大容量注射劑生產(chǎn)過程中不溶性微粒的控制

任康華

（太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司，中國 重慶400800）

0 引言

大容量注射劑也稱大輸液，屬于臨床上很常見的藥物制劑，藥物利用靜脈滴注進入患者血液，因為過程中沒有吸收作用，因此具有顯著的效果。然而假如靜脈輸液中夾雜了不溶性微粒等其他一些雜質(zhì)，這對于患者的生命安全而言，會產(chǎn)生巨大的影響。微粒的控制是輸液質(zhì)量控制的關(guān)鍵構(gòu)成要素，在大輸液的生產(chǎn)過程中必須被特別的注意[1]。

1 不溶性微粒的構(gòu)成以及危害性

大多數(shù)的不溶性微粒通常是一些無法代謝物質(zhì)，一旦其直徑在60um之下，肉眼很難發(fā)現(xiàn)，即便是一些合格的產(chǎn)品中或多或少都會被微粒污染。微粒的主要是由碳酸鈣，氧化鋅，以及玻璃屑等其他一些類似的物質(zhì)構(gòu)成。因此其對于輸液會產(chǎn)生一些不利反應(yīng)，譬如熱原反應(yīng)，過敏反應(yīng)以及其他靜脈炎等相關(guān)的病癥。

2 輸液生產(chǎn)中導(dǎo)致微粒污染的因素

具體來看，其污染的主要因素可以從以下方面進行入手分析：首先是不合適的過濾裝置以及操作措施，濾膜比較薄的情況，一旦濾膜兩邊的壓力出現(xiàn)巨變的話，很容易使得濾膜出現(xiàn)破裂，降低過濾的成功率；其次是容器的因素，使用一些老舊的輸液瓶以及容器沒有清洗干凈的話，都會出現(xiàn)一定程度的微粒污染。另外膠塞的質(zhì)量對于輸液微粒的質(zhì)量也有顯著的影響。盡管目前塑料輸液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑劑以及穩(wěn)定劑，同時塑料具有透水性的特點，因此過程中也會產(chǎn)生較多的不利因素；最后是生產(chǎn)環(huán)境，灌裝機上同藥液相接觸的容器，關(guān)鍵不干凈，灌裝間空氣蘊含大量的塵粒，在一定程度對產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響[2]。

3 大輸液中微粒的控制措施和手段

具體可以以下方面入手進行控制：首先選擇優(yōu)良的原材料同時經(jīng)過科學(xué)的處理，輸液瓶在使用之前，必須使用一定的洗滌劑進行清洗，同時使用過濾膜將過濾的水對其進行清洗。膠塞對于輸液的微粒影響也比較大，因此在膠塞的選擇上，應(yīng)該選擇一些化學(xué)穩(wěn)定性強的鹵化丁基膠塞?，F(xiàn)多為氯化或溴化丁基膠塞，在使用之前進行相關(guān)的處理。一般用注射用水漂洗，在漂洗時防止過度清洗。為防止藥物與膠塞發(fā)生反應(yīng)，可以使用加膜丁基膠塞，使薄膜把膠塞同藥液進行隔離。以此來降低微粒污染的概率。

其次是選擇適宜的濾器并，同時科學(xué)操作，過濾是清除微粒的關(guān)鍵方法,在過濾過程中使用微孔濾膜能夠更好的控制微粒。濾膜濾器應(yīng)該具備較好的密封性能，結(jié)構(gòu)簡便這樣有助于清洗，更換濾膜。微孔濾膜在使用之前，必須在蒸餾水中進行潤濕,同時清洗附著在膜表層的微粒以及塵埃。濾膜在濾器內(nèi)的安裝必須要確保嚴(yán)密,這樣能夠在一定程度上避免濾液滲漏現(xiàn)象；一旦當(dāng)液體通過濾膜時,應(yīng)該把膜表層的氣體從排氣閥中排盡,這樣才能確保藥液的順暢性。另外為了保本文主要從大容量注射劑生產(chǎn)過程中的不溶性微粒來源入手，相應(yīng)的提出一些相關(guān)的控制手段和方法。對于大容量注射劑的質(zhì)量而言，其受到來自外部因素以及內(nèi)部因素的共同影響，必須進行具體的情況具體分析，實施一些針對性的手段，這樣才能最大限度的保障注射劑的質(zhì)量，降低不溶性微粒的污染程度。S障過濾的效果,目前都會在生產(chǎn)前后進行過濾裝置的嚴(yán)密性檢驗[3]。在生產(chǎn)過程中，對最終接觸藥液的包材和器具的清洗液均用微孔濾膜過濾，防止清洗液帶來的污染。

再其次是較好的生產(chǎn)設(shè)備以及條件，通常來看，貯水以及配料用容器等應(yīng)該使用316L不銹鋼制品，如果使用其他裝置時，也應(yīng)該確保其非常穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，防止同藥物形成化學(xué)反應(yīng)。生產(chǎn)前后都應(yīng)該進行嚴(yán)格的清洗，最大限度的設(shè)備管道的干凈以及整潔性。

然后是潔凈區(qū)環(huán)境的控制：首先是依據(jù)多樣化的生產(chǎn)過程,嚴(yán)格進行細化，使用全新的空氣潔凈技術(shù)，以此來降低微粒的污染程度。其次減少操作人員對潔凈區(qū)工作環(huán)境的影響。人是無菌環(huán)境最大的污染源，在潔凈區(qū)工作的人員及操作室內(nèi)人員的多少，操作動作的幅度及工作服的式樣、質(zhì)地、穿戴等對微粒和細菌的含量有明顯的影響。維護好潔凈區(qū)環(huán)境除要保持好潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生外，還要做到以下兩個方面：嚴(yán)格控制潔凈工作服的式樣、質(zhì)地、穿戴、清洗、滅菌周期等；嚴(yán)格控制操作人員數(shù)量，特別是短時間操作人員的聚集；約束人員的行為，防止跑動，從而保證潔凈區(qū)的凈化級別，防止短時間內(nèi)潔凈環(huán)境不合格，而無法監(jiān)控。影響產(chǎn)品質(zhì)量。最后是懸浮粒子數(shù)的控制。嚴(yán)格控制潔凈室與相鄰房間之間的壓差同樣是保證生產(chǎn)房間空氣潔凈度的重要環(huán)節(jié)。雖然GMP2010修訂版沒有對相鄰房間之間的壓差作硬性規(guī)定，但也談到對污染不一的潔凈房間進行壓差控制。潔凈室與室外壓差應(yīng)大于10帕斯卡，且送風(fēng)、回風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖并按順序操作，這樣可以避免空氣倒流，減少低級別塵埃對潔凈室環(huán)境的污染。每次生產(chǎn)前及一定的生產(chǎn)周期后須對清潔后的潔凈室在靜態(tài)條件下進行塵埃粒子數(shù)的檢測，以評價和掌握潔凈室塵埃粒子的含量。

最后是藥液的過濾，這是大輸液生產(chǎn)過程中清除微粒雜物，確保輸液質(zhì)量的關(guān)鍵程序。通常在大輸液生產(chǎn)過程中，主要使用濃配液，稀配液以及藥液終端的層次過濾方法。

4 結(jié)語

［1］陳瑞芳.不同條件下幾種抗菌藥物和中藥注射粉針不溶性微粒的實驗研究[D].中南大學(xué),2013(5):13-24.

［2］王艷梅,董洪濤.影響大容量注射劑可見異物的因素及解決辦法[J].齊魯藥事,2012,8(15).

［3］韓紅梅,支英杰.采用精密輸液器輸注中藥注射劑的作用[J].中國中藥雜志,2012,9(15).