運(yùn)用決策樹(shù)模型對(duì)國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口萬(wàn)古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顱內(nèi)感染進(jìn)行成本—效果分析

黃春 莫凡露 秦幸楠 張宏亮

摘 要 目的：分析國(guó)產(chǎn)注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：來(lái)可信）和進(jìn)口注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（商品名：穩(wěn)可信）治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）顱內(nèi)感染的有效性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床藥物選擇提供決策依據(jù)。方法：采用回顧性研究方法，收集2016年1月-2017年6月我院神經(jīng)外科MRSA顱內(nèi)感染并使用來(lái)可信或穩(wěn)可信治療的患者病例資料，其中來(lái)可信115例，穩(wěn)可信42例，以有效率（包括臨床治愈和臨床好轉(zhuǎn)）為效果指標(biāo)，運(yùn)用決策樹(shù)模型對(duì)來(lái)可信和穩(wěn)可信治療MRSA顱內(nèi)感染進(jìn)行成本-效果分析，分別以成本下降10%和有效率下降10%進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果：來(lái)可信的有效率為85.21%，期望成本為13 125.96元，成本-效果比（CER）為15 404.25；穩(wěn)可信的有效率為78.57%，期望成本為15 619.17元，CER為19 879.31，來(lái)可信與穩(wěn)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。敏感性分析結(jié)果與成本-效果分析結(jié)果無(wú)差異。結(jié)論：來(lái)可信和穩(wěn)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的有效性相當(dāng)，但來(lái)可信的CER低于穩(wěn)可信的CER。

關(guān)鍵詞 決策樹(shù)模型；來(lái)可信；穩(wěn)可信；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顱內(nèi)感染；成本-效果比

Cost-effectiveness Analysis of Domestic and Imported Vancomycin in the Treatment of Intracranial Infection Induced by MRSA by Using Decision Tree Model

HUANG Chun，MO Fanlu，QIN Xingnan，ZHANG Hongliang（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze effectiveness and economy of domestic vancomycin hydrochloride for injection （trade name： Laikexin） vs. imported vancomycin hydrochloride for injection （trade name： Vancocin） in treatment of intracranial infection induced by MRSA， and to provide decision-making reference for the selection of clinical drugs. METHODS： Clinical data of patients with suspected MRSA intracranial infections receiving Laikexin or Vancocin were collected by retrospective study method from neurosurgery department of our hospital during Jan. 2016 to Jun. 2017， including 115 cases of Laikexin and 42 cases of Vancocin. Using response rate （including clinical cure and clinical improvement） as indexes， cost-effectiveness analysis was performed for Laikexin and Vancocin in the treatment of intracranial infection induced by MRSA by using decision tree model. Sensitivity analysis was conducted for 10% decrease of cost and response rate. RESULTS： Response rate and excepted cost of Laikexin were 85.21% and 13 125.96 yuan， cost-effectiveness ratio （CER） was 15 404.25. Response rate and excepted cost of Vancocin were 78.57% and 15 619.17 yuan， CER was 19 879.31. There was no statistical significance in response rate between Laikexin and Vancocin （P<0.05）. There was no difference between sensitivity analysis and cost-effectiveness analysis. CONCLUSIONS： The efficacy of Laikexin and Vancocin in the treatment of MRSA intracranial infection is similar， but the CER of Laikexin is lower than that of Wenkexin.

KEYWORDS Decision tree model； Laikexin； Vancocin； Intracranial infection induced by MRSA； Cost-effectiveness ratio

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）對(duì)人類(lèi)健康的危害影響極大，目前已成為社區(qū)和院內(nèi)感染的重要致病菌之一[1]，所以對(duì)于研究MRSA感染的治療是十分重要的?，F(xiàn)今，萬(wàn)古霉素是治療MRSA感染的主要藥物之一[2]。萬(wàn)古霉素作為糖肽類(lèi)抗生素的一種，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌（G+菌）產(chǎn)生強(qiáng)大的抗菌作用[3]，尤其是對(duì)MRSA具有較好的抗菌作用[4]。顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)中較為嚴(yán)重的、常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，尤其腦外傷或腦手術(shù)后發(fā)病率更高[5-7]。如果治療不及時(shí)或者術(shù)后處理不當(dāng)，均會(huì)對(duì)患者的生命和健康造成嚴(yán)重的威脅[8]。我國(guó)神經(jīng)外科患者顱內(nèi)感染絕大部分仍以G+菌為主，特別是金黃色葡萄球菌，其中MRSA檢出率為74.34%，萬(wàn)古霉素在G+菌方面的覆蓋效率是較佳的，所以萬(wàn)古霉素目前是治療MRSA的最佳選擇[9]。

注射用鹽酸萬(wàn)古霉素有進(jìn)口產(chǎn)品（商品名：穩(wěn)可信）和國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品（商品名：來(lái)可信），進(jìn)口價(jià)格比國(guó)產(chǎn)價(jià)格高。本研究運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，以決策樹(shù)模型對(duì)我院神經(jīng)外科應(yīng)用穩(wěn)可信和來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染進(jìn)行成本-效果分析，為找到更有效、經(jīng)濟(jì)、安全的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，收集自2016年1月-2017年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院MRSA顱內(nèi)感染患者病例資料共計(jì)157份，按抗感染治療藥物分為國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組（來(lái)可信組）和進(jìn)口萬(wàn)古霉素組（穩(wěn)可信組）。同時(shí)排除嚴(yán)重肝功能不全者，腎功能不全者，白細(xì)胞減少癥患者（白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109 L-1），孕婦，哺乳期婦女，用藥過(guò)程中出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)更換其他藥物者。

1.2 臨床資料

分別統(tǒng)計(jì)穩(wěn)可信組和來(lái)可信組的患者性別、年齡、診斷、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、費(fèi)用等情況。比較兩組患者的性別、年齡、萬(wàn)古霉素用藥天數(shù)、感染部位例數(shù)占比，結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，兩組患者的一般資料見(jiàn)表1。

1.3 效果判定

靜脈用藥結(jié)束后，對(duì)穩(wěn)可信組和來(lái)可信組患者的療效進(jìn)行判定[10]，療效判斷包括成功、失敗、病死三種。其中，“成功”包括臨床治愈和好轉(zhuǎn)，臨床治愈表示患者臨床感染的征兆和癥狀完全消失，臨床好轉(zhuǎn)表示患者臨床感染的征兆和癥狀有所減輕，感染得到控制；“失敗”表示患者臨床感染的征兆和癥狀沒(méi)有減輕，臨床反應(yīng)不明顯，或者出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，需要更換其他抗生素治療；“病死”表示患者在藥物治療后因與MRSA感染和使用萬(wàn)古霉素?zé)o關(guān)的其他疾病死亡。有效率=成功例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 成本計(jì)算

直接醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本為此次研究的主要成本，但由于間接成本和隱性成本這兩者有很多不確定的因素，因此本文僅納入直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括穩(wěn)可信的藥費(fèi)、來(lái)可信的藥費(fèi)以及相關(guān)衛(wèi)生服務(wù)的費(fèi)用，例如檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、材料費(fèi)、床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)以及更換抗生素治療的成本（簡(jiǎn)稱(chēng)換藥成本）等。

本研究所納入的研究對(duì)象均為入院患者，因?yàn)槊课换颊甙l(fā)病的原因不同，因此所需要的費(fèi)用也不同，例如檢查費(fèi)、治療費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)等。雖然床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)每天的成本基本相同，但是由于陪同護(hù)理費(fèi)、交通往返費(fèi)、康復(fù)費(fèi)、住宿伙食費(fèi)、誤工費(fèi)等數(shù)據(jù)存在較多不準(zhǔn)確性，因此以上這些費(fèi)用不在考慮范圍內(nèi)。

1.5 決策樹(shù)模型分析

決策樹(shù)模型分析法是決策分析中常用的風(fēng)險(xiǎn)分析決策方法，可以通過(guò)十分直觀的方式將效益、成本二者狀況予以分析。決策樹(shù)模型由決策節(jié)點(diǎn)和決策節(jié)點(diǎn)產(chǎn)生的可能結(jié)果（即決策分支）組成。決策節(jié)點(diǎn)指的是藥物治療方案（本研究中藥物治療方案分別為采用穩(wěn)可信或來(lái)可信進(jìn)行治療），決策分支指的是藥物治療結(jié)果及其概率。具體操作步驟包括[11]：（1）確定需要決策的問(wèn)題，包括選擇方案、研究觀點(diǎn)、時(shí)間范圍及決策標(biāo)準(zhǔn)等；（2）建立決策樹(shù)模型；（3）評(píng)價(jià)每個(gè)結(jié)果發(fā)生的概率；（4）確定每個(gè)結(jié)果的治療成本；（5）評(píng)估每個(gè)治療方案的期望成本，進(jìn)行成本-效果分析；（6）以成本下降10%或有效率下降10%進(jìn)行敏感度分析，增加決策可信度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用TreeAge Pro 2011版軟件進(jìn)行決策樹(shù)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 效果比較

結(jié)果顯示，穩(wěn)可信組患者的有效率為78.57%，來(lái)可信組患者有效率為85.21%，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 成本分析

穩(wěn)可信和來(lái)可信兩組患者的平均用藥天數(shù)分別為（10.5±5.3）、（10.6±6.6） d，根據(jù)此用藥時(shí)間，計(jì)算兩組患者的平均成本，即直接醫(yī)療成本，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 決策樹(shù)分析

對(duì)穩(wěn)可信和來(lái)可信抗MRSA顱內(nèi)感染治療進(jìn)行參數(shù)設(shè)置和決策樹(shù)分析[12]，決策樹(shù)模型參數(shù)見(jiàn)表4。

利用來(lái)可信和穩(wěn)可信在神經(jīng)外科治療感染階段的不同治療效果和成本構(gòu)建決策樹(shù)，將治療方案、各方案狀態(tài)、治療結(jié)果、結(jié)果概率等通過(guò)圖形表示出來(lái)，評(píng)估來(lái)可信和穩(wěn)可信治療方案的期望成本，進(jìn)行成本-效果分析，剪枝所剩為較佳方案。穩(wěn)可信與來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的決策樹(shù)模型見(jiàn)圖1。

由圖1結(jié)果顯示，穩(wěn)可信與來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），計(jì)算穩(wěn)可信與來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的藥物治療期望成本（c），即c穩(wěn)（元）=12 920.59×0.785 7+0+25 513.12×0.214 3=15 619.17；c來(lái)（元）=11 476.04×0.852 1+ 11 754.77×0.008 8+23 319.80×0.139 1=13 125.96。

2.4 成本-效果分析

穩(wěn)可信與來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較結(jié)果見(jiàn)表5。

3 討論

為了降低患者在醫(yī)院藥品費(fèi)用的開(kāi)支從而減輕患者的負(fù)擔(dān)，增加患者的用藥依從性，應(yīng)盡可能在確保藥物療效的前提下，使用價(jià)格相對(duì)便宜經(jīng)濟(jì)的藥物。因此，就我國(guó)當(dāng)前整體的實(shí)際情況看來(lái)，治療效果較好而治療成本較低的治療方案更容易被大多數(shù)的患者所接受。由此可見(jiàn)，對(duì)不同治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是非常必要的。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，決策樹(shù)分析除了進(jìn)行成本-效果分析外，還能將患者的生命質(zhì)量、對(duì)治療的耐受程度等因素加以綜合評(píng)價(jià)，決策樹(shù)分析法的主要特點(diǎn)是使用了決策樹(shù)圖，因而整個(gè)決策樹(shù)分析過(guò)程具有直觀、簡(jiǎn)要、清晰等優(yōu)點(diǎn)。

耳毒性和腎毒性是萬(wàn)古霉素常見(jiàn)的不良反應(yīng)，據(jù)報(bào)道[13]，來(lái)可信與穩(wěn)可信的臨床療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在有關(guān)MRSA方面的治療時(shí)，萬(wàn)古霉素為最佳的藥物，其抗菌機(jī)制為直接與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體的交叉聯(lián)結(jié)，使細(xì)菌不能形成三維空間結(jié)構(gòu)而發(fā)揮抗菌效果[13]。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染首選治療藥物為萬(wàn)古霉素[14]。

因?yàn)槌杀?、效果、測(cè)量成本、測(cè)量效果這幾者間是存有相應(yīng)關(guān)聯(lián)的，所以當(dāng)其中的某個(gè)指標(biāo)出現(xiàn)變化時(shí)，均有可能影響藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的相應(yīng)評(píng)價(jià)，同時(shí)還會(huì)影響評(píng)價(jià)結(jié)果自身的準(zhǔn)確性。敏感性分析是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對(duì)分析結(jié)果的影響程度。在成本-效果分析中，敏感性分析為其關(guān)鍵性?xún)?nèi)容，是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中傳統(tǒng)的分析不確定性的方法。本次研究對(duì)藥品費(fèi)用和有效率可能存在的變化范圍作出假設(shè)，以此來(lái)分析藥品費(fèi)用和有效率出現(xiàn)變化時(shí)，成本-效果分析結(jié)果是否受到影響。本研究結(jié)果顯示，在神經(jīng)外科中使用穩(wěn)可信和來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染，兩者的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；決策樹(shù)分析結(jié)果顯示，來(lái)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的CER低于穩(wěn)可信治療MRSA顱內(nèi)感染的CER。在敏感性分析中，若成本下降10%或有效率下降10%，其成本-效果分析結(jié)果仍然穩(wěn)定。

因?yàn)楸敬窝芯繛榛仡櫺苑治?，樣本量比較少，兩組樣本量差異也較大，雖然這會(huì)使統(tǒng)計(jì)效率有所下降，但不會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)推斷的正確性產(chǎn)生影響。為了進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論，后期筆者將進(jìn)行大樣本的前瞻性研究。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 李聘.醫(yī)院MRSA感染流行現(xiàn)狀及利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)其臨床療效和安全性評(píng)價(jià)[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[ 2 ] 閆文萍，李俊潔，張敬治，等.耐甲氧西林葡萄球菌的臨床感染特點(diǎn)及抗菌藥物應(yīng)用分析[J].實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2016，8（3）：138-141.

[ 3 ] 劉偉，朱瑩，王開(kāi)，李光輝.萬(wàn)古霉素給藥方案的研究進(jìn)展[J].中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（5）：405-408.

[ 4 ] 劉永芳，呂曉菊.萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用及耐藥現(xiàn)狀[J].華西醫(yī)學(xué)，2005，20（1）：199-200.

[ 5 ] VAN DE BEEK D，DRAKE JM，TUNKEL AR. Nosocomial bacterial meningitis[J]. N Engl J Med，2010，362（2）：146-154.

[ 6 ] 趙新亮，申長(zhǎng)虹，甄自剛.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16（3）：277-280.

[ 7 ] 酒慶華.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的病原菌及耐藥性分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（2）：192-193.

[ 8 ] 張好臣，周正山.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)臨床研究，2013，5（13）：103-104.

[ 9 ] 李倩，武元星，唐明忠，等.神經(jīng)外科患者腦脊液病原菌分布及耐藥性變遷[J].中國(guó)感染控制雜志，2015，14（3）：159-165.

[10] 楊潔，陳晴，王磊，等.萬(wàn)古霉素與利奈唑胺治療神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性對(duì)比分析[J].中國(guó)藥房，2018，29（10）：1368-1371.

[11] 劉貴浩，楊云濱，耿慶山，等.不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)孕產(chǎn)婦就醫(yī)行為的決策樹(shù)分析研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2018，21（17）：2101-2105.

[12] 范洪偉，李華茵，焦力，等.國(guó)產(chǎn)鹽酸萬(wàn)古霉素治療耐藥G+球菌感染的有效性和安全性臨床研究[J].中國(guó)新藥雜志，2010，19（5）：391-395.

[13] 王春革，徐彥貴，王屏，等.運(yùn)用決策樹(shù)模型對(duì)萬(wàn)古霉素與利奈唑胺治療皮膚軟組織感染進(jìn)行成本效果分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（14）：58-62.

[14] 魏澤慶，沈萍，陳云波，等. Mohnarin 2010年報(bào)告：腦脊液分離細(xì)菌的構(gòu)成及耐藥性[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2012，22（3）：471-475.

（收稿日期：2019-01-24 修回日期：2019-03-25）

（編輯：鄒麗娟）