紅素+結(jié)合膽紅素)和總膽紅素(游離膽紅素+結(jié)合膽紅素+共價(jià)膽紅素)的形式進(jìn)行測(cè)定。本研究根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道[11-15],通過(guò)對(duì)不同種類(lèi)牛黃投料的“小兒化毒膠囊(散)”中所含膽紅素進(jìn)行研究,分別建立了游離膽紅素、總膽紅素以及部分膽紅素的HPLC法測(cè)定方法,結(jié)合該3種方法可有效控制投料牛黃的質(zhì)量,從而對(duì)“小兒化毒膠囊(散)”質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。并且通過(guò)分析膽紅素的含量[16],可有效鑒別“小兒化毒膠囊(散)”中牛黃投料的品種。

    1?儀器與試藥

    1.1?儀器

    Agilent 1100液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司);超聲波清洗儀(上??茖?dǎo)超聲儀器有限公司SK8210LHC);離心機(jī)(Eppendorf 5430R);旋渦混合器(IKA MS2)。

    1.2?試劑

    膽紅素對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供,批號(hào)10077-200503,純度99.0%,使用前無(wú)需處理);草酸、十六烷基三甲基氯化銨均購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;乙二胺四乙酸二鈉(化學(xué)純)購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;二氯甲烷、冰醋酸均為分析純,購(gòu)自上海凌峰化學(xué)試劑有限公司,色譜純級(jí)乙腈。

    1.3?樣品

    由于目前在售和生產(chǎn)的小兒化毒散/膠囊樣品極少,故委托武漢健民大鵬藥業(yè)有限公司按處方模擬生產(chǎn)體外培育牛黃制和人工牛黃制小兒化毒散各3批,除牛黃品種不同外,其余藥味均采用同一原料;另收集了西安碑林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的小兒化毒膠囊1批,具體樣品見(jiàn)表1。

    2?方法與結(jié)果

    2.1?供試品的制備

    2.1.1?游離膽紅素含量測(cè)定?取小兒化毒散(批號(hào):XES-1)研細(xì),精密稱(chēng)取約210 mg,置錐形瓶中,精密加入二氯甲烷20 mL,稱(chēng)定重量,分別冰浴超聲(功率500 W,頻率53 kHz)30 min,再稱(chēng)定重量,用二氯甲烷補(bǔ)足減失的重量,搖勻,取二氯甲烷液用微孔濾膜(0.22 μm)濾過(guò),取續(xù)濾液,注入液相色譜儀,記錄峰面積,計(jì)算。

    2.1.2?部分膽紅素含量測(cè)定?取小兒化毒散(批號(hào):XES-3)研細(xì),精密稱(chēng)取約0.12 g,置于100 mL具塞錐形瓶中,分別加入不同體積的0.2 mol/L乙二胺四乙酸二鈉溶液,密塞,渦旋均勻,精密加入水飽和二氯甲烷25 mL,密塞,稱(chēng)定重量,渦旋混勻,冰浴超聲處理(功率500 W,頻率53 kHz)30 min,再稱(chēng)定重量,用水飽和二氯甲烷補(bǔ)足減失的重量,搖勻,取二氯甲烷液,用微孔濾膜(0.22 μm)濾過(guò),取續(xù)濾液5 μL,注入液相色譜儀,記錄峰面積,計(jì)算。

    2.1.3&nbsp;總膽紅素含量測(cè)定?取小兒化毒散(批號(hào):XES-1)研細(xì),精密稱(chēng)取約0.12 g,置于具塞錐形瓶中,分別加入不同體積的10%草酸溶液(含0.15%十六烷基三甲基氯化銨),密塞,渦旋均勻,精密加入水飽和二氯甲烷25 mL,密塞,稱(chēng)定重量,渦旋混勻,冰浴超聲處理(功率500 W,頻率53 kHz)30 min,再稱(chēng)定重量,用水飽和二氯甲烷補(bǔ)足減失的重量,搖勻,離心(4 000 r/min),取二氯甲烷液,用微孔濾膜(0.45 μm)濾過(guò),取續(xù)濾液5 μL,注入液相色譜儀,記錄峰面積,計(jì)算。

    2.3?色譜條件與系統(tǒng)實(shí)用性實(shí)驗(yàn)

    2.3.1?檢測(cè)波長(zhǎng)?取膽紅素對(duì)照品溶液進(jìn)行紫外-可見(jiàn)分光光度掃描,結(jié)果在450 nm波長(zhǎng)處有最大吸收,對(duì)膽紅素對(duì)照品色譜和供試品色譜中膽紅素色譜峰進(jìn)行二極管陣列掃描,結(jié)果顯示,兩者均在450 nm波長(zhǎng)處有最大吸收且干擾峰極少,故選擇450 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

    2.3.2?色譜條件及專(zhuān)屬性試驗(yàn)?色譜柱:迪馬Diamonsil(5 μm,0.46 cm×15 cm);流動(dòng)相:乙腈-1%冰乙酸(95∶5);檢測(cè)波長(zhǎng):450 nm;柱溫:25 ℃;流速:1.0 mL/min;進(jìn)樣量:5 μL。供試品色譜中,具與膽紅素對(duì)照品保留時(shí)間一致的色譜峰,且無(wú)其他成分干擾??瞻讟悠罚ㄈ迸|S)在膽紅素對(duì)照品保留時(shí)間處無(wú)色譜峰,無(wú)干擾。供試品色譜中,具與膽紅素對(duì)照品保留時(shí)間一致的色譜峰,且無(wú)其他成分干擾。空白樣品(缺牛黃)在膽紅素對(duì)照品保留時(shí)間處無(wú)色譜峰,無(wú)干擾,方法專(zhuān)屬性較好。見(jiàn)圖1。

    2.4?耐用性試驗(yàn)

    由于不同生產(chǎn)廠(chǎng)家不同牌號(hào)的色譜柱存在填料及性能上的差異,為考察擬訂方法的可行性及通用性,對(duì)1)TSKgel ODS-100V(0.46 cm×25 cm,5 μm)、2)Agilent Eclipse Plus C18(0.46 cm×15 cm,5 μm)、3)Boston Green ODS(0.46 cm×15 cm,5 μm)3根色譜柱進(jìn)行了考察。3根色譜柱均得到的供試品色譜均具與對(duì)照品保留時(shí)間一致的色譜峰,且峰形均較對(duì)稱(chēng)、尖銳,對(duì)稱(chēng)因子分別為0.78、1.04、1.12;理論板數(shù)分別為14 933、6 797、6 946。表明擬訂方法通用性較廣。

    2.5?膽紅素線(xiàn)性關(guān)系考察

    精密量取膽紅素對(duì)照品適量,加二氯甲烷分別制成含膽紅素1.128 μg/mL(ST1)、11.28 μg/mL(ST2)、56.4 μg/mL(ST3)的對(duì)照品溶液。

    分別精密吸取ST1溶液5 μL,ST2溶液1 μL、2 μL、5 μL,ST3溶液2 μL、4 μL和5 μL注入液相色譜儀,記錄峰面積,以進(jìn)樣量(ng)為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。結(jié)果表明,膽紅素在進(jìn)樣量5.64~282 ng范圍內(nèi),進(jìn)樣量與峰面積呈良好的線(xiàn)性關(guān)系。具體見(jiàn)表2。

    2.6?重復(fù)性試驗(yàn)

    因樣品中游離膽紅素含量太低,因此以加樣回收率來(lái)考察方法重復(fù)性,總膽紅素和部分膽紅素直接考察方法重復(fù)性。

    取編號(hào)為2、4的小兒化毒散(含體外培育牛黃,4號(hào)樣品進(jìn)行部分膽紅素測(cè)定)樣品平行制備6份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定,游離膽紅素、總膽紅素和部分膽紅素的RSD分別為3.1%,4.2%和4.1%,表明重復(fù)性良好。

    2.7?穩(wěn)定性試驗(yàn)

    參考含牛黃的同系列品種,膽紅素對(duì)照品在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。

    分別取游離膽紅素、部分膽紅素及總膽紅素供試品溶液,分別在0、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24 h進(jìn)行測(cè)定,記錄峰面積,RSD分別為3%,1.28%,0.17%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

    2.8?準(zhǔn)確度試驗(yàn)

    2.8.1?游離膽紅素試驗(yàn)準(zhǔn)確度?取2號(hào)小兒化毒散樣品(游離膽紅素含量為0.0398 mg/g)研細(xì),精密稱(chēng)取約210 mg,一式9份,精密稱(chēng)定,置具塞錐形瓶中,每3份為一組,分別精密加入對(duì)照品溶液(6.702 3 μg/mL)20 mL、10 mL、5 mL,精密加入二氯甲烷至20 mL,自“密塞”起同供試品溶液制備,進(jìn)樣測(cè)定,測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3。

    結(jié)果表明,準(zhǔn)確度處于85%~105%之間,RSD值小于5%,表明擬訂的游離膽紅素方法準(zhǔn)確度良好。

    2.8.2?總膽紅素試驗(yàn)準(zhǔn)確度?取2號(hào)小兒化毒散樣品(含量為4.02 mg/g)研細(xì),取約0.06 g,一式9份,精密稱(chēng)定,置具塞錐形瓶中,每3份為1組,每組分別精密加入對(duì)照品加樣溶液(16.755 75 μg/mL)10 mL、15 mL、20 mL,再分別精密加入水飽和二氯甲烷溶液15 mL、10 mL和5 mL,自“加入10%草酸溶液(含0.15%十六烷基三甲基氯化銨)8 mL”起按供試品溶液的制備方法制備,進(jìn)樣測(cè)定。見(jiàn)表4。

    結(jié)果表明:方法的準(zhǔn)確度處于90.0~110.0%之間,RSD值小于5%,擬定的總膽紅素測(cè)定方法準(zhǔn)確度較好。

    2.8.3?部分膽紅素試驗(yàn)準(zhǔn)確度?取4號(hào)小兒化毒散樣品(含量為3.42 mg/g)研細(xì),取約0.06 g,一式9份,精密稱(chēng)定,置具塞錐形瓶中,每3份為1組,每組分別精密加入對(duì)照品加樣溶液(17.436 375 μg/mL)5 mL、8 mL、12 mL,再分別精密加入水飽和二氯甲烷溶液20 mL、17 mL、13 mL,自“加入0.2 mol/L乙二胺四乙酸二鈉5 mL”起按供試品溶液的制備方法制備,進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果見(jiàn)表5。

    結(jié)果表明:方法的準(zhǔn)確度處于90.0~110.0%之間,RSD值小于5%,擬定的部分膽紅素測(cè)定方法準(zhǔn)確度較好。

    2.9?樣品測(cè)定

    按供試品溶液制備及測(cè)定方法測(cè)定各樣品中游離膽紅素、總膽紅素及部分膽紅素的含量,結(jié)果見(jiàn)表6。

    3?討論

    3.1?供試品溶液的制備

    根據(jù)已有文獻(xiàn)[15]的記載膽紅素易受光、熱和金屬離子的影響而加速分解,所以實(shí)驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)在避光、冰水浴的條件下進(jìn)行。膽紅素在三氯甲烷中較為穩(wěn)定,但游離膽紅素與結(jié)合膽紅素、共價(jià)膽紅素的性質(zhì)存在差異,當(dāng)親水性較強(qiáng)的結(jié)合膽紅素、共價(jià)膽紅素被解離成游離膽紅素后,脂溶性增強(qiáng),故選用二氯甲烷作為主溶劑。

    為防止金屬離子對(duì)膽紅素提取的影響,還需在溶劑中加入金屬螯合劑對(duì)金屬離子進(jìn)行螯合。根據(jù)共價(jià)膽紅素以及結(jié)合膽紅素的特點(diǎn),分別選用10%草酸(含0.15%十六烷基三甲基氯化銨)和0.2 mol/L乙二胺四乙酸二鈉作為總膽紅素和部分膽紅素的提取螯合劑。此外本研究還對(duì)螯合劑加入體積進(jìn)行了考察,平行取樣8份,分別加入2、5、8、10 mL螯合劑,平行操作進(jìn)行提取,根據(jù)液相中的峰面積及穩(wěn)定性來(lái)篩選最優(yōu)加入體積,最終選擇加入0.2 mol/L乙二胺四乙酸二鈉5 mL,10%草酸(含0.15%十六烷基三甲基氯化銨)8 mL提取部分膽紅素和總膽紅素。

    本研究還考察了樣品超聲提取的時(shí)間,平行取樣12份分為6組,分別避光冰浴超聲10、20、30、40、50、60后進(jìn)行提取,根據(jù)液相中的峰面積及穩(wěn)定性來(lái)篩選最優(yōu)超聲時(shí)間,最終選擇超聲處理30分鐘來(lái)提取“小兒化毒膠囊(散)”中的3種膽紅素。

    3.2?結(jié)果分析

    體外培育牛黃投料的“小兒化毒膠囊(散)”相比于人工牛黃投料的“小兒化毒膠囊(散)”總膽紅素和部分膽紅素含量較高,游離膽紅素含量則符合藥典規(guī)定限量。針對(duì)總膽紅素,中華人民共和國(guó)藥典2015年版一部中“人工牛黃”膽紅素含量限度為“按干燥品計(jì)算,含膽紅素(C33H36N4O6)不得少于0.63%”,水分限度為不得過(guò)5.0%,方法同為紫外—可見(jiàn)分光光度法。按人工牛黃中牛黃處方量,及液相與紫外—可見(jiàn)分光光度法的差異本品理論含量限度應(yīng)為每g不少于71.4 μg膽紅素(人工牛黃)??紤]到原料制成制劑的損失,且膽紅素易分解,以理論量的70%制訂含量限度。即“本品每g含人工牛黃以膽紅素計(jì),不得少于45 μg”。含人工牛黃的3批樣品含量均未達(dá)到限度。對(duì)于體外培育牛黃,根據(jù)中華人民共和國(guó)藥典有關(guān)含量限度,含體外培育牛黃的4批樣品含量均符合規(guī)定。

    人工牛黃投料的小兒化毒散中總膽紅素以及部分膽紅素的含量遠(yuǎn)低于體外培育牛黃投料制劑,因此人工牛黃對(duì)雄黃的減毒作用及其本身的藥效都不及體外培育牛黃。考慮到處方中含有雄黃,又是小兒用藥,故建議將中華人民共和國(guó)藥典中“小兒化毒膠囊(散)”處方中的人工牛黃重新改為牛黃(包括天然牛黃及體外培育牛黃)。

    本研究建立的方法可快速、準(zhǔn)確測(cè)定“小兒化毒膠囊(散)”中的游離膽紅素、總膽紅素和部分膽紅素,可以有效區(qū)分所投牛黃是人工牛黃還是體外培育牛黃,并進(jìn)一步對(duì)投料牛黃進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),為其他含牛黃的中藥制劑的質(zhì)量控制提供借鑒。

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    [14]曹帥,夏晶,鐘吉強(qiáng),等.牛黃及安宮牛黃丸中游離膽紅素的RP-HPLC測(cè)定方法改進(jìn)[J].中成藥,2014,36(3):536-540.

    [15]夏晶,曹帥,沙祎煒,等.天然牛黃和體外培育牛黃中不同膽紅素含量及比例的初步探究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2017,52(11):971-977.

    [16]夏晶,曹帥,楊新華,等.安宮牛黃丸中牛黃的質(zhì)量分析和研究對(duì)策[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2013,48(23):2048-2055.

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