氧化石墨烯作為抗腫瘤藥物納米載體的性能研究進展

鐘余特 趙立春 唐農(nóng) 冷靜 宋策 王雪 于培良

摘要氧化石墨烯由于其特殊的理化性質(zhì)現(xiàn)已在各種領域得到了廣泛的應用。在腫瘤治療方面，其常被用作抗腫瘤藥物的載體。鑒于其表面豐富的修飾位點，可有目的性地對其表面結構進行改造與修飾以更好地發(fā)揮其載藥與釋藥作用。本文綜述了部分國內(nèi)外對其結構改造方面的研究以及將其作為抗腫瘤藥物載體的研究，旨在為今后進一步開發(fā)其在抗腫瘤方面的應用提供理論依據(jù)。

關鍵詞氧化石墨烯;抗腫瘤;結構改造;分散性;血液相容性;細胞粘附性;細胞毒性;納米載體

中圖分類號：R203文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.051

石墨烯（Graphene）是一種由碳原子以Sp2雜化方式連接形成的蜂窩狀碳結構物質(zhì)，是目前世界上發(fā)現(xiàn)的最薄的新型納米材料。由于其具有良好的電學、力學、熱學、光學及等特性而成為“新材料之王”，被譽為“黑金”[1]。石墨烯性能優(yōu)異、成本低廉，經(jīng)過數(shù)十年的研究與發(fā)展，現(xiàn)已在新能源、復合材料以及生物醫(yī)學等領域得到了應用[2]。

1分類綜述

1.1氧化石墨烯氧化石墨烯（Graphene Oxide，GO）是石墨烯的氧化物，不同原材料及不同方法制備所得的GO結構存在一定差異，故現(xiàn)今對其結構研究尚未很明確，但確定其同石墨烯一樣具有六角形蜂巢層狀結構，邊緣多含有羧基，平面上主要有環(huán)氧基、酚羥基、內(nèi)酯等含氧基團[3]。純石墨烯不溶于水，而GO由于結構上含氧基團的存在，其片層間具有靜電斥力，使其在水及其他有機溶劑中體現(xiàn)良好的分散性，由于GO上面含有如此豐富的修飾位點，可通過對GO中C/O的調(diào)節(jié)實現(xiàn)對其親疏水性的調(diào)控[45]。鑒于其較高的比表面積與特殊的兩親性，GO可以通過多種作用力與其他分子共價結合，構成的復合納米材料各種性能都較石墨烯相比更為優(yōu)異。再加上GO特殊的熒光猝滅以及光熱轉化特性，其在生物醫(yī)學領域的應用前景較石墨烯而言更為良好，且已經(jīng)在藥物運輸、生物傳感、腫瘤光熱治療等方面得到了一定的應用[6]。

現(xiàn)今世界，惡性腫瘤已經(jīng)嚴重危害到人類健康，傳統(tǒng)腫瘤治療藥物主要有化療藥物和生物制劑，雖然對腫瘤的治療均有一定效果，但易產(chǎn)生耐藥性，而且往往是“殺敵一千，自損八百”地對正常細胞同樣具有毒性，因此，研發(fā)高效、特異性強、機體耐藥性低的抗腫瘤藥物顯得尤為重要。研究表明，將納米材料作為抗腫瘤藥物的運輸載體，通過對納米材料進行功能化改造，可顯著提高納米載體抗腫瘤藥物的靶向性，使抗腫瘤藥物在病灶部位或靶部位聚集，降低藥物非特異性聚集所致的毒性。此外，利用納米材料載藥，還可以達到對藥物進行控釋、提高藥物的生物膜透過性、提高口服藥物的生物利用度等諸多優(yōu)良作用[7]。而GO作為理化性質(zhì)優(yōu)良的新型納米材料，將其運用于制備靶向抗腫瘤藥物具有良好的開發(fā)前景。基于此，本文對近些年來開發(fā)GO作為抗腫瘤靶向制劑納米載體的相關研究成果進行綜述，旨在為進一步開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物提供理論參考。

1.2改善氧化石墨烯性能的結構改造制備氧化石墨烯作為藥物載體，要求其具有較良好的生物相容性，評價藥物載體的生物相容性包括血液相容性、細胞毒性、生殖毒性、致畸性等[89]。如需利用氧化石墨烯抗腫瘤藥物載體起到靶向抗腫瘤作用，除了需要有良好的生物相容性外，還需要具有良好的細胞粘附性等性能。故通過化學反應改造GO表面的基團，或者將各種有機或無機分子連接其上對其進行功能化修飾，可對其性質(zhì)有目標地進行優(yōu)化，從而可以充分實現(xiàn)對GO的功能化應用。

1.3改變GO在溶劑中的分散性能對氧化石墨烯的功能化改造常常在液體環(huán)境中進行，GO在水中的分散性較好，而在有機溶劑中的分散能力較弱。為了改善其溶解性，Chao[10]等對氧化石墨烯進行了功能化改造。他們將聚乙二醇與葵二酸進行縮合制得雙親性高分子聚合物。利用甲苯2，3二異氰酸酯（TDI）與GO表面的羧基反應對其表面進行修飾，使TDI充當橋聯(lián)劑將雙親性高分子聚合物與GO連接在一起，從而對GO進行改性。經(jīng)過驗證，經(jīng)過改性后的氧化石墨烯在水和DMF中均具有較好的分散效果。

曹也文等[1112]制備了尾端含炔基的氧化石墨烯（ALKtGOS），再用Clicks反應將嵌段共聚物N3SEBS（疊氮修飾的苯乙烯乙烯/丁烯苯乙烯三嵌段共聚物）接枝到ALKtGOS上，制備所得的SEBScGOS在SEBS的良溶劑如DMF、THF、NMP等當中具有良好分散性，而在SEBS的非溶劑中分散性能較差。此外其還將疊氮修飾的單分散聚苯乙烯（N3PS）與尾端含炔基的GOS進行“Click”偶合，制得了PScGOS，其溶劑分散性取決于PS的溶劑分散性，即在PS的良溶劑中分散較好，而在PS的非溶劑中分散較差。

這些實例均體現(xiàn)了功能化GO的分散性能往往取決于GO上接枝的基團性能。通過化學方法將具有特定分散性能的物質(zhì)連接其上，可以有目的地對GO的分散性能進行調(diào)控。

1.4增強GO在生理條件下的分散能力要利用GO進行載藥以供機體利用，便需要GO在生理鹽水條件下具有良好的分散性能。Di[13]等發(fā)現(xiàn)，GO以及GOCOOH在含鹽溶液中均會出現(xiàn)聚集現(xiàn)象，而用聚乙二醇（PEG）或大分子量的聚乙烯亞胺（PEI25k）修飾的GO在同樣濃度的含鹽溶液條件下卻表現(xiàn)良好，且在DMEM溶液中的穩(wěn)定性與NaCl溶液中一致。謝旭東[14]將GO羧基化，然后通過酰胺反應將PEG接枝到GO上，制備GOPEG。實驗顯示GOPEG在PBS以及細胞培養(yǎng)液中分散性能良好，說明用PEG對GO功能化改善了其生物相容性。PEG在多種極性溶劑中體現(xiàn)較好的溶解性能，其常作為非離子表面活性劑與藥物的無免疫控釋載體。開發(fā)GO的PEG化功能改造，可大大增加GO作為藥物載體的價值。

1.5增強GO的血液相容性研究表明，GO的血液相容性與其尺寸大小有關，尺寸為350 nm的GO會產(chǎn)生較嚴重的溶血，而尺寸為3 μm的GO引起較少的溶血但也會達到10%，微米尺寸的GO不大引起溶血，但易引發(fā)凝血現(xiàn)象[1516]。為了降低其溶血能力，除減小其尺寸外或可通過對其進行結構改造達到目的。

徐東[17]等通過對羧基化氧化石墨烯進行血液相容性實驗發(fā)現(xiàn)，即使當GOCOOH濃度高達100 μg/mL時，其溶血率依然低于5%。何藹[18]等通過氫鍵、范德華力、ππ共軛等作用力將殼聚糖、白蛋白與脫氧核糖核苷酸連接在GO上制備成生物高分子氧化石墨烯復合凝膠，通過體外溶血實驗發(fā)現(xiàn)GOBSA、GOCS、GODNA的溶血率最高均不超過1%。氯乙酸原為劇毒物質(zhì)，而氯乙酸改性的所計劃氧化石墨烯與細胞接觸后短期內(nèi)不體現(xiàn)毒性，且?guī)缀鯚o溶血作用[19]。

對GO的血液相容性改造既可通過直接改造其上官能團，也可將其他小分子或高分子通過共價或非共價鍵作用連接其上。原本生物相容性很低的物質(zhì)將其與GO連接后，其功能也會發(fā)生較大的改變。

1.6提高氧化石墨烯對細胞粘附性的功能化修飾提高GO作為藥物載體的細胞粘附性，可以更大程度上提高藥物作用的靶向性。趙長虹[20]等將GO上的羧基活化后，把精氨酸甘氨酸天冬氨酸（ArgGlyAsp，RGD）連接其上，制備得到GORGD膜，相比于GO膜，GORGD上表現(xiàn)出非常好的細胞粘附。徐宏楊等利用L929細胞對GO以及GOPEG進行了細胞粘附性實驗，GO對細胞粘附性的隨著GO濃度的升高與孵育時間的增長呈現(xiàn)降低的趨勢，而PEG功能化的GO對細胞粘附性能的影響明顯低于GO。

GO通過對細胞的刺激，抑制了細胞中與粘附性相關的基因表達，從而導致降低細胞的粘附性[21]。對GO進行功能化，降低其對細胞中粘附性相關基因表達的抑制能力，從而提高其血液相容性。

1.7改善氧化石墨烯毒性的功能化修飾未經(jīng)修飾的GO對于細胞具有一定的毒性，且毒性隨著濃度的升高呈現(xiàn)增大的趨勢。作為藥物載體，GO對于細胞的毒性需控制在安全范圍內(nèi)，若將其用作抗腫瘤治療方面，則需要其具有選擇細胞毒性，即對腫瘤細胞具有選擇性殺滅作用。

Robinson等研用聚乙二醇對還原氧化石墨烯（RGO）進行了修飾并利用人上皮乳癌細胞對其進行了細胞毒性實驗，發(fā)現(xiàn)RGOPEG的細胞毒性遠小于未經(jīng)修飾的RGO[22]。徐志遠等利用A549和MCF72種癌細胞對PEG功能化的GO進行細胞毒性實驗，結果顯示GOPEG對2種細胞的毒性十分小，不具有統(tǒng)計學意義，而將其負載冬凌草甲素后，細胞毒性明顯增大，且大于未被負載于GOPEG的游離冬凌草甲素[23]。殼聚糖作為生物相容性良好的生物材料，是很好的抗腫瘤藥物載體[24]。曹秀芬[25]等將乳糖?；瘹ぞ厶牵↙CO）與GO相連制備得GOLCO+，并利用肝癌細胞（QGY7703）對其進行了細胞毒性研究。發(fā)現(xiàn)當GOLCO+的濃度達到500 μg/mL才會出現(xiàn)明顯的細胞毒性，而濃度為100 μg/mL時基本不體現(xiàn)毒性。種種實例說明利用生物相容性良好的物質(zhì)對GO進行結構改造與修飾，可以目標性地控制其細胞毒性并將之加以利用。

1.8功能化氧化石墨烯作為抗腫瘤藥物載體

1.8.1作為經(jīng)典化療藥載體SN38（喜樹堿衍生物）由于其水分散性不好而限制了其應用，臨床上多用其前藥伊立替康（CPT11），而CPT11在轉化為SN38之前卻代謝了大部分或轉變成其他無活性形式。于是戴宏杰[26]等人最早利用功能化GO進行了抗腫瘤藥物的載藥研究。其利用生物相容性良好的PEG對GO（<50 nm）的支鏈進行了功能化改造制得NGOPEG，再通過非共價鍵將SN38負載其上，NGOPEGSN38體現(xiàn)出了極好的水分散性并且保留了SN38在有機溶劑中的高效力。通過實驗驗證納米級的NGOPEG不具有細胞毒性，而NGOPEGSN38在體外對人體結腸癌細胞（HCT116）有強效的殺滅作用，細胞毒性是CPT11的23倍。此外，他還用星型PEG對橫向尺寸小于10 nm的GO進行了修飾，制備成了超小型NGOPEG，進一步加強了NGOPEG在水以及其他溶劑中的穩(wěn)定性，而后再將利妥昔單抗（Rituxan）結合在NGOPEG上，最后將制備的復合物負載多柔比星（DOX）。通過比較游離DOX、NGOPEG/DOX、NGOPEGRituxan/DOX在體外環(huán)境中對淋巴瘤Raji細胞的作用，發(fā)現(xiàn)NGOPEGRituxan/DOX對細胞生長的抑制能力最強，這意味著其在體外環(huán)境中具有殺滅癌細胞的潛力。并且NGOPEGRituxan/DOX對DOX的釋放在pH為5.8時的大于pH為7.4時，說明其的釋藥性能與環(huán)境的pH密切相關，由于腫瘤細胞周圍環(huán)境多為偏酸性環(huán)境，該藥物可作為腫瘤靶向藥物[2728]。

徐興英[29]利用Fe3O4與葉酸（FA）分別對GO進行功能化，制備成Fe3O4GO與FAGO，發(fā)現(xiàn)Fe3O4GO具有明顯的超順磁性。在體外環(huán)境下濃度為50 μg/mL的Fe3O4GO與FAGO對宮頸癌Hela細胞均不具有細胞毒性。然后將DOX分別負載于其上制得Fe3O4GODOX與FAGODOX，同樣用Hela細胞進行體外細胞毒性實驗發(fā)現(xiàn)Fe3O4GODOX與FAGODOX在體外同樣具有明顯的抗腫瘤作用。且兩中載體對DOX均有緩釋作用，其中FAGO具有明顯的細胞靶向作用。后來，趙旭波[30]等亦用葉酸對GO進行了修飾，進行DOX負載的相關研究。其將葉酸端基化PEG通過共價鍵連接在GO微球表面，再通過在球面上交聯(lián)聚甲基丙烯殼層以防所負載藥物發(fā)生泄漏，實驗發(fā)現(xiàn)該復合物能夠高效地釋放DOX，這是對葉酸修飾GO負載DOX的一次更高層次的改進。

劉國棟[31]等用PEG修飾納米級GO，再將轉鐵蛋白（Tf）通過共價鍵連接其上，再將其負載DOX制得了TfPEGNGODOX。并進行了對TfPEGNGO的載藥及釋藥評價、TfPEGNGODOX的體外以及體內(nèi)治療膠質(zhì)瘤的評價。結果表明，TfPEGNGO對DOX的載藥量達到了277 μg/mL，TfPEGNGODOX能在中性條件下保持穩(wěn)定，在酸性條件下釋藥速度明顯加快，72 h候的釋藥率達到了30%。對TfPEGNGODOX的溶血實驗、細胞毒性實驗、胞內(nèi)攝取定量試驗結果顯示：1）其在0.1～5.0 μmol/L濃度范圍內(nèi)培養(yǎng)2 h后的溶血率<6%;2）在濃度為800 μg/mL的TfPEGNGO作用下，C6膠質(zhì)瘤細胞的存活率仍然保持有80%，說明TfPEGNGO作為DOX的載體本身細胞毒性極其微弱，而TfPEGNGODOX對C6膠質(zhì)瘤細胞的IC50為13 μg/mL;3）通過測量不同時間點（1、2、4、8、12 h）C6細胞內(nèi)DOX的含量，通過相關計算發(fā)現(xiàn)相同DOX濃度下TfPEGNGODOX的細胞攝取速度明顯比單純的DOX以及未用Tf修飾的PEGNGODOX的細胞攝取速度快得多。說明TfPEGNGODOX具有一定的生物安全性，并且對C6膠質(zhì)瘤細胞具有一定的靶向性殺滅作用。此外，劉國棟等還建立了大鼠C6膠質(zhì)瘤腦內(nèi)移植模型對TfPEGNGODOX進行體內(nèi)抗腫瘤效果實驗。通過測量DOX在腫瘤內(nèi)以及腦組織內(nèi)的含量發(fā)現(xiàn)，TfPEGNGODOX組的腦組織以及腫瘤內(nèi)的DOX含量明顯高于DOX裸藥組以及PEGNGODOX組。且通過TfPEGNGODOX觀察組的大鼠壽命明顯比其他組長，生存期延長率達到了47.1%。這說明TfPEGNGODOX不但在體外有抗C6膠質(zhì)瘤的作用，在體內(nèi)同樣具有作用，而且具有很好的膠質(zhì)瘤靶向性。其原因主要是連接于PEGNGO上的Tf，Tf對膠質(zhì)瘤細胞表面轉鐵蛋白受體有特異性結合的作用，用其作為靶向功能基可顯著提升NGO作為抗腫瘤藥物載體的靶向作用。

周銳[32]等利用PEI修飾了GO，利用葉酸（FA）作為PEIGO的靶向功能基，制備了4種金屬配位化合物：1）C15H10CuN3;2）C25H18CuN6O14;3）C12H14N6O12Zn;4）C44H36N4P2RuS2，并將這4種金屬配合物分別負載于FAPEIGO。并利用2種鼻咽癌細胞NHE1與CNE2對這4種負載金屬配合物的載藥顆粒進行了細胞毒性實驗。發(fā)現(xiàn)4種載藥顆粒對2種癌細胞均有抑制作用，且對NHE1的抑制作用強過對CNE2的抑制作用。其中載藥顆粒2）的作用最強，具有進一步研究與開發(fā)的意義。

黎靜雯[33]對納米級GO進行了PEG功能化，再將抗腫瘤藥物Pt負載其上制備得PEGNGOPt，發(fā)現(xiàn)PEGNGO不僅對Pt具有負載與運輸功能，并且可以利用NGO的光熱性能協(xié)同Pt對宮頸癌Hela細胞進行殺滅，由于光熱效應可以增加藥物對腫瘤細胞的靶向性，故PEGNGOPt的抗腫瘤性能十分良好。

1.8.2作為中藥抗腫瘤化學成分載體冬凌草甲素（Oridonin）為貝殼衫烷類二萜化合物，有研究表明其具有抗腫瘤作用[34]。徐志遠[23]等用六臂PEG對GO進行功能化，再將其負載冬凌草甲素展開了系列研究，發(fā)現(xiàn)GOPEG對冬凌草甲素的負載率達到了105%。通過利用肺癌細胞（A549）與乳腺癌細胞（MCF7）對GOPEGoridonin進行了細胞毒性實驗，未負載冬凌草甲素的GOPEG基本不具有細胞毒性，而GOPEGoridonin對2種腫瘤細胞的殺滅作用比未被負載于GOPEG上的冬凌草甲素更強。毛萼乙素（Eriocalyxin B）為冬凌草甲素的類似物，其對腫瘤細胞同樣具有抑制作用[35]。徐志遠[36]等同樣利用GOPEG負載毛萼乙素并同樣研究了其負載率、細胞毒性等性質(zhì)。結果發(fā)現(xiàn)GOPEG對毛萼乙素的負載率為18.8wt%。與GOPEGoridonin一樣，GOPEGeriocalyxin B一樣對腫瘤細胞產(chǎn)生了殺滅作用，對A549的殺滅作用由強到弱依次為GOPEGoridonin>Oridonin>GOPEGeriocalyxin B>Eriocalyxin B，對MCF7的殺滅作用由強到弱依次為GOPEGeriocalyxin B>GOPEGoridonin>Oridonin>Eriocalyxin B。說明GOPEGoridonin適合開發(fā)用于治療肺癌，GOPEGeriocalyxin B適合開發(fā)用于治療乳腺癌。此外，俞文英[37]等研究了GOPEGoridonin對結腸癌的作用，同樣發(fā)現(xiàn)其對結腸癌細胞的殺滅作用也比Oridonin裸藥強得多。

血根堿（SAN）對人腦膠質(zhì)瘤細胞具有抑制作用，但其溶解性低、穩(wěn)定性差，一直很難得到臨床應用。崇羽[38]用六臂聚乙二醇對GO進行修飾，再將血根堿負載其上成功地克服了SAN水溶性不好的缺點，并且研究了GOPEGSAN的體外細胞毒性，發(fā)現(xiàn)其很好的保持了血根堿的抗腫瘤作用。

1.9作為抗腫瘤基因藥物載體Liming[39]等人最早將SiRNA與DOX同時負載于PEI功能化的GO上以實現(xiàn)對藥物的貫序傳遞，并利用宮頸癌Hela細胞進行了細胞毒性實驗，實驗發(fā)GOPEISiRNA/DOX對于腫瘤細胞的殺滅作用大于SiRNA與DOX單獨對細胞的殺滅作用，并對用PEIGO作為抗腫瘤藥物以及基因藥物的載體進行了展望。此后牛高麗[40]等將葉酸（FA）與聚乙二醇（PEG）通過酰胺鍵連接，再將該復合物與胺甲基芘鹽酸鹽連接到GO表面對GO進行修飾，再利用該物質(zhì)與具有負電性靶向的hTERT的SiRNA（抑制凋亡抑制蛋白基因的表達而具有促進細胞凋亡的作用，從而具有抗腫瘤的潛能）連接在一起制成GOPEGFAPyNH2hTERTsiRNA[41]。葉酸對于腫瘤細胞具有高度的靶向性，故通過葉酸修飾GO制備出的復合物對于腫瘤細胞同樣具有靶向性[42]。同樣通過Hela細胞進行實驗發(fā)現(xiàn)復合物對癌細胞的殺滅率遠大于裸SiRNA。此外其還在GOPEGFAPyNH2hTERTsiRNA上負載了DOX以進行對SiRNA和DOX的貫序傳遞釋藥，通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)既負載有SiRNA又負載有DOX的復合物其殺滅腫瘤細胞的能力大于僅負載有SiRNA的藥物。

在多種腫瘤細胞中，信號轉導子和轉錄激活子3（Stat 3）均呈現(xiàn)過度表達，會抑制腫瘤細胞的凋亡，阻斷該通路的表達可以達到滅殺腫瘤細胞的作用。Zhang[43]等人利用具有Stat 3特異的SiRNA表達質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)其可以成功抑制Stat 3的表達，但并不能完全阻斷其表達。殷迪[4445]利用PEG與PEI對GO進行功能化，使GO獲得PEG在生理條件下的穩(wěn)定性以及PEI對基因的靶向作用，制得了GOPEIPEG，再用其對Stat 3特異的SiRNA質(zhì)粒進行負載。將GOPEIPEGSiRNA Stat 3進行體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)其對小鼠惡性黑色素瘤的生長有抑制作用，且GO具有吸收紅外線的能力，通過增射紅外光，協(xié)同物理作用對小鼠體內(nèi)的腫瘤進行殺滅。

地西他濱（DAC）是一種腺苷類似物，是目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑。盧宜梅[46]用一種對肺癌細胞A549具有靶向作用與吸附性的寡糖苷酸鏈（aptamer A1）對GO進行修飾，然后負載DAC。發(fā)現(xiàn)A1GO對DAC的負載率很高，且存在依賴于pH的釋藥性能，即在偏酸性的條件下釋藥速率比中性環(huán)境中快。此外，其還對A549細胞具有高度靶向性，可吸附于A549細胞并發(fā)揮很好的治療效果。

2討論

氧化石墨烯由于其特殊的理化性質(zhì)近年來得到了廣泛的應用，尤其是在生物醫(yī)學方面，其表面豐富的修飾位點使眾多的科研工作者們對其載藥釋藥功能十分感興趣。通過對GO表面進行修飾可以有目的性地改變其理化性質(zhì)以及生物相容性，使其充分發(fā)揮藥物載體的作用。GO被修飾后的性質(zhì)多半取決于其上的功能基團的性質(zhì)：用血液相容性良好的物質(zhì)修飾GO，可使GO具有良好的血液相容性;用對病灶具有靶向功能的物質(zhì)修飾GO，可使GO具有良好的靶向性。其中，氨基酸類物質(zhì)作為修飾GO的功能基既可使GO具有良好的生物相容性，又可使其具有良好的靶向性，這將是今后對于GO修飾的研究趨勢之一。

自2008年首次有科學家對其負載抗腫瘤藥方面進行了相關研究以來，現(xiàn)已有對GO負載經(jīng)典化療藥、抗腫瘤中藥成分、基因藥物的相關研究。但一直以來研究的主要對象多集中于DOX，而對于其他藥物研究很少。某些藥物或許本身抗腫瘤活性較低甚至不具備抗腫瘤活性，但將其負載于功能化的GO上或可體現(xiàn)出抗腫瘤活性。若對這一類藥物進行負載研究，將會是一個新的探索領域。

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（2018-01-16收稿責任編輯：張文婷）