桃紅四物湯加減對股骨頭壞死臨床療效及部分機(jī)制探討

鄧攀　王星　紀(jì)海　楊樂

摘要 目的：分析桃紅四物湯加減辨證和單純西醫(yī)治療股骨頭壞死臨床療效，探討中醫(yī)藥治療股骨頭壞死作用機(jī)制，以期為股骨頭壞死治療方案選擇提供依據(jù)。方法：選取2017年4月至2018年4月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治股骨頭壞死患者78例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組39例。對照組予髓芯減壓手術(shù)治療，術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染、改善微循環(huán)，促進(jìn)血循環(huán)等對癥治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯加減辨證治療，2組均同時(shí)治療2周。觀察2組患者治療前、治療末在血液流變學(xué)、紅細(xì)胞聚集變化情況并比較;觀察治療前、治療末Harris髖關(guān)節(jié)功能評分變化并比較;治療過程中進(jìn)行不良反應(yīng)觀察并比較;治療末進(jìn)行療效比較。結(jié)果：1）2組患者治療前全血高切、全血低切、全血中切、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末對照組較治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療末觀察組以上指標(biāo)較治療前顯著下降（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對照組（P<0.05）。2）2組患者治療前紅細(xì)胞聚集程度狗情情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后，2組患者紅細(xì)胞無聚集率均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對照組（P<0.05）;3）2組患者治療前Harris評分功能、疼痛、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍、下肢畸形和總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末以上指標(biāo)2組較治療前均顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）。4）完成治療后觀察組患者治愈率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。5）2組不良反應(yīng)發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：桃紅四物湯加減能提高股骨頭壞死療效，改善股骨頭微循環(huán)，提高髖關(guān)節(jié)功能，且不良反應(yīng)少，能提高患者生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 桃紅四物湯;股骨頭壞死;臨床效果;Haris評分;血液流變學(xué);紅細(xì)胞聚集;作用機(jī)制;安全性

Exploration on Clinical Efficacy and Partial Mechanism of Modified Taohong Siwu Decoction in Osteonecrosis of the Femoral Head

Deng Pan， Wang Xing， Ji Hai， Yang Le

（Baoji Traditional Chinese Medicine Hospital in Shaanxi Province， Baoji 721000， China）

Abstract Objective：To analyze the clinical efficacy of Modified Taohong Siwu Decoction in the syndrome differentiation and treatment of osteonecrosis of the femoral head（ONFH）and that of western medicine alone， and to explore the mechanism of traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of ONFH， so as to provide evidence for the treatment selection of ONFH.Methods：A total of 78 ONFH cases admitted in the Baoji Traditional Chinese Medicine Hospital from April 2017 to April 2018 were selected as research objects.The patients were divided into a control group（39 cases）and an observation group（39 cases）by the method of random number table.The control group was treated with core decompression， and postoperative symptomatic treatment such as prevention of infection， improvement of microcirculation and promotion of blood circulation were given.On the treatment basis of the control group， the observation group was added with modified Taohong Siwu Decoction for syndrome differentiation and treatment.The 2 groups were treated for 2 weeks.Changes of hemorheology and erythrocyte aggregation before and after the treatment were observed and compared between the 2 groups; changes of Harris hip function score before and after the treatment were observed and compared; adverse reactions during the treatment were observed and compared; and the efficacy was compared at the end of treatment.Results：1）Before the treatment， there was no significant difference in whole blood high-shear， whole blood low-shear， whole blood middle-shear， and plasma viscosities between the 2 groups（P>0.05）.There was no significant difference before and after the treatment in the control group（P>0.05）.The above indexes at the end of the treatment in the observation group were significantly lower than those before the treatment（P<0.05）， and those at the end of the treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.2）There was no significant difference in the degree of erythrocyte aggregation between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment， the rates of erythrocyte non-aggregation in both groups were significantly higher than those before the treatment， and that in the observation group was significantly higher than that in the control group（P>0.05）.3）There was no significant difference in the Harris function scores of pain， hip joint motion range and lower limb deformity and the total scores between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.The above indexes at the end of the treatment in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）.The above indexes at the end of the treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.4）After the treatment， the cure rate and total effective rate in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Modified Taohong Siwu Decoction can improve the efficacy in OFHN， improve the microcirculation of femoral head， improve the function of hip joint， and improve the life quality of patients， with few adverse reactions.

Key Words Taohong Siwu decoction; Osteonecrosis of femoral head; Clinical efficacy; Harris score; Hemorheology; Erythrocyte aggregation; Action mechanism; Safety

中圖分類號：R274.9;R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.025

股骨頭壞死是因創(chuàng)傷、激素濫用、酗酒、減壓病和代謝性疾病引起滋養(yǎng)股骨頭血管受損，引起骨細(xì)胞和骨髓成分死亡。近些年，隨著生存壓力增大等因素股骨頭壞死發(fā)病率有所升高，主要發(fā)病年齡為20～40歲。其中有20%會(huì)累及雙髖關(guān)節(jié)。晚期股骨頭壞死疼痛明顯，嚴(yán)重影響日常生活，人工髖關(guān)節(jié)置換是主要治療方法[1-2]。但部分患者難以耐受手術(shù)創(chuàng)傷，存在假體脫位、假體周圍骨折等，加上基礎(chǔ)疾病如糖尿病等影響切口愈合等，故早期治療至關(guān)重要。對早期股骨頭壞死目前方法較多，如髓芯減壓術(shù)、骨移植等，藥物如采用尿激酶等，但療效報(bào)道不一，如灌注溶栓藥物能疏通營養(yǎng)股骨頭細(xì)小動(dòng)脈，但灌注后維持時(shí)間短。而中醫(yī)藥在藥物治療上發(fā)揮很大作用，中醫(yī)學(xué)將此歸屬為“骨蝕”“骨痹”范疇，臨床上可分為氣滯血瘀、肝腎不足、氣血虧虛、風(fēng)寒痹阻、痰濕阻滯，發(fā)病關(guān)鍵是瘀血內(nèi)阻和肝腎不足，因外邪等侵犯，侵入經(jīng)絡(luò)，引起氣血痹阻，髓海瘀滯，筋骨失養(yǎng)，髓死骨枯而發(fā)病。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“瘀血不去、新血不生”。桃紅四物湯由桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸等組成，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，活血化瘀中藥能調(diào)節(jié)血流變學(xué)特性，能擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)[3]。本次研究采用桃紅四物湯加減治療早期股骨頭壞死取得較好效果，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月至2018年4月陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治符合納入條件股骨頭壞死患者78例作為研究對象，按照就診順序編號，采用數(shù)字隨機(jī)表法將患者分為對照組和觀察組，每組39例。2組患者性別、年齡、病程、疼痛視覺模擬評分（VAS）評分、Ficat分期、中醫(yī)證型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號：28372910321）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 符合《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》進(jìn)行，臨床表現(xiàn)為疼痛，髖關(guān)節(jié)各方向活動(dòng)受限，常有脫位、骨折病史，或大量激素、過量飲酒史。X線改變?yōu)楣晒穷^密度增高和透光區(qū)，后出現(xiàn)典型新月征。CT表現(xiàn)為股骨頭硬化包繞壞死骨，修復(fù)骨或軟下骨斷裂。MRI表現(xiàn)為帶狀低信號或T2W1雙線征[4]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》表現(xiàn)為髖部局部疼痛，活動(dòng)受限，髖膝僵硬，舌質(zhì)紅或有瘀斑，苔薄黃，脈弦。氣滯血瘀證表現(xiàn)為髖部疼痛，刺痛明顯，夜間明顯，痛處固定不移，久坐加重，舌紫暗，脈弦。肝腎不足證為髖部疼痛輕，活動(dòng)后加重，肌肉萎縮，自汗，健忘失眠，五心煩熱，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù);氣血虧虛證為髖部鈍痛，跛行，行動(dòng)困難，患肢有放射痛，面色蒼白，氣短乏力，舌淡苔薄白，脈細(xì)弱;風(fēng)寒痹阻證髖部冷痛，遇寒加重，精神萎靡，苔薄白，脈沉細(xì);痰濕阻滯證為髖關(guān)節(jié)疼痛時(shí)重時(shí)輕，僵硬不能屈伸，面色淡白，畏寒，小便清長，脈沉細(xì)弱，舌質(zhì)淡[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》中對股骨頭壞死及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡18～60歲;3）Ficat為0-Ⅱ期患者;4）患者了解參加此次研究利弊，具備條件配合研究方案中各項(xiàng)配合工作條件，并原因配合各項(xiàng)研究工作，簽署知情同意書[6]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不按要求服藥或資料不齊影響判斷療效、安全性者;2）患肢動(dòng)脈炎，或靜脈炎者;

3）有出血傾向，或活動(dòng)性出血者，近2周有手術(shù)史或外傷史，近期發(fā)生腦出血者;4）合并嚴(yán)重臟器功能損害者;5）因骨髓炎、骨腫瘤、骨結(jié)核等導(dǎo)致者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法

對照組予髓芯減壓手術(shù)治療?；颊卟捎糜材ね饴樽?，成功后取仰臥位，患髖適當(dāng)墊高，術(shù)野區(qū)域消毒鋪巾。選擇股骨大轉(zhuǎn)子上3～5 cm，股骨干中線為切口，長度約為3 cm，進(jìn)針點(diǎn)為大轉(zhuǎn)子內(nèi)側(cè)0.5 cm，在C臂機(jī)上確定股骨頭壞死區(qū)域和部位。然后依次切開各層次，在C臂機(jī)下將3枚2 mm克氏針經(jīng)不同方向鉆向股骨頭軟骨下壞死區(qū)域，一般距離股骨頭軟骨下0.5 cm，達(dá)到壞死區(qū)域后使用4.5 mm空心鉆在克氏針引導(dǎo)下進(jìn)行擴(kuò)髓減壓。反復(fù)沖洗創(chuàng)口，徹底止血，然后逐層縫合，術(shù)后采用預(yù)防感染，改善微循環(huán)等對癥治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯加減治療。藥物組成有桃仁、紅花、當(dāng)歸、延胡索、香附各10 g，川芎、生地黃、枳殼各15 g。另外隨癥加減，濕盛加羌活、桑寄生各10 g;痰濕加茯苓、半夏各10 g;血虛加黃芪，并加大當(dāng)歸劑量;腎虛加熟地黃、杜仲各10 g。氣滯血瘀證加地龍、郁金各10 g;肝腎不足加牛膝、紫河車、枸杞子各10 g;氣血虧虛黨參、黃芪各15 g;風(fēng)寒痹阻證加桂枝、干姜各10 g;痰濕阻滯證加半夏、陳皮、白術(shù)各10 g。取汁煎煮成400 mL，分早晚2次服完，共連續(xù)治療2周。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前、治療末在血液流變學(xué)、紅細(xì)胞聚集變化情況并比較;觀察治療前、治療末Harris髖關(guān)節(jié)功能評分變化并比較;治療過程中進(jìn)行不良反應(yīng)觀察并比較;治療末進(jìn)行療效比較[7]。

1）血液流變學(xué)檢測：所有患者入組時(shí)、完成治療后，采集空腹靜脈血。檢測血液流變學(xué)指標(biāo)：全血高切、全血低切、全血中切、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)含量情況。空腹抽取靜脈血，置于抗凝管中，使用自動(dòng)椎板血液流變學(xué)儀器（普利生全自動(dòng)血流變儀，型號：LBY-N6C）進(jìn)行檢測。

2）紅細(xì)胞聚集檢測：所有患者入組時(shí)、完成治療后，均抽取空腹外周靜脈血于肝素抗凝管中，根據(jù)光密度法原理，采用紅細(xì)胞聚集儀（深圳道恩醫(yī)療科技發(fā)展有限公司，型號：15-9863）測定血液紅細(xì)胞聚集程度，根據(jù)聚集程度分為無聚集、輕度聚集、重度聚集。

3）Harris評分評價(jià)[8]：觀察治療前、治療末Harris評分變化并比較，評分包含4個(gè)方面進(jìn)行，分別為功能（47分）、疼痛（44分）、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍（5分）、有無下肢畸形（4分），分?jǐn)?shù)越高則髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)越好。

4）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集：治療過程中指導(dǎo)患者觀察藥物不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、牙齦出血、黑便等，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)報(bào)告，經(jīng)醫(yī)生評估后覺得是否繼續(xù)治療或者采取處理措施，每周監(jiān)測一次患者肝腎功能。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照中國中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行。治愈為髖關(guān)節(jié)無疼痛，行走自如，肢體無短縮，功能恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查無異常;顯效為髖關(guān)節(jié)疼痛基本消失，行走、活動(dòng)和功能基本良好，影像學(xué)檢查輕度改變;有效為髖關(guān)節(jié)疼痛癥狀較前改善，行走受限，肢體短縮，影像學(xué)顯示壞死區(qū)域較治療前有所好轉(zhuǎn);無效為未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)[9]。臨床總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血液流變學(xué)比較 2組患者治療前全血高切、全血低切、全血中切、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末對照組較治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療末觀察組以上指標(biāo)較治療前顯著下降（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后紅細(xì)胞聚集情況比較 2組患者治療前紅細(xì)胞聚集程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完成治療后，2組患者紅細(xì)胞無聚集率均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者髖關(guān)節(jié)Harris評分比較 2組患者治療前Harris評分功能、疼痛、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍、下肢畸形和總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療末以上指標(biāo)2組較治療前均顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者療效比較 完成治療后觀察組患者治愈率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，股骨頭壞死是因某些因素造成股骨頭內(nèi)壓增高，壓力過大造成骨髓水腫，股骨頭血供破壞，血流不暢，瘀血積聚等加重股骨頭水腫，形成惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)股骨頭缺血壞死。且大量新骨細(xì)胞未代替壞死骨細(xì)胞前，因新骨應(yīng)力性下降，加上下肢負(fù)重和股骨頭受力不均，容易出現(xiàn)微骨折。目前對Ficat分期中0-Ⅱ期患者往往優(yōu)先選擇保守治療，髓芯減壓能降低骨內(nèi)壓，增加股骨頭血流，促進(jìn)骨壞死區(qū)域爬行替代，且該手術(shù)方式不影響日后關(guān)節(jié)置換等，即使手術(shù)失敗或關(guān)節(jié)塌陷也不影響，故使用范圍廣泛[10-11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“足不任身，腰背不能舉，發(fā)為骨痿”，“感骨重?zé)o法抬舉，骨內(nèi)酸痛感，是寒邪侵犯，稱為骨痹”。中醫(yī)將此病分為氣滯血瘀、風(fēng)寒痹阻、氣血虧虛等，但主要原因是血瘀和腎虛，缺血是股骨頭壞死發(fā)病關(guān)鍵所在。且中醫(yī)認(rèn)為“瘀血不去、新血不生”。祛瘀血是基礎(chǔ)，以活血化瘀、補(bǔ)腎為根本方法。桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，方中桃仁味苦，歸心、肝經(jīng)，具有活血化瘀、潤腸通便作用，是祛瘀血良藥，記載稱“桃仁，性善破血，散而不收，泄而無補(bǔ)”。紅花辛溫，能活血通便、化瘀止痛，是治療血脈閉塞腫脹疼痛等癥重要藥物;當(dāng)歸歸肝、心經(jīng)，能補(bǔ)血、活血止痛，治療多種瘀痛、癰腫血滯疼痛，當(dāng)歸破惡血、養(yǎng)新血。赤芍苦寒，有清熱涼血、散瘀止痛作用;川芎辛溫，活血行氣、祛風(fēng)止痛作用顯著，是行氣之良藥[12]。枳殼長于行氣;延胡索辛苦溫，歸肝脾經(jīng)，活血行氣止痛療效好，記載稱“行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”。故全身能養(yǎng)血活血，行氣不傷正。正本清源，去瘀生新，能填充筋骨，故血液循環(huán)得到顯著改善[13]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來，桃仁中的蛋白質(zhì)、糖苷類等物質(zhì)具有抗凝血、抗血栓、預(yù)防纖維化和增強(qiáng)免疫力作用;紅花中的黃酮能改善血脂和抗血小板聚集;當(dāng)歸中的揮發(fā)油能抑制膽固醇，降低血脂和抑制血小板聚集[14];川芎嗪能抗血栓，舒張血管?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，活血化瘀中藥能調(diào)節(jié)血液流變學(xué)特性，能擴(kuò)張血管，降低抑制血小板聚集，能改善微循環(huán)，提高器官血容量，且能抗炎、降低血脂作用，增強(qiáng)細(xì)胞缺氧耐受力，能減輕組織對缺血再灌注作用[15]。

報(bào)道[16-17]稱，股骨頭血液循環(huán)障礙，血管流量減少和血液黏度增高，促使股骨頭血液供應(yīng)不足，造成骨細(xì)胞壞死。而桃紅四物湯促進(jìn)壞死股骨頭修復(fù)。因桃紅四物湯能顯著改善血液流變學(xué)狀態(tài)，降低血液粘稠度，促進(jìn)微血管再生，使新生血管向壞死區(qū)長入。文獻(xiàn)指出，桃紅四物湯能促使骨小梁出現(xiàn)原始間充質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管增生，替代原有骨髓組織，新生組織替代原有組織，逐漸擴(kuò)展至軟骨下，骨修復(fù)開始在壞死區(qū)和正常骨質(zhì)之間界面，形成新骨組織覆蓋在壞死骨小梁表面，形成纖維肉芽組織，出現(xiàn)骨吸收，向骨壞死區(qū)域延伸[18-19]。

結(jié)果顯示，桃紅四物湯輔助檢查股骨頭壞死能促進(jìn)血流流變學(xué)變化，抑制血小板聚集、紅細(xì)胞聚集，促進(jìn)血液循環(huán);改善疼痛，提高髖關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)度，有效延遲和避免髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。且療效滿意，無明顯不良反應(yīng)，安全性高?？诜奖悖颊呓邮艹潭雀?，無年齡限制，可廣泛使用，但本次研究樣本量小，缺乏多中心、大樣本隨機(jī)對照研究，且遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步探討。

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（2018-09-30收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）