預(yù)配制氯化鉀注射液穩(wěn)定性研究〔1〕

何勇，王麗芳，王嶸娟，廖劍橋，黃小燕，楊鵬，吳江

(贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000)

氯化鉀注射液是一種含有氯化鉀的無色或幾乎無色的澄清液體，可預(yù)防治療各種原因引起的低鉀血癥、快速心律失常等[1-4]。一般臨床常將10%氯化鉀注射液加入輸液液體中通過靜脈滴注用于治療低鉀血癥，對改善患者嘔吐、腹瀉等臨床癥狀效果良好。但10%氯化鉀注射液是高危藥品，如果應(yīng)用不當(dāng)可造成死亡等惡性后果[5-7]。靜脈配置中心的配制輸液儀器不是24 h開機(jī)，因此需預(yù)先將氯化鉀注射液提前稀釋并配制好，放置至臨床靜脈滴注使用。氯化鉀注射液用于臨床，其配制至關(guān)重要，保證配伍注射液的質(zhì)量、穩(wěn)定性是保證患者安全用藥的必要條件。故本研究預(yù)配制氯化鉀注射液，并對其形成的配伍溶液進(jìn)行質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究，為臨床安全用藥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗(yàn)試劑

氯化鉀注射液(中國大冢制藥有限公司，規(guī)格：10 mL∶1.0 g，批號(hào)：9H00K4)；5%葡萄糖注射液(江西潤澤藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mL∶25 g，批號(hào)：E19060905)；10%葡萄糖注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：500 mL∶50 g，批號(hào)：L119100708)；0.9%氯化鈉注射液(石家莊四藥有限公司，規(guī)格：500 mL∶4.5 g，批號(hào)：E19101401)；葡萄糖氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：500 mL∶4.5 g，批號(hào)：B19101612)；大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、生孢梭菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌和黑曲霉菌均購自中國食品藥品檢定研究院。

1.1.2 試驗(yàn)儀器

電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司，型號(hào)：XPE26]；酸度計(jì)(杭州捷島科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)：S220)；Waters e2695型高效液相色譜儀(2489UV檢測器，美國waters公司)。

1.2 方法

1.2.1 供試品溶液的配制

將氯化鉀注射液15 mL分別加入0.9%氯化鈉注射液(平行配制4 份，其中2 份僅用于含量測定)、5%葡萄糖注射液(平行配制4 份，其中2 份僅用于含量測定)、10%葡萄糖注射液(平行配制2 份)、葡萄糖氯化鈉注射液(平行配制2 份)各500 mL中，作為氯化鉀測定用液。

1.2.2 外觀檢查

在室溫條件下采用目測法分別在0，8，12，24，48 h檢查供試品溶液外觀。

1.2.3 pH值檢查

采用酸度計(jì)于0，8，12，24，48 h分別測定供試品溶液的pH值。

1.2.4 不溶性微粒檢查

依據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0903[5-7]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查。

1.2.5 含量測定

采用高效液相色譜法(HPLC)測定氯化鉀含量：采用SPEYY C18色譜柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，流動(dòng)相為甲醇-0.05%乙酸水；梯度洗脫：0～18 min，5%～20%(甲醇)；15～30 min，20%～50%(甲醇)；30～40 min，50%～80%(甲醇)。柱溫30 ℃，流速1 mL/min，進(jìn)樣量10 μL，檢測波長280 nm。

1.2.6 細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查

通過適用性試驗(yàn)、預(yù)干擾試驗(yàn)、干擾試驗(yàn)確定無菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法。無菌檢查：取供試品溶液以無菌操作方法抽取內(nèi)容物過濾，再加入100 cfu試驗(yàn)菌過濾，用硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基培養(yǎng)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、生孢梭菌；用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基培養(yǎng)枯草芽孢桿菌、白色念珠菌和黑曲霉菌。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：取鱉試劑28 支，開啟后每支加細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水0.1 mL，輕轉(zhuǎn)瓶壁使內(nèi)容物充分溶解(避免產(chǎn)生氣泡)，然后加樣測定內(nèi)毒素含量。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察供試品溶液外觀，不出現(xiàn)肉眼可見的混濁或異物即為合格。記錄0，8，12，24，48 h供試品溶液的pH值。不溶性微粒：每1 mL中含粒徑>10 μm的微粒不超過20粒，>25 μm的微粒不超過2粒即為符合規(guī)定。記錄供試品溶液的氯化鉀含量。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：每1 mg氯化鉀中內(nèi)毒素<0.12 EU，記錄為“-”。無菌檢查：空白對照管應(yīng)無菌生長，若加菌的培養(yǎng)基管均生長良好，判定該培養(yǎng)基的靈敏度檢查符合規(guī)定。

2 結(jié) 果

2.1 供試品溶液不同時(shí)間的外觀和pH值及不溶性微粒

4種供試品溶液在48 h內(nèi)均為無色澄清液體，pH 值基本無變化(見表1)。4種供試品溶液在48 h內(nèi)不溶性微粒均符合規(guī)定(見表2)。

表1 供試品溶液不同時(shí)間的外觀和pH值

2.2 氯化鉀含量測定

4種供試品溶液的含量在48 h內(nèi)均保持在100%～105%(見表3)，HPLC圖見圖1。

2.3 細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查

無菌檢查結(jié)果顯示配伍0，24，48 h后供試品均無細(xì)菌生長。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果顯示供試品均顯示“-”，即每1 mg氯化鉀中內(nèi)毒素<0.12 EU。

表2 供試品溶液不同時(shí)間的不溶性微粒

表3 氯化鉀含量測定 %

A為氯化鉀注射液+5%葡萄糖注射液HPLC圖；B為氯化鉀注射液+10%葡萄糖注射液HPLC圖；C為氯化鉀注射液+0.9%氯化鈉注射液HPLC圖；D為氯化鉀注射液+葡萄糖氯化鈉注射液HPLC圖

3 討 論

10%的氯化鉀注射液在臨床常用于各種低鉀血癥的治療，但同時(shí)也是一種常用的調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡的高危藥品[8-10]。目前，市場上銷售的都是10%氯化鉀注射液，但因氯化鉀注射液濃度過高會(huì)對心臟有明顯的抑制作用，因此常需用5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋方可安全滴注，這也是臨床上最常見的使用方式[11]。醫(yī)院常需配制10%氯化鉀注射液，但考慮到運(yùn)行成本，靜脈配置中心不可能24 h開機(jī)配制，所以預(yù)配制氯化鉀注射液有重要意義。預(yù)先將氯化鉀注射液提前稀釋并配制好，放置至臨床靜脈滴注使用，雖然方便了臨床使用，但配伍注射液的質(zhì)量、穩(wěn)定性得不到保證，因此需要檢測預(yù)配制注射液的穩(wěn)定性，以保證患者安全用藥。本研究以臨床常用的溶媒預(yù)配制成臨床可直接應(yīng)用的氯化鉀注射液，在正常儲(chǔ)存條件下，觀察該注射液的穩(wěn)定性，為臨床安全用藥提供理論依據(jù)，為開發(fā)新藥提供檢測數(shù)據(jù)、方法和標(biāo)準(zhǔn)，填補(bǔ)了國內(nèi)研究的空白，保障了患者的用藥安全。本研究通過目測法觀察不同時(shí)間供試品溶液的外觀，結(jié)果顯示各個(gè)時(shí)間點(diǎn)4種供試品溶液均是無色澄清液體，pH值也基本無變化，氯化鉀含量在48 h內(nèi)均保持在100%～105%。不溶性微粒是微米級(jí)的粒子，不易被肉眼發(fā)現(xiàn)，是影響注射液穩(wěn)定性和安全性的重要因素，一旦進(jìn)入靜脈，可能導(dǎo)致血管栓塞、肉芽腫、靜脈炎等嚴(yán)重問題。因而，檢查注射液不溶性微粒至關(guān)重要。本文不溶性微粒檢查結(jié)果顯示4種供試品溶液在48 h內(nèi)不溶性微粒均符合規(guī)定；細(xì)菌內(nèi)毒素檢出結(jié)果顯示供試品均為“-”，即每1 mg氯化鉀中含內(nèi)毒素<0.12 EU；無菌檢查結(jié)果顯示配伍0，8，12，24，48 h后供試品均無細(xì)菌生長，提示預(yù)配氯化鉀注射液中無細(xì)菌，所含內(nèi)毒素也符合規(guī)定。

綜上所述，本研究為臨床預(yù)配制氯化鉀注射液的穩(wěn)定性提供可靠的方法，為臨床安全用藥提供了理論依據(jù)。