魯拉西酮治療精神分裂癥活性位點(diǎn)的理論預(yù)測(cè)

祖國(guó)平 王亞麗

【摘 要】本論文選取魯拉西酮為研究對(duì)象，優(yōu)化得到其穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，計(jì)算其紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道和能級(jí)、以及Hirshfeld原子電荷等信息，計(jì)算結(jié)果表明魯拉西酮的活性位點(diǎn)可歸屬于苯并異噻唑部分的硫原子和氮原子。

【關(guān)鍵詞】魯拉西酮；密度泛函理論；精神分裂癥；活性位點(diǎn)

Abstract：In this research，Lurasidone was chosen as the target for optimizing the stable structure，and then calculating the UV-Vis spectrum，frontier molecular orbital and energy，atomic charge，etc.The results indicated that the N and S atoms at benzoisothiazole can be attributed as the active site.

Keywords：Lurasidone；Density functional theory（DFT）；Schizophrenia；Active site

魯拉西酮（Lurasidone）為第二代抗精神分裂癥藥物。該藥是由日本Dainippon Sumitomo制藥公司開(kāi)發(fā)，并于2010年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于精神分裂癥治療[1-3]。魯拉西酮屬于苯并異噻唑衍生物，為白色或類白色粉末，做為一種非典型抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的確切機(jī)制可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體的拮抗作用有關(guān)，有研究報(bào)道魯拉西酮可以改善認(rèn)知功能[4-5]。由于實(shí)驗(yàn)研究難以揭示藥物藥理作用的詳細(xì)信息，而量子化學(xué)方法可以在分子層面預(yù)測(cè)藥物與受體的結(jié)合方式，從而為藥物篩選提供理論依據(jù)[6]。

本論文借助密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論，優(yōu)化得到了魯拉西酮的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，并進(jìn)一步計(jì)算其紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道和原子電荷等信息，對(duì)其可能的活性位點(diǎn)進(jìn)行初步研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

魯拉西酮的分子軌道如圖3所示。對(duì)于魯拉西酮，其HOMO和LUMO軌道都是軌道平均分布在苯并異噻唑上，HOMO->LUMO（λ = 301 nm）躍遷其主要來(lái)源于苯并異噻唑上的局域激發(fā)躍遷，其躍遷的振子強(qiáng)度中等。192 nm和180 nm處的躍遷的主要貢獻(xiàn)來(lái)源于HOMO-4->LUMO+3和HOMO-2->LUMO+2，其振子強(qiáng)度增加明顯，同樣可歸屬于苯并噻唑上的局域激發(fā)躍遷。由此我們推測(cè)苯并異噻唑部分，尤其是硫和氮原子是藥物的活性中心。另外，采用變形密度分割的Hirshfeld方法[8]計(jì)算原子電荷，結(jié)果表明8號(hào)硫原子具有0.09的原子電荷，7號(hào)氮原子具有-0.19的原子電荷，數(shù)值較大，表明其可能成為與底物的結(jié)合位點(diǎn)。

3 結(jié)論

本論文利用密度泛函理論和時(shí)間分辨密度泛函理論的方法，優(yōu)化魯拉西酮的穩(wěn)態(tài)分子構(gòu)型，計(jì)算其紫外-可見(jiàn)吸收光譜、分子軌道能級(jí)以及Hirshfeld原子電荷等信息，結(jié)果表明魯拉西酮的活性點(diǎn)位可歸屬于苯并異噻唑部分的硫原子和氮原子。目前，治療精神分裂癥的藥物的藥理作用尚不完全清楚，我們的研究不失為一種有益的探索。

基金項(xiàng)目：河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（編號(hào)17A320003）

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作者簡(jiǎn)介：

祖國(guó)平（1987-），女，碩士研究生，主要從事精神科臨床和科研工作。

王亞麗（1980-），女，副主任醫(yī)師，主要從事精神科臨床和科研工作。

（作者單位：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）