以樹突狀細(xì)胞為標(biāo)靶的哮喘中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及治療手段

明溪 薛征 王俊玉 虞堅(jiān)爾

摘要哮喘是以氣道高反應(yīng)及慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，最終可導(dǎo)致氣道重塑等不可逆器質(zhì)性損害。哮喘發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及多種炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和炎性反應(yīng)遞質(zhì)等，并受環(huán)境因素和表觀遺傳因子調(diào)控。隨著近年分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究的不斷深入，樹突狀細(xì)胞（DC）作為一類有眾多表型及不同功能亞群的生物系統(tǒng)，被發(fā)現(xiàn)是參與哮喘發(fā)病的重要細(xì)胞，在啟動(dòng)哮喘免疫反應(yīng)和維持免疫耐受方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。DC具有攝取、加工和提呈抗原，激活初始T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)免疫應(yīng)答及免疫耐受等重要功能，直接影響著哮喘的發(fā)生發(fā)展。糖皮質(zhì)激素至今仍被證實(shí)是預(yù)防哮喘發(fā)作的最有效藥物，但其引發(fā)的不良反應(yīng)備受關(guān)注;而中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療哮喘的機(jī)制研究已引起越來越多國內(nèi)外專家學(xué)者的重視，DC無疑是探索哮喘發(fā)病機(jī)制和探索安全有效的免疫療法及研發(fā)天然中藥產(chǎn)品的一個(gè)重要研究靶點(diǎn)。現(xiàn)從DC的研究概況、DC與哮喘發(fā)病的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及其相關(guān)性、主要研究工作等整理論述，以期為今后闡釋中醫(yī)藥防治哮喘的作用機(jī)制及新藥研發(fā)提供部分思路。

關(guān)鍵詞樹突狀細(xì)胞;哮喘;免疫反應(yīng);免疫耐受;發(fā)病機(jī)制;中西醫(yī)認(rèn)識(shí);治療靶點(diǎn);綜述

中圖分類號(hào)：R242;R562文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.052

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）屬中醫(yī)“哮病、哮證”范疇，是一種以慢性氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病[1]，具反復(fù)發(fā)作、難以根治的特點(diǎn)，對兒童健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。哮喘發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜且尚無明確定論，隨著分子免疫學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到氣道炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如氣道上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）、細(xì)胞組分都共同參與了哮喘的發(fā)生和發(fā)展。樹突狀細(xì)胞（DC）是哮喘發(fā)病的啟動(dòng)者，能促使CD4+幼稚T細(xì)胞活化并干預(yù)其分化方向，在啟動(dòng)免疫反應(yīng)和維持免疫耐受方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[2]，近年圍繞DC與哮喘發(fā)病及治療的機(jī)制研究備受關(guān)注，并被視為中西醫(yī)防治哮喘的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)，現(xiàn)將中西醫(yī)在相關(guān)研究進(jìn)展整理綜述如下，以期為今后開展相關(guān)研究提供思路。

1DC概述

DC是一群來自骨髓的異質(zhì)細(xì)胞，于1973年首次被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，因其具有樹突狀突起而被命名。DC作為體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞（APC），能被C型凝集素[3]、整合素[4]、Toll樣受體、NOD樣受體[56]等不同類別的識(shí)別受體攝取、加工和提呈抗原，并繼而激活初始T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)對異物進(jìn)行強(qiáng)烈的識(shí)別和清除。DC表面存在多種抗原提呈分子，如組織相容性復(fù)合物（MHC）I、II抗原，能表達(dá)多種共刺激分子（如CD80/B71、CD86/B72、CD40、CD40L）、粘附分子（如ICAM1、ICAM2、ICAB3、LFA1、LFA3）和整合素（Integrin）等[7]。DC受細(xì)胞因子調(diào)控時(shí)，自身能分泌IL1、IL6、IL10、IL12、IL23、IL28、TGFβ、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）等細(xì)胞因子，對各型CD4+T細(xì)胞又具有不同的誘導(dǎo)分化和調(diào)節(jié)作用;目前認(rèn)為，DC主要生物學(xué)功能有抗原提呈、T細(xì)胞激活、誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化、誘導(dǎo)免疫耐受4個(gè)方面，在由吸入性抗原致敏、觸發(fā)和維持的T細(xì)胞免疫反應(yīng)中，DC發(fā)揮著啟動(dòng)者和調(diào)控者的關(guān)鍵作用，DC與T細(xì)胞通過眾多交叉信號(hào)事件在多分子水平上發(fā)生交互作用，并以此決定免疫反應(yīng)的走向[89]，故DC又被視為人體免疫系統(tǒng)的樞紐。表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，母親體內(nèi)DC經(jīng)過DNA甲基化修飾的表現(xiàn)可以在其孩子脾臟DC內(nèi)發(fā)現(xiàn)，提示DC對過敏原的易感性可以通過母親傳遞給下一代[10]。

2DC亞群的多樣性

研究發(fā)現(xiàn)，DC事實(shí)上是一個(gè)由多種表型及不同功能細(xì)胞亞群組成的生物系統(tǒng)，盡管DC具備一些共同的生物學(xué)特性，但其分布、來源、表面分子、細(xì)胞因子、對免疫應(yīng)答的不同調(diào)節(jié)效應(yīng)等因素決定了DC具有眾多亞群。1）根據(jù)分布部位：分為脾臟（淋巴結(jié)）DC、外周血DC、表皮DC、肺臟DC、腸道DC以及淋巴樣DC[11]。2）根據(jù)來源差異：分為髓系DC（MDC）和淋巴系DC（LDC）。MDC來源于骨髓CD34+造血干細(xì)胞，專職提呈自身抗原與MHC復(fù)合物，對T細(xì)胞有強(qiáng)烈刺激作用;LDC與T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞具有共同前體細(xì)胞，主要對B細(xì)胞有較強(qiáng)激活能力。3）根據(jù)在免疫反應(yīng)中的作用：分為成熟DC和未成熟DC。未成熟DC吞噬抗原能力很強(qiáng)，但抗原提呈能力較弱，無法誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，主要參與免疫耐受形成。成熟DC主要由未成熟DC吞噬抗原后形成，其表面高表達(dá)MHCⅡ和共刺激分子如CD80、CD86等，抗原提呈功能很強(qiáng)，負(fù)責(zé)啟動(dòng)免疫反應(yīng)[12]。4）根據(jù)表面因子不同：分為高表達(dá)CD11c的傳統(tǒng)DC（cDC）和低表達(dá)CD11c的漿細(xì)胞DC（pDC）[13]，二者可通過各自分泌的細(xì)胞因子調(diào)控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，影響T細(xì)胞的分化和成熟。

3DC與哮喘發(fā)病的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)

3.1呼吸道內(nèi)DC的雙向作用

DC呈連續(xù)網(wǎng)狀分布于（包括鼻、鼻咽、大傳導(dǎo)性氣道、肺泡間質(zhì)、呼吸道上皮細(xì)胞基底膜等）中，形成呼吸道樹突狀細(xì)胞（RTDC）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[14]。生理情況下，DC能通過“潛望鏡”作用持續(xù)識(shí)別氣道腔內(nèi)的免疫原，維持氣道的持續(xù)免疫監(jiān)視作用;另一方面，機(jī)體會(huì)通過肺泡巨噬細(xì)胞抑制DC活化及遷移等方式，維持氣道內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。

3.2DC與哮喘的發(fā)生

3.2.1攝取抗原并引起遷移吸入帶有脂多糖（LSP）和肽聚糖等分子模式的過敏原，機(jī)體會(huì)識(shí)別結(jié)合DC表面的模式識(shí)別受體（PRR）并激活未成熟DC。屋塵螨抗原Der p2就是髓樣分化因子My D2同系物，能以結(jié)合TLR4的方式誘發(fā)氣道炎性反應(yīng)。DC分泌的CCL2（MCP1）、CCL5（RANTES）、CCL20（MIP3A）、CXCL8（IL8）and CXCL10（IP10）能增加支氣管上皮的易致敏性[15]。CCL17和CCL22則可選擇吸引表達(dá)CCR4的記憶性Th2細(xì)胞到達(dá)肺部，完成遷移過程[1617]，這也與DC表達(dá)的趨化因子受體CCR7與趨化因子CCL19、CCL21相互作用密切相關(guān)。采用Runx3基因敲除小鼠模型證實(shí)，來源于骨髓的DC高表達(dá)CCR7后能誘導(dǎo)更多的CD11c+DC遷移到引流淋巴結(jié)，并形成哮喘相關(guān)癥狀如氣道高反應(yīng)性[18]。此外，整合素相關(guān)蛋白CD47及其配體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（Signal Regulatory Proteinα，SIRPα）、半胱氨酸白三烯，以及新發(fā)現(xiàn)的受體CCRL2均參與了DC募集[19]。完成遷移的DC抗原提呈后，引發(fā)強(qiáng)烈的Th2傾向免疫反應(yīng)。

3.2.2DC誘導(dǎo)哮喘Th2免疫反應(yīng)募集至肺部淋巴結(jié)的成熟DC，通過膜上的OX40L與初始T細(xì)胞膜上的共刺激分子OX40結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)誘導(dǎo)IL4和主要Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子GATA3的生成，選擇性誘導(dǎo)初始CD4+極化分化為Th2。近期有研究在哮喘小鼠模型中對比嗜堿性粒細(xì)胞與DC誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)的作用，顯示MDC中的亞群CD103+DC在誘導(dǎo)Th2反應(yīng)中作用最顯著[2021]。CD11b+DC也是誘導(dǎo)Th2反應(yīng)的重要DC亞群。缺乏cDC的Flt3l-/-小鼠未能引起Th2型免疫反應(yīng)，證明單核細(xì)胞來源的DC（moDC）在誘導(dǎo)哮喘Th2反應(yīng)發(fā)病中也發(fā)揮作用。此外，過敏原能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞活化，導(dǎo)致細(xì)胞因子或其他介導(dǎo)者粒細(xì)胞——GMCSF、IL33、TNF、CCL20和TSLP等產(chǎn)生，促使DC誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)[2223]。TSLP/DC/OX40L[24]被認(rèn)為是誘導(dǎo)哮喘免疫應(yīng)答占優(yōu)勢的重要通路，TSLP能促進(jìn)DC成熟、上調(diào)STAT5和GATA3，其表達(dá)水平與哮喘氣道炎癥狀態(tài)密切正相關(guān);TSLP與OX40/OX40L在DC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用，有學(xué)者認(rèn)為阻斷該通路對控制哮喘具有重要潛在意義。

3.2.3DC參與哮喘免疫耐受DC的致免疫耐受效應(yīng)主要通過誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)、免疫偏離、活化Treg細(xì)胞、促進(jìn)已活化的T細(xì)胞凋亡4個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)。一般認(rèn)為，未成熟DC或部分成熟DC具有典型免疫耐受作用[25]。DC亞群中的pDC則在抑制哮喘有積極作用，缺乏pDC可導(dǎo)致機(jī)體在低度抗原環(huán)境中就可導(dǎo)致IgE敏感性增加，氣道嗜酸性粒細(xì)胞增生和Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，而誘發(fā)哮喘。細(xì)菌、病毒可經(jīng)TLR9通路刺激pDC高表達(dá)達(dá)吲哚胺2，3二氧化酶（IDO），IDO一方面直接控制微環(huán)境中色氨酸含量，抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)Foxp3+Treg產(chǎn)生并致其快速活化[26]，調(diào)節(jié)肺部免疫耐受形成;另一方面刺激pDC分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）、刺激Treg啟動(dòng)程序性死亡受體及其配體（PD/PDL）的相互作用，抑制T細(xì)胞活性，最終促使維持長期免疫耐受狀態(tài)[2728]。報(bào)道顯示，IDO在哮喘患者體內(nèi)呈弱表達(dá)狀態(tài)[29];輕、中度哮喘患者在接受糖皮質(zhì)激素治療后，其痰液中IDO的活性較治療前有顯著性增高[30]。可見，哮喘狀態(tài)下，DC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答亢進(jìn)而免疫耐受低下。

3.3DC參與哮喘發(fā)病與中醫(yī)病機(jī)認(rèn)識(shí)的關(guān)聯(lián)性

清·《證治匯補(bǔ)》中“內(nèi)有雍塞之氣，外有非時(shí)之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道、搏擊有聲，發(fā)為哮病”被公認(rèn)是哮喘發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典論述，因此哮喘是一種由“外因誘發(fā)，觸動(dòng)伏痰，痰氣瘀阻，氣道受限”造成的機(jī)體陰陽失衡的病理狀態(tài)，這與DC在哮喘發(fā)病中的關(guān)鍵作用有契合之處。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒、屋塵螨抗原等外因致使DC釋放抗原特異性信號(hào)的過程，與哮喘發(fā)作的必備因素—“非時(shí)之感”相互呼應(yīng)，這些特定的“非時(shí)之感”啟動(dòng)了DC介導(dǎo)的免疫反應(yīng)并使之完成遷徙?！胺怠眲t與哮喘的異質(zhì)性和慢性氣道炎性反應(yīng)相呼應(yīng)，具有“伏痰”特質(zhì)的機(jī)體，會(huì)更為明顯的表現(xiàn)出DC調(diào)控下的Th1/Th2、Treg/Th17比例失衡及Th2、Th17優(yōu)勢分化傾向;DC抗原提呈功能啟動(dòng)后釋放的共刺激信號(hào)、分化信號(hào)等可視為觸動(dòng)“伏痰”的中間環(huán)節(jié)，進(jìn)而使機(jī)體出現(xiàn)Th2占優(yōu)，Th2類細(xì)胞因子顯著增多及IgE、嗜酸性粒細(xì)胞大量釋放、聚集的狀態(tài);氣道慢性炎性反應(yīng)的形成亦是“伏痰”的物化表現(xiàn)，而DC釋放共刺激信號(hào)的強(qiáng)弱及程度又能間接影響“伏痰”的形成?！佰杖畾狻迸c哮喘存在的氣道高反應(yīng)性（AHR）相呼應(yīng)，由于氣道炎性反應(yīng)是導(dǎo)致AHR的重要機(jī)制，DC介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及免疫耐受失衡可視為機(jī)體陰陽失衡的免疫學(xué)表現(xiàn)，各DC亞群在肺部會(huì)通過各自分泌的細(xì)胞因子調(diào)控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，直接影響“壅塞之氣”的程度與狀態(tài)。鑒于以上，由于DC在哮喘發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用與其中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)存在契合點(diǎn)，才促使中西醫(yī)都將DC作為哮喘防治手段研究的靶點(diǎn)及熱點(diǎn)。

4以DC為標(biāo)靶的哮喘西醫(yī)治療手段

目前，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）仍然是哮喘治療的一線藥物，已證實(shí)ICS能有效減少哮喘患者肺部DC數(shù)量但其在干擾DC活性上無相關(guān)證據(jù)。鑒于DC在哮喘發(fā)病中的樞紐作用，找到能夠干擾DC免疫活性和減低DC遷移數(shù)量的藥物將是未來治療哮喘的一個(gè)重要方向。

基于DC研制的免疫藥物目前主要有：1）神經(jīng)鞘氨醇1磷酸鹽受體（S1P1）激動(dòng)劑FTY720。其能通過抑制DC和T細(xì)胞的穩(wěn)定性來降低DC活化效應(yīng)T細(xì)胞的能力，并影響DC的遷移，間接抑制Th2型免疫反應(yīng)，最終降低氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。2）前列腺素I2（PGI2）類似物。PIG2類似物可抑制人體單核細(xì)胞來源的DC表面共刺激分子CD80、CD86和CD40，并通過IP受體環(huán)磷酸腺苷受體路徑抑制TNFα的表達(dá)來抑制炎性反應(yīng)[26]。前列環(huán)素激動(dòng)劑ONO1301在小鼠哮喘模型中也能抑制髓源DC共刺激分子CD80、CD86而降低氣道炎性反應(yīng)[31]。3）嘌呤拮抗劑。廣譜吸入性嘌呤拮抗劑可中斷ATP結(jié)合DC上嘌呤受體，阻止DC活化及Th2反應(yīng)，從而達(dá)到治療哮喘的效果[32]。4）CRTH2受體拮抗劑：可通過上調(diào)哮喘患兒外周血DC表面CD80、CD86、CD40表達(dá)，促進(jìn)DC刺激T淋巴細(xì)胞分泌IFNγ、降低IL4水平而改善氣道炎性反應(yīng)[33]。此外，吸入TLR4受體拮抗劑干預(yù)上皮細(xì)胞活化DC的路徑，可能是未來臨床治療哮喘的有效手段。通過阻斷OX40L，抑制TSLP誘導(dǎo)哮喘發(fā)生的OX40L中和抗體已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。發(fā)揮IDO在免疫耐受方面的作用，也可能在未來治療哮喘上發(fā)揮作用。近年發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞免疫受體（Dcir）被認(rèn)為是向細(xì)胞內(nèi)部傳達(dá)抑制信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)受體。有學(xué)者提出假說，通過激活Dcir可抑制DC細(xì)胞過度增殖，Dcir配體今后也可以作為一種值得期待的治療藥物，為哮喘患者帶來福音[34]。

5以DC為標(biāo)靶的哮喘中醫(yī)藥研究

治療哮喘的中藥復(fù)方研究中，虞念成和花奕[35]將止咳平喘顆粒用于36例住院哮喘患兒，并以傳統(tǒng)西藥治療為對照，發(fā)現(xiàn)止咳平喘顆?？墒瓜純篋C表面CD80、CD86、CD40和HLADR分子表達(dá)降低，并可扭轉(zhuǎn)Th1/Th2比例失衡，且DC細(xì)胞上的表面分子和輔助T淋巴細(xì)胞功能密切相關(guān)。溫陽補(bǔ)腎方可通過下調(diào)哮喘小鼠脾臟DC表面CD80、CD86表達(dá)，降低血清IL4、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）并上調(diào)血清INFγ水平抑制氣道的炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)Th1及Th2免疫失衡，并與地塞米松有協(xié)同效應(yīng)[36]。射干麻黃湯及其加減方可降低哮喘小鼠肺組織DC數(shù)量[37]，抑制EOS滲出、杯狀細(xì)胞的增殖而減少Th2細(xì)胞因子的合成，減輕哮喘癥狀。將六味地黃湯與耐受性DC疫苗聯(lián)合應(yīng)用[38]，可抑制哮喘小鼠BALF內(nèi)白細(xì)胞浸潤，使EOS比例亦下降，氣道杯狀細(xì)胞數(shù)量及黏液分泌減少，且這些變化可能與六味地黃湯配合耐受性DC疫苗治療能明顯抑制氣道局部Th2型細(xì)胞因子IL4和IL13的產(chǎn)生有關(guān)。黃婷等[39]觀察了五虎湯對嬰幼兒哮喘患兒外周血DC共刺激分子CD80、CD83和CD86表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)五虎湯及西藥對照組均可降低CD80和CD86的表達(dá)，提示其可能是通過干預(yù)CD80和CD86的高表達(dá)，保持共刺激信號(hào)的穩(wěn)態(tài)，避免T細(xì)胞過度激活而防治哮喘。

哮喘的單味中藥或單體研究中，黃芪作為肺脾氣虛哮喘患兒的常用藥，將黃芪注射液與經(jīng)IL4和GMCSF刺激的DC在體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其通過上調(diào)TLR4信號(hào)通路加速DC的成熟[40]。研究發(fā)現(xiàn)，在由屋塵螨Ⅰ類變應(yīng)原（Der p1）引發(fā)的氣道炎性反應(yīng)中，橙皮素能通過顯著抑制DC成熟及表面共刺激分子HLADR、CD86和CD83的水平，抑制Th2極化，減輕過敏性哮喘患者癥狀的作用[41]。李紅巖等[42]發(fā)現(xiàn)芹菜素其能通過降低OVA致敏小鼠肺組織OX40和BALF中IL4、IL13的表達(dá)，而抑制氣道炎性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性，該作用可能與抑制DC的OX40/OX40L協(xié)同刺激通路有關(guān)。具有清熱燥濕等的黃連素[43]，可以選擇性的誘導(dǎo)DC凋亡從而發(fā)揮免疫抑制功能，且成熟DC比未成熟DC對黃連素更加敏感，而moDC與pDC之間無差別。氧化苦參堿是常用的清熱燥濕中藥[44]。研究發(fā)現(xiàn)，其能與地塞米松一樣，明顯減輕肺組織局部炎性浸潤和氣道壁增生、肥厚，并對抗哮喘病理狀態(tài)下DC過度激活并募集的免疫失衡狀態(tài)，這一結(jié)論的依據(jù)在于氧化苦參堿能降低哮喘小鼠肺組織DC中參與哮喘發(fā)生的33D1表達(dá)及數(shù)量、分布，且存在量效關(guān)系，說明該成分在哮喘免疫治療中有良好療效。蛇床子是治療濕疹的常用天然藥物，蛇床子素能使DC在抗原刺激下表現(xiàn)為不成熟DC占優(yōu)勢，從而抑制初始T細(xì)胞過度增殖及向Th2亞群分化，并能顯著減輕Th2介導(dǎo)的氣道炎性反應(yīng)及小鼠哮喘癥狀[45]。

哮喘的中醫(yī)藥外治法研究中，王麗新等[46]將咳喘散敷于大鼠頸部大椎穴（G14），觀察了穴位敷貼對OVA致哮喘大鼠肺組織中樹突狀細(xì)胞表達(dá)水平的影響。在給藥2周后，取大鼠肺組織，用免疫組化方法觀察DC的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穴位敷貼療法可下調(diào)哮喘大鼠DC表達(dá)，從而抑制肺內(nèi)·炎性反應(yīng)。邵氏“五針法”對哮喘模型大鼠DC調(diào)控的實(shí)驗(yàn)顯示，針刺哮喘模型大鼠“肺俞”“大椎”“風(fēng)門”3個(gè)穴位可以有效緩解哮喘癥狀，降低哮喘模型大鼠肺組織中DC的表達(dá)，抑制哮喘的免疫反應(yīng)[47]。楊昆等[48]發(fā)現(xiàn)“冬病夏治中藥敷貼療法”能下調(diào)OVA致敏大鼠體內(nèi)sIgE、BALF中炎性反應(yīng)遞質(zhì)及肺臟DC表面分子CD11c CD80、CD11cCD86的表達(dá)，提出穴位敷貼能通過抑制DC表達(dá)，減輕哮喘大鼠的炎性反應(yīng)的作用。

6小結(jié)

哮喘作為兒科常見慢性氣道炎性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、病毒感染等諸多因素有關(guān)，嚴(yán)重威脅著兒童健康。DC在哮喘發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵的樞紐作用，決定著體內(nèi)免疫應(yīng)答和免疫耐受的平衡，因此，近年以DC為靶點(diǎn)的中西藥治療研究工作受到眾多學(xué)者關(guān)注。

7討論

隨著生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從調(diào)控DC的數(shù)量、遷移、調(diào)節(jié)作用等角度，努力研發(fā)眾多免疫調(diào)節(jié)劑用于哮喘治療，對哮喘的防治具有重要意義。各種基因修飾的DC疫苗研發(fā)工作，也給廣大哮喘患者帶來新的希望，但眾多西藥研究都還處于實(shí)驗(yàn)階段，多數(shù)臨床觀察研究樣本量也顯得不足，故離臨床運(yùn)用、造?；颊哌€有較長一段距離。

中醫(yī)藥作為治療哮喘的常用措施，在長期臨床實(shí)驗(yàn)中積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，其療效確切，安全性較高，已獲得中西醫(yī)呼吸科專家的認(rèn)可。隨著研究的不斷深入，中醫(yī)藥在臨床能替代或部分替代激素防治哮喘的優(yōu)勢愈加明顯，因此，中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療哮喘的機(jī)制研究已引起越來越多國內(nèi)外專家學(xué)者的重視。從系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的角度研究中醫(yī)藥對哮喘患者DC的調(diào)節(jié)作用，可能為哮喘的防治研究提供一條新思路。

目前以DC為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥哮喘治療研究多圍繞DC表面共刺激因子及DC對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用展開，但多數(shù)研究并不深入，未真正揭示中醫(yī)藥以DC為切入點(diǎn)防治哮喘的作用機(jī)制。另外，由于未成熟DC具有很強(qiáng)的吞噬功能，在免疫耐受中發(fā)揮重要作用，因此對DC分化所處階段的調(diào)控也應(yīng)是DC研究領(lǐng)域的重要部分。現(xiàn)有中醫(yī)藥研究對DC免疫耐受的調(diào)控作用研究較少，干預(yù)DC的遷移和DC亞群免疫平衡的研究也鮮見，相信這些思路將有助于不斷闡釋中醫(yī)藥雙向調(diào)節(jié)氣道免疫、防治哮喘的作用機(jī)制，為今后進(jìn)一步優(yōu)化哮喘的中西醫(yī)治療路徑提供理論依據(jù)。

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（2018-03-01收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）