藥物代謝動力學(xué)經(jīng)典模型的局限與改進

曹永孝

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系，陜西西安 710061)

藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)主要研究藥物的體內(nèi)過程，定量闡述藥物的體內(nèi)動態(tài)規(guī)律，為制訂給藥方案提供依據(jù)，是藥理學(xué)的重要組成部分，對新藥研究開發(fā)、藥物合理使用和藥品質(zhì)量控制有重要理論和實際價值。

藥物代謝動力學(xué)的歷史可追溯至1841年，蘇格蘭學(xué)者ALEXANDER[1]進行了第一個人體藥物代謝實驗。1924年，瑞典學(xué)者WIDMARK及TANDBERG[2]提出了開放性一室模型的概念，為房室模型奠定了基礎(chǔ)。1937年，TEOREU[3-5]提出兩室模型，是現(xiàn)代藥物代謝動力學(xué)理論奠基人。1953年，DOST[6]首次在教科書中提出了藥物代謝動力學(xué)的概念，數(shù)百位科學(xué)家隨后進一步研究對其發(fā)揚光大。1960年，BRODIE[7]闡明了藥物通過細胞膜的機制及藥物體內(nèi)分布規(guī)律，建立了藥物代謝動力學(xué)模型及其參數(shù)的計算方法。1978年，YAMAOKA[8]用統(tǒng)計矩原理，將非房室分析法應(yīng)用到藥動學(xué)研究，目前已成為藥動學(xué)研究的主流方法，也是各國藥品審評當局推薦使用的藥動學(xué)研究方法。我們對2017年P(guān)ubmed發(fā)表的有關(guān)藥物藥動學(xué)研究的文獻進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計矩模型的應(yīng)用達90%。房室模型和統(tǒng)計矩模型均是藥代動力學(xué)的里程碑事件，是生理藥物動學(xué)模型、藥動-藥效組合模型、群體藥動學(xué)等模型的基礎(chǔ)，為藥物代謝動力學(xué)的發(fā)展做出了突出貢獻。然而，任何研究都有局限性，任何模型、方法都不可能完全模擬人體的狀況，甚至?xí)泻艽蟮牟罹?。認識這些差距，是發(fā)現(xiàn)新途徑和新方法的前題。

1 模型的基本思想

藥物的體內(nèi)過程復(fù)雜，同一藥物于同一時刻在不同器官的量不同，同一器官的不同時刻藥量也不相同，因而完全弄清藥物在體內(nèi)的分布非常困難。為此，科學(xué)家相繼提出了不同的模型和理論，房室模型和統(tǒng)計矩模型是藥物代謝動力學(xué)的經(jīng)典模型和基本理論。

1.1 房室模型房室模型將人體的組織器官按藥物的分布速率假設(shè)成不同的房室，分布速率相近者視為同一室，進入機體的藥物按分布速率分布于房室中[9]。一室模型認為，藥物進入機體后，迅速分布到各器官，達到平衡，其對數(shù)藥物濃度-時間曲線為直線。對于二室模型，藥物先隨血流分布到血流速度大的器官，而后快速向周邊室分布，同時緩慢消除。對數(shù)藥物濃度-時間曲線先后出現(xiàn)快速下降的分布相和緩慢下降的消除相。

1.2 統(tǒng)計矩模型統(tǒng)計矩模型以概率論和統(tǒng)計矩理論解析血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，忽略房室的概念，因而也稱非房室模型。其特征參數(shù)包括零階矩、一階矩和二階矩[10]。零階矩為血藥濃度-時間的曲線下面積(AUC)，是血藥濃度和時間的綜合參數(shù)，與給藥量成正比；一階矩為藥物的平均滯留時間(MRT)，反映消除速度；二階矩為MRT的方差(VRT)，反映藥物分子在體內(nèi)平均停留時間的差異。平均滯留時間MRT=AUMC/AUC(AUMC為Ct-t的曲線下面積)，清除率CL=FX0/AUC(X0為給藥量，F(xiàn)為生物利用度)，MRT=t1/2/0.693，t1/2=0.693MRT，Vd=CL·MRT。認為藥-時曲線末端的藥物在體內(nèi)分布平衡，僅有消除相，因此根據(jù)藥-時曲線末端的斜率(2.303/K)計算藥物的消除半衰期(t1/2=0.693/K)。統(tǒng)計矩模型的優(yōu)點是限制性條件少，只要求藥-時曲線末端符合指數(shù)消除，可以解決不能用房室模型擬合的問題。

2 模型的缺陷和不足

房室模型和統(tǒng)計矩模型能幫助人們理解藥物在體內(nèi)的分布和消除情況[1]，但與人體的實際情況仍有距離。

2.1 房室模型房室模型歷史悠久，是藥代動力學(xué)的標準方法，但在應(yīng)用過程中，由于測量誤差，分布相與消除相的分界點有時難以判定，同一組數(shù)據(jù)很可能由于分界點的不同，計算出的藥動學(xué)參數(shù)可能不同。同一個藥物也會因采樣點設(shè)計、給藥方式的不同，很可能表現(xiàn)出不同的房室數(shù)目。當有兩個以上模型與數(shù)據(jù)吻合時，很難確定哪個正確，使得房室模型擬合具有不確定性[11]。房室模型的一些參數(shù)比較抽象，如K12、K21，由于中央室和外周室的具體器官并不確定，因而無法用實驗進行驗證。中央室的分布容積(Vc)，也因其器官的不確定，很難理解。

更為重要的是房室模型的理論有明顯缺陷，它將人體的組織器官按藥物的分布速率假設(shè)成不同的房室。一室模型認為，藥物進入機體后，迅速隨血流分布到各器官達到平衡，即藥物分布到各器官的速度相同。二室模型認為，藥物先隨血流分布到血流速度大的器官，再向血流速度小的周邊室分布。然而，人體各器官的血流速度是固有的，應(yīng)該與藥物的關(guān)系不大，一般不會因為藥物的入血而明顯改變器官的血流速度。

表1顯示了一些主要動脈的血流速度。從表中的數(shù)據(jù)可知腹主動脈的血流到達各臟器的速度。供應(yīng)中央室器官(腦、肝、腎)動脈的血流速度也很快，每分鐘達幾十米。以往研究認為，血流速度較慢的外周室的器官(如脂肪、肌肉)動脈的血流速度其實并不慢。脂肪主要分布在腹腔，主要由腸系膜動脈供血而肌肉主要在四肢。供應(yīng)腹腔脂肪和肌肉的動脈血流速度并不明顯低于腦、肝、腎，都能在幾秒鐘內(nèi)到達各組織。單位時間內(nèi)的血流量是血流速度的另一種表述單位。每搏心輸出量約70 mL，每分鐘心輸出量約5 L[12]。根據(jù)主動脈的內(nèi)徑[13]可以估算出主動脈的容積為200～300 mL。也就是說，心臟每分鐘的搏出量可以把主動脈的血更換20次，即很快能到達各臟器。因而，由于血流速度差異而導(dǎo)致不同房室的解釋難以成立。

2.2 統(tǒng)計矩模型統(tǒng)計矩模型彌補了房室模型的缺點，限制性條件少，只要求藥-時曲線末端符合指數(shù)消除，解決了不能用房室模型擬合的問題。統(tǒng)計矩模型公認的缺點是只能提供總體參數(shù)，不能提供血藥濃度-時間的細節(jié)[16]。而且統(tǒng)計矩涉及的卷積分、逆卷積分等原理，普通的醫(yī)藥學(xué)研究者很難掌握其理論基礎(chǔ)，在藥動學(xué)參數(shù)測定中僅教條式地進行數(shù)據(jù)輸入計算，甚至直接用軟件進行結(jié)果輸出，而對結(jié)果的內(nèi)涵理解不深。

表1 主要動脈的血流速度[14]

Tab.1 Blood flow velocity of some arteries

動脈內(nèi)徑(mm)速度(cm/s)速度(m/min)腹主動脈15～3090～13054～78頸內(nèi)動脈4～640～8024～48椎動脈3～430～6018～36肝動脈2～555～7033～42腎動脈5～760～12036～72腸系膜動脈[15]6±123～5814±35尺橈動脈1.5～2.535～6521～39腘動脈 4～645～8027～48脛前動脈 2～340～7024～48

其實，統(tǒng)計矩模型的缺陷并不止此。其特征參數(shù)的零階矩AUC是血藥濃度隨時間變化的指標，其本質(zhì)是血藥濃度，而不是體內(nèi)藥量。藥物代謝動力學(xué)研究藥物在體內(nèi)的過程[17]，而血藥濃度不等于體內(nèi)藥量。當藥物在體內(nèi)分布平衡時，血藥濃度與體內(nèi)藥物量的比值基本恒定，血藥濃度的變化能反映體內(nèi)藥量的變化[18]。也就是說，藥物在體內(nèi)分布平衡時，血藥濃度的變化率等于體內(nèi)藥量的變化率。統(tǒng)計矩模型沒有強調(diào)藥物的分布平衡，因而其血藥濃度變化率不一定等于體內(nèi)藥量變化率。其所計算出的參數(shù)反映的是血藥濃度的參數(shù)，而不是體內(nèi)藥量的參數(shù)。對于一室模式的藥物，給藥后體內(nèi)藥物迅速達到平衡，統(tǒng)計矩模型計算出的參數(shù)反映的是體內(nèi)藥量的變化。而對于二室或多室模型藥物，計算出的參數(shù)并不反映體內(nèi)藥量的變化，而大多數(shù)的藥物是二室模型。換句話說，統(tǒng)計矩模型僅適用于一室模型藥物的分析，對于大多數(shù)(二室或多室模型)藥物，統(tǒng)計矩模型的結(jié)果反映的是藥物代謝動力學(xué)的表象，而不是本質(zhì)。

統(tǒng)計矩模型根據(jù)曲線末端血藥濃度計算藥物消除半衰期[16]，其弊端也顯而易見：①曲線末端僅是整個消除相的一部分，由此推論整個消除相，以點代面存在風險；②末端相血藥濃度低，距離檢測限近，測量的誤差大，勢必導(dǎo)致測定的半衰期誤差大；③藥物的消除有一定的閾值，末端的血藥濃度很可能接近或低于閾值，因而不一定符合消除相的規(guī)律；④末端相血藥濃度較低，如果低于最低有效血藥濃度，其臨床意義值得商榷。

統(tǒng)計矩模型認為，MRT=t1/2/0.693[10,19]。然而，我們統(tǒng)計了2017年中國知網(wǎng)發(fā)表的統(tǒng)計矩模型(非房室模型)的論文，大多數(shù)情況下二者并不相等。說明MRT和t1/2/0.693單個或兩個均有問題。因此，統(tǒng)計矩模型在藥代動力學(xué)研究中正在不恰當?shù)貞?yīng)用，甚至被濫用。應(yīng)該引起關(guān)注。

3 改進方案

藥物的體內(nèi)消除是逐漸進行的連續(xù)過程。血管外給藥后，藥物的吸收、分布和消除幾乎同時進行，靜脈注射給藥后分布和消除并存。吸收和(或)分布影響對消除相的研究。藥物吸收完成、分布平衡后的藥-時曲線反映藥物的消除，據(jù)此可以分析藥物消除的速率過程。藥物消除的速率過程歸納為一級、零級和混合動力學(xué)3種類型。房室模型和統(tǒng)計矩模型武斷地假設(shè)藥物按一級動力學(xué)消除，根據(jù)假設(shè)進行計算，但最后并沒有對假設(shè)做進一步驗證，其結(jié)果的正確性值得懷疑。如果能找到一個僅有消除相的給藥方法，就能簡單、清楚地闡明消除相的規(guī)律，再依次弄清分布相和吸收相規(guī)律。用僅有消除相的藥-時曲線，能直接判斷藥物的消除類型，簡單方便地計算消除參數(shù)。

3.1 單純消除相測定藥物代謝動力學(xué)參數(shù)眾所周知，任何給藥途徑連續(xù)多次給藥5個半衰期后，血藥濃度可以基本達到穩(wěn)定狀態(tài)，即穩(wěn)態(tài)濃度。那么，緩慢恒速靜脈滴注5個半衰期后，血藥濃度能達穩(wěn)態(tài)，同時藥物在全身分布平衡，雖然各組織器官的藥物濃度并不相同，但其比值基本恒定。此時停止給藥，血藥濃度的變化與體內(nèi)藥量的變化一致，即血藥濃度的變化可反映體內(nèi)藥量的變化。在這種藥物分布平衡的條件下，停藥后不同時間采血，繪制的血藥濃度-時間曲線的變化僅反映藥物的消除，曲線的類型反映藥物的消除類型。如果是一級動力學(xué)消除，可根據(jù)其消除規(guī)律(lnC=lnCss-Kt)，將對數(shù)血藥濃度與時間直線回歸，得出消除速率常數(shù)(K)和停藥前的血藥濃度(Css)，再計算出消除半衰期(t1/2=0.693/K)。靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)(平衡)后體內(nèi)藥物總量Ass=1.44·Vt1/2(V為恒速靜脈滴注速度，單位mg/h)。穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度(Css)也可以直接測得，藥物的表觀分布容積(Vd)可以依據(jù)公式(Vd=Ass/Css)計算，進而計算出藥物清除率(CL=K·Vd)。

3.2 恒速靜脈滴注期間血藥濃度測定藥物代謝動力學(xué)參數(shù)恒速靜脈滴注是等劑量等間隔多次靜脈注射的極限狀態(tài)，表現(xiàn)為恒定的給藥速率和持續(xù)的零間隔。緩慢恒速靜脈滴注一般在幾個小時內(nèi)將藥量緩慢輸入體內(nèi)，體內(nèi)各組織器官與血藥濃度差明顯小于靜脈注射時的差。因而靜脈滴注過程中，體內(nèi)的藥物分布基本是平衡的。也就是說，血藥濃度與體內(nèi)藥量的比值基本是恒定的，血藥濃度可以代替體內(nèi)藥量進行藥代動力學(xué)分析。持續(xù)靜脈滴注時，進入體內(nèi)藥物的速度是恒定的。大多數(shù)藥物按一級動力學(xué)消除，即單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物，所以，藥物消除量隨血藥濃度的升高而增加。靜脈滴注后，血藥濃度逐漸上升，當消除速度增高至靜脈滴注速度時，血藥濃度不再上升，達到穩(wěn)定狀態(tài)[17]。體內(nèi)藥量(A)等于血藥濃度乘表觀分布容積，即A=C·Vd。

恒速靜滴過程中，體內(nèi)藥量(At)與時間的關(guān)系為：

At=A0+(Ass-A0)·(1-e-Kt)

則血藥濃度與時間的關(guān)系可表示為：

Ct=C0+(Css-C0)·(1-e-Kt)[20]

式中Ct為t時間時的血藥濃度，Css為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，C0為藥物消除的閾濃度，K為藥物消除速率常數(shù)。Css、C0和K是常數(shù)，Ct和t呈指數(shù)關(guān)系。將靜脈滴注期間不同時間點的Ct與時間t進行一階指數(shù)回歸，可計算出C0、Css和K。根據(jù)消除速率常數(shù)K可計算出t1/2(t1/2= 0.693/K)。

靜脈滴注達穩(wěn)態(tài)后體內(nèi)藥物總量Ass=1.44·V·t1/2(V為滴注速度，單位mg/h)[21]。穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度(Css)也可以直接測得。藥物的表觀分布容積可以依據(jù)公式Vd=Ass/Css計算。進而，計算出清除率CL=K·Vd。

3.3 分布相參數(shù)的測定靜脈注射給藥時，藥物先集中在血管。血管內(nèi)的藥物有血漿蛋白結(jié)合型和游離型。由于毛細血管內(nèi)皮的連接有較大間隙，游離型藥物可進入組織間液，然后再跨膜轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物很少進入外周組織，主要滯留血管，因而很快分布至全身；跨膜轉(zhuǎn)運快的藥物也能很快分布到全身的組織，這些藥物的分布主要表現(xiàn)為一室模型。血液中的藥物部分與血漿蛋白結(jié)合，游離型藥物多經(jīng)濾過進入組織間液，再經(jīng)簡單擴散等方式轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。由于藥物跨膜進入細胞的速度明顯小于從血液經(jīng)毛細血管濾過入組織液的速度，因而表現(xiàn)為二室模型。由于藥物進入不同組織細胞的速度可能不同，或者細胞內(nèi)的藥物再進入細胞器，而表現(xiàn)為多室模型。

靜脈注射給藥的藥-時曲線的藥物分布特征明顯。研究藥物分布的動力學(xué)參數(shù)時，可測定靜脈注射藥物后不同時間的血藥濃度，在藥-時曲線的分布相上，減去消除相的藥物濃度部分，得到單純的分布相的血藥濃度，再根據(jù)其曲線類型，計算分布相的藥動學(xué)參數(shù)。

4 小 結(jié)

房室模型和統(tǒng)計矩模型是研究藥物體內(nèi)過程的基礎(chǔ)和重要理論，是藥物代謝動力學(xué)發(fā)展的基石。用其測定藥動學(xué)參數(shù)的主要障礙是分布相的干擾，恒速靜脈滴注期間和停藥后體內(nèi)藥物的分布基本平衡，用其血藥濃度-時間曲線測定藥動學(xué)參數(shù)避免了分布相的干擾，我們稱這種方法為分布平衡法或靜脈滴注法。這種方法的完善和改進還需要大量的工作，但其必定會促進藥代動力學(xué)的發(fā)展。