中草藥黃酮類化合物治療肝纖維化分子信號通路的研究進展

韋淇元 唐秀能 黃仁彬

摘 要 目的：為中草藥黃酮類化合物治療肝纖維化的進一步研究提供參考。方法：以“中草藥”“黃酮類化合物”“肝纖維化”“信號通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Medline等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年1月-2018年8月發(fā)表的相關(guān)文獻，對中草藥黃酮類化合物治療肝纖維化分子信號通路[如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Toll樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等]的相關(guān)研究進行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻169篇，其中有效文獻47篇。肝纖維化是肝星狀細胞活化導(dǎo)致細胞外基質(zhì)大量沉積的結(jié)果，肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展過程受多個分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。柚皮素、槲皮素、荔枝核總黃酮、白楊素、葛根素等黃酮類化合物能干預(yù)與肝纖維化發(fā)生密切相關(guān)的TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT和PI3K/Akt信號通路。該類化合物治療肝纖維化具有多靶點、多通路、多環(huán)節(jié)的特點，同一化合物可影響多個信號通路。今后應(yīng)對黃酮類化合物對分子信號通路介導(dǎo)肝纖維化的作用機制進行研究。

關(guān)鍵詞 中草藥；黃酮類化合物；肝纖維化；信號通路

肝纖維化（HF）是肝自我防護的損傷-修復(fù)的漸進性病理生理過程，多是由外界因素長期持續(xù)性刺激所致的肝損傷或促纖維化因子所致的肝內(nèi)纖維化結(jié)締組織異常增生。當(dāng)促纖維化因子消除并予以藥物治療，肝會自我修復(fù)，HF逐漸消退[1-2]。慢性肝損傷最重要的病理特征為HF，若肝損傷持續(xù)發(fā)展即會形成不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化。HF階段既是肝硬化發(fā)展的早期階段，也是后者必經(jīng)的病理過程。目前的臨床研究還未發(fā)現(xiàn)有抗HF的特效藥物，因此該類藥物的相關(guān)研究一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的熱點之一[3]。

正常肝竇周間隙中存在一種低電子密度的基底膜樣基質(zhì)，其隔開肝血竇和肝實質(zhì)，確保物質(zhì)正常代謝。一旦肝組織受到酒精、病毒、藥物等外界因素的刺激，竇周間隙的肝星狀細胞（HSC）將會產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)（ECM）和膠原，形成扭曲肝結(jié)構(gòu)的纖維性瘢痕[4]。正常情況下，HSC表現(xiàn)為富含維生素A脂滴的靜止型，當(dāng)肝受到相應(yīng)刺激損傷或發(fā)生炎癥反應(yīng)時，HSC會被激活并增殖，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細胞（MFB），MFB的增加促使合成大量的ECM，從而誘發(fā)HF[5-7]。由此可見，HSC被激活會引起HF的一系列連鎖反應(yīng)，故有效抑制其激活是防治HF的關(guān)鍵。涉及HSC的抑制、促使其凋亡和衰敗及恢復(fù)靜息狀態(tài)的信號通路及分子，都可作為阻斷HF的潛在靶點[8]。有研究指出，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）/Smad、Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Toll樣受體4/核因子κB（TLR4/NF-κB）、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、磷酯酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信號通路廣泛的參與機體細胞生理調(diào)節(jié)，其可通過調(diào)控HSC的活化、增殖及膠原合成來參與HF的形成和發(fā)展。

在我國中草藥對于HF的預(yù)防和治療不僅歷史悠久，且來源廣泛、種類繁多。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，中草藥的藥理作用并不單一，對于治療HF這樣病因較為復(fù)雜的病變具有明顯的、獨特的優(yōu)勢。如丹參是我國的傳統(tǒng)中藥，其藥理作用廣泛，包含保護心血管系統(tǒng)、血管系統(tǒng)、抗腫瘤、抗抑郁、抗纖維化等作用，在抗HF研究中發(fā)現(xiàn)，丹參能改善酒精及二甲基硝亞胺（DMN）誘導(dǎo)的HF癥狀[9-11]。中草藥具有多種活性成分，如黃酮類、生物堿、皂苷類、萜類化合物等，可在其中篩選抗HF成分，且黃酮類化合物具有一定的代表性[12]?；诖?，筆者以“中草藥”“黃酮類化合物”“肝纖維化”“信號通路”“ Chinese herbal medicine”“Flavonoids”“Hepatic fibrosis”“Signaling pathway”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Medline等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2002年1月-2018年8月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻169篇，其中有效文獻47篇?，F(xiàn)對中草藥黃酮類化合物治療HF分子信號通路（如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt等）進行論述，以期為其進一步研究提供參考。

1 中草藥黃酮類化合物抗HF的相關(guān)信號通路

1.1 TGF-β/Smad信號通路

TGF-β/Smad信號通路廣泛參與機體內(nèi)多種生物過程，包括胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、間質(zhì)纖維化以及腫瘤形成[13]。同時，TGF-β/Smad信號通路在HF過程中起到直接或間接的作用。當(dāng)肝受到損傷形成HF時，TGF-β是致纖維化的關(guān)鍵細胞因子，其可通過促進HSC活化致使大量的ECM堆積從而加快HF的形成[14]。此外，TGF-β是TGF-β/Smad通路的啟動因子，當(dāng)肝受刺激時，TGF-β的表達快速上升，并在細胞膜表面磷酸化Smad2、3、4并將其轉(zhuǎn)移至細胞核；Smad2、3、4之間相互作用之后與DNA復(fù)合物結(jié)合使肝原蛋白大量表達而引起HF[15]。而Smad蛋白是TGF-β1由外向內(nèi)轉(zhuǎn)移的特異性底物，對TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起關(guān)鍵作用[16]。有研究指出，抑制TGF-β的表達可有效抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的合成并增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性，而后者的表達在ECM快速降解的過程中具有關(guān)鍵作用[17]。王薇[18]通過研究對HSC的基因以及蛋白表達情況時發(fā)現(xiàn)，蕓香科植物中的一種二氫黃酮化合物柚皮素可經(jīng)TGF-β的介導(dǎo)對Smad3的磷酸化產(chǎn)生明顯的抑制。研究還發(fā)現(xiàn)，未加TGF-β的HSC-T6細胞中，柚皮素不影響Smad2、4、7的表達，確定柚皮素是通過特異性抑制TGF-β1/Smad3信號通路來影響HF的發(fā)展。民間常用于護肝的玉郎傘，其黃酮提取物中主要含有查爾酮類化合物[19]。郭又嘉[20]研究發(fā)現(xiàn)，玉郎傘總黃酮可減輕四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的HF，與未給予藥物的HF模型大鼠比較，玉郞傘總黃酮給藥大鼠組肝中的TGF-β1及TIMP-1和Ⅰ型膠原的mRNA表達均顯著降低（P<0.05），其HF發(fā)展受到抑制。主要含異鼠李素、槲皮素及木犀草素的垂盆草總黃酮是垂盆草重要的保肝降酶成分[21]。林遠燦等[22]在垂盆草總黃酮對HF大鼠肝組織影響的研究中發(fā)現(xiàn)，垂盆草總黃酮能減輕CCl4誘導(dǎo)的HF程度，垂盆草總黃酮能下調(diào)HF模型大鼠肝組織中TGF-β1蛋白及其mRNA表達，并且上調(diào)Smad7蛋白及其mRNA表達，說明垂盆草總黃酮可通過干預(yù)TGF-β1/Smad信號通路來影響HF發(fā)展。富含槲皮素、金粉闕素的荔枝核總黃酮有保肝、護肝作用[23]。喻勤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核總黃酮可有效預(yù)防DMN誘導(dǎo)的實驗性大鼠HF，抑制其肝組織中TGF-β1、Smad3 mRNA的表達，同時上調(diào)Smad7 mRNA的表達，抑制TGF-β1/Smad3信號傳導(dǎo)，從而抑制HSC活化，減少ECM沉積，能更好地阻斷HF的發(fā)展。

1.2 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路是Wnt信號通路中的經(jīng)典通路，其中Wnt蛋白主要參與調(diào)節(jié)細胞生長、遷移、分化和凋亡及多種臟器纖維化過程（如影響腎纖維化、心肌纖維細胞增生、肺纖維化、HF的發(fā)生）[25]。當(dāng)Wnt蛋白活化后，通過抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）表達，使β-catenin發(fā)生聚集來啟動Wnt信號通路，進一步激活下游靶細胞中的MMP-7、原癌基因（c-myc）、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）并抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），從而加快HSC的增殖[26]。黃靜[27]研究發(fā)現(xiàn)，酒精HF模型大鼠肝組織的Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表達水平明顯高于正常大鼠，給予從菊科植物水飛薊賓中提取而得的黃酮木脂素水飛薊賓后，其α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、TGF-β1含量以及Wnt、β-catenin、MMP-7蛋白表達水平均較模型大鼠顯著下降（P<0.01），說明水飛薊賓可通過Wnt/β-catenin信號通路減輕肝損。林翔[28]研究發(fā)現(xiàn)，從蕓香科柑橘屬果實中提取出一種二氫黃酮類化合物橙皮素衍生物HDND-7能抑制CCl4誘導(dǎo)HF模型大鼠肝組織中β-catenin、Cyclin D1、c-myc的蛋白及mRNA表達水平，提示其可能是通過抑制Wnt/β-catenin通路來發(fā)揮其抗纖維化作用。馮莉芳[29]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能抑制HSC-T6細胞的增殖、促進其凋亡，且可作用于Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)蛋白，即下調(diào)了β-catenin蛋白的表達，上調(diào)了GSK-3β蛋白的表達，進而起到了抗HF的作用。孫利兵[30]研究發(fā)現(xiàn)，含有槲皮素和毛蕊異黃酮的沙苑子黃酮（FAC）和綠茶中廣泛存在的黃烷醇衍生物表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）對CCl4引起HF大鼠有保護作用，提示兩者均能修復(fù)肝損傷并抑制膠原代謝合成；免疫組化結(jié)果顯示，F(xiàn)AC和EGCG均能抑制β-catenin的表達而導(dǎo)致Wnt信號通路下游靶細胞PPAR-γ表達增加，進而抑制HSC的增殖。

1.3 TLR4/NF-κB信號通路

TLRs是一類免疫系統(tǒng)受體，構(gòu)成了機體防御病原體入侵的第一道屏障，其中TLR4主要分布于HSC、肝細胞、肝巨噬細胞等細胞中[31]。TLR4可特異性地識別致纖維化因子脂多糖（LPS），激活下游NF-κB通路，致激活蛋白1（AP-1）及白細胞介素1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、TGF-β1等轉(zhuǎn)錄水平增高[32]。這些因子繼續(xù)正反饋作用于NF-κB通路，進一步參與HSC細胞活化和炎癥反應(yīng)。TLR4通路通過促進炎癥反應(yīng)、激活TGF-β1因子并提高細胞凋亡耐受性來影響HF的發(fā)展。莫曉暉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，給予HF模型大鼠葛根特有異黃酮類衍生物葛根素后，其肝組織中TLR4和NF-κB蛋白的表達均較未給予藥物的HF模型大鼠顯著減少（P<0.05），提示葛根素抗HF作用機制可能與抑制TLR4/NF-κB信號通路有關(guān)。韋錚武等[34]研究表明，荔枝核總黃酮可呈濃度依賴性地下調(diào)HSC中TLR4、NF-κB的mRNA水平，表明其能抑制TLR4/NF-κB信號通路，進而減少活化HSC的數(shù)量，促進其凋亡，減輕HF。

1.4 JAK/STAT信號通路

JAK/STAT途徑是近年來發(fā)現(xiàn)的一條細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要由酪氨酸受體、JAK、信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）等3部分構(gòu)成，該通路參與多種細胞的炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、凋亡，是一條重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[35]。在HF形成過程中，JAK/STAT信號通路被激活后可上調(diào)TGF-β1、TNF-α等炎癥因子表達，并進一步活化HSC，促進HF的發(fā)展進程[36]。周輝蓉[37]在病理檢查中發(fā)現(xiàn)，從紫葳科植物木蝴蝶種子提取到一種二氫黃酮類化合物白楊素能有效地逆轉(zhuǎn)小鼠的HF，該化合物作用于LX-2細胞后，其中細胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白1（SOCS1）、SOCS3 mRNA及蛋白的表達水平增加，而SOCS蛋白家族可負反饋調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路，由此可見，白楊素對LX-2細胞活性抑制可能通過上調(diào)SOCS1和SOCS3表達，從而抑制JAK/STAT通路。曹后康等[38]研究發(fā)現(xiàn)，DMN誘導(dǎo)的HF模型大鼠肝組織TGF-β1、α-SMA、TNF-α、IL-1β、IL-6、磷酸化JAK2（p-JAK2）和磷酸化STAT3（p-STAT3）蛋白表達較正常組大鼠顯著升高（P<0.01）。給予含槲皮素、異鼠李素、山柰酚等多種黃酮類物質(zhì)的杠板歸總黃酮干預(yù)后，大鼠肝組織中α-SMA、TGF-β1、TNF-α和IL-1β表達較未給予藥物的HF模型大鼠顯著下降（P<0.01）[39]，并抑制JAK2/STAT3通路的表達，改善肝組織病變。

1.5 PI3K/Akt信號通路

PI3K/Akt信號通路在HSC增殖、凋亡以及HF的進展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[40-42]。活化的PI3K/Akt信號通路能調(diào)控下游GSK-3β、NF-κB等靶因子表達，進而促進HSC的增殖和轉(zhuǎn)移[42]。另外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達的上調(diào)可激活PI3K/Akt通路，以促進肝竇毛細血管化的形成，而肝血管增生則進一步加重了HF程度[43-44]。由此可見，PI3K/Akt通路可通過增加ECM的沉積、促進HSC的活化及調(diào)節(jié)肝竇毛細血管化等作用而促進HF的形成。Lin X等[45]研究發(fā)現(xiàn)，從唇形科植物薄荷的莖葉中提取得二氫黃酮類化合物香蜂草苷能減弱CCl4誘導(dǎo)的HF模型大鼠的肝組織病變，逆轉(zhuǎn)其膠原蛋白的異常變化，且香蜂草苷能誘導(dǎo)HSC-T6細胞凋亡，還能抑制血小板衍生生長因子BB誘導(dǎo)的細胞PI3K、磷酸化Akt（p-Akt）蛋白的表達，提示香蜂草苷治療HF的作用機制可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路。李晚霞[46]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮素衍生物HD-11能上調(diào)HF模型大鼠的PTEN蛋白水平，同時抑制p-Akt的表達，且可抑制HSC-T6細胞的增殖，提示該衍生物可通過上調(diào)PTEN的表達而負反饋調(diào)節(jié)其下游Akt通路，進而發(fā)揮抗HF的作用。Guo C等[47]研究發(fā)現(xiàn)，HF模型大鼠在經(jīng)葛根素干預(yù)后，其肝組織中的ECM、TIMP-1被有效清除且MMP-2含量提高，同時可上調(diào)PPAR-γ蛋白表達并抑制磷酸化PI3K（p-PI3K）、p-Akt的表達水平，提示葛根素改善HF可能是通過抑制PI3K/Akt信號通路。

2 結(jié)語

分子信號通路是藥物治療疾病的靶點之一，本文從這一角度入手，對中草藥黃酮類化合物抗HF的作用機制進行了論述。結(jié)果顯示，黃酮類化合物可通過TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、TLR4/NF-κB、JAK/STAT、PI3K/Akt分子信號通路治療HF，且黃酮類化合物治療HF具有多靶點、多通路、多環(huán)節(jié)的特點，同一化合物可影響多個信號通路。以荔枝核總黃酮為例，荔枝核總黃酮能同時干預(yù)TGF-β/Smad和TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少膠原沉積和肝細胞壞死、變性，從而減輕HF程度[24，34]；葛根素改善HF損傷的機制是通過TLR4/NF-κB和PI3K/Akt信號通路來共同發(fā)揮作用[33，47]。上述信號通路干預(yù)HF的方式有抑制HSC增殖、加快HSC凋亡或是直接減少促纖維化因子合成等，黃酮類化合物能干預(yù)多條信號通路而從多方面影響HF的發(fā)展。目前對黃酮類化合物抗HF信號通路的研究中大多與TGF-β/Smad信號通路有關(guān)，但參與HF相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有多條，且各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在一定程度上相互制約，故筆者認為黃酮類化合物對分子信號通路介導(dǎo)HF的作用機制還需進一步深入研究。

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（收稿日期：2018-08-06 修回日期：2018-12-21）

（編輯：余慶華）