健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的臨床效果

李貴平 歐陽(yáng)慧 楊曉云

摘要目的：探索健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的療效、安全性和作用機(jī)制。方法：選取2016年5月至2017年2月同濟(jì)醫(yī)院收治的慢性心力衰竭貧血患者144例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組72例。觀察組給予健脾生血片治療，3片/次，3次/d，療程3個(gè)月;對(duì)照組給予生血寶合劑治療，15 mL/次，3次/d，3個(gè)月為1個(gè)療程。比較2組患者治療前與治療后血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白、血清鐵調(diào)素（Hepcidin）、血清IL1β、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行距離、明尼蘇達(dá)心力衰竭生命質(zhì)量量表（MLHFQ）和不良事件。并隨訪2組心血管事件次數(shù)，住院次數(shù)與全因死亡率。結(jié)果：觀察組72例患者完成了前3個(gè)月的治療，隨訪期間脫失2例;對(duì)照組治療期間1例患者退出研究，隨訪期間脫失4例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。觀察組貧血有效率98.6%，對(duì)照組有效率11.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞、均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但血清鐵調(diào)素水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血清鐵蛋白水平2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組IL1β、血清TNFα、血清CRP均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組LVEF、6 min步行距離、明尼蘇達(dá)心力衰竭生命質(zhì)量量表（MLHFQ）均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組不良事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但對(duì)照組4例患者出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮水平異常，發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)1年隨訪，觀察組心血管事件人均發(fā)生次數(shù)顯著少于對(duì)照組（P<0.05），但2組住院次數(shù)和全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：健脾生血片可有效治療心力衰竭伴貧血，減少心血管發(fā)生次數(shù)，并且安全性良好，其作用機(jī)制與提供準(zhǔn)確足量鐵元素、抑制鐵調(diào)素表達(dá)，抑制慢性炎性反應(yīng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞慢性心力衰竭;貧血;健脾生血片;臨床療效

中圖分類號(hào)：R289.5;R541.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.030

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）伴貧血十分常見，流行病學(xué)調(diào)查顯示29.0%～37.2%的心力衰竭患者伴有貧血[13]。且貧血作為心力衰竭患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被確立，貧血顯著增加了心力衰竭患者發(fā)生心血管事件、住院、心臟移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[46]。慢性心力衰竭所伴貧血多屬于慢性病貧血，患者常伴炎性反應(yīng)，白細(xì)胞介素1β（IL1β）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和鐵調(diào)素（Hepcidin）高表達(dá)，促紅細(xì)胞生成素（EPO）抵抗等情況，從而導(dǎo)致鐵利用障礙[711]。而由于常見貧血治療藥物，如鐵劑和EPO，可能會(huì)造成鐵調(diào)素高表達(dá)，加重炎性反應(yīng)或提高血漿黏稠度，增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，因此慢性心力衰竭患者的貧血問題一直未得到有效干預(yù)[12]。健脾生血片是治療貧血的中西藥復(fù)方制劑，有研究表明其在治療貧血時(shí)不會(huì)造成炎性反應(yīng)，并且能調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)[1314]。因此我們?cè)O(shè)計(jì)開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探索健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的療效與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2016年5月至2017年2月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科門診就診的慢性心力衰竭伴貧血患者144例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組72例。觀察組中男42例，女30例，平均年齡（56.4±7.3）歲，平均病程（9.6±3.7）年;對(duì)照組中男41例，女31例，平均年齡（57.3±7.5）歲，平均病程（9.8±3.9）年;2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究設(shè)計(jì)符合赫爾辛基宣言，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核同意開展。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》和《2016 ESC指南：急慢性心力衰竭的診斷與治療》[1516]：1）主要標(biāo)準(zhǔn)：夜間陣發(fā)性呼吸困難，肝頸靜脈返流征陽(yáng)性，頸靜脈怒張，心臟增大，舒張期奔馬律，靜脈壓升高超過16 cmH2O（或1.57 kPa）;2）次要標(biāo)準(zhǔn)：胸腔積液，踝部水腫，夜間咳嗽，肺活量比最大值降低1/3，心動(dòng)過速;3）同時(shí)符合以上2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)加2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

1.2.2美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭程度分級(jí)（NYHA分級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級(jí)：活動(dòng)不受限，日常體力活動(dòng)不引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅱ級(jí)：活動(dòng)輕度受限，休息時(shí)無(wú)癥狀，日常活動(dòng)可引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅲ級(jí)：活動(dòng)明顯受限，休息時(shí)可無(wú)癥狀，輕于日?；顒?dòng)的活動(dòng)量即引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅳ級(jí)：休息時(shí)也有癥狀，稍有明顯活動(dòng)癥狀即加重，任何體力活動(dòng)均會(huì)引起不適[1718]。

1.2.3貧血診斷與細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)參考張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[18]：1）成年男性Hb<120 g/L，成年女性Hb<110 g/L可診斷為貧血;2）符合貧血的細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于臨床心力衰竭階段（C階段），且左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fracti，LVEF）降低者;2）美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭程度分級(jí)（NYHA分級(jí)）Ⅱ～Ⅲ級(jí);3）符合小細(xì)胞低色素性貧血、單純小細(xì)胞性貧血或正細(xì)胞性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn);4）符合中度貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)（Hb：61～90 g/L）;5）年齡40～65歲;6）簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）既往1個(gè)月內(nèi)使用過貧血治療藥物者;2）海洋性貧血患者;3）伴腎臟、肝臟、免疫系統(tǒng)疾病、消化性潰瘍者;4）伴惡性腫瘤或惡性血液病患者;5）傳染性疾病未獲治愈者;6）血糖、血壓未獲穩(wěn)定控制的糖尿病、高血壓患者;7）1個(gè)月內(nèi)患過急性感染性疾病者;8）不能順利有效溝通，不能正確閱讀理解填寫表格，不能接受隨訪者;9）對(duì)研究藥物過敏者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）研究中失去聯(lián)絡(luò)者;2）未按研究相關(guān)的規(guī)定治療者;3）治療期間發(fā)生對(duì)治療有干擾疾病的治療者，如感染、大量失血等;4）因各種原因主動(dòng)、被迫退出的治療者。

1.6治療方法2組均給予相同的心力衰竭及原發(fā)疾病的治療方法：全部病例均每季度接受一次相同的課堂式健康教育;NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)的限制鈉攝入<2 g/d，限制水?dāng)z入<2 L/d，Ⅱ級(jí)的不嚴(yán)格限鈉限水;全部患者鼓勵(lì)選擇富鐵食物，全部接受康復(fù)專業(yè)人員指導(dǎo)下的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（Ⅰ類，B級(jí)）;需要使用利尿劑的統(tǒng)一首選呋塞米（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020163），次選托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115），劑量由研究者根據(jù)病情調(diào)整;需要使用ACEI或ARB的患者，統(tǒng)一首選馬來(lái)酸依那普利片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022378），次選氯沙坦鉀片（Sandoz GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150076）劑量由研究者根據(jù)病情調(diào)整;需要使用β受體阻滯劑的患者統(tǒng)一首選琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044），劑量由研究者根據(jù)病情調(diào)整。

觀察組給予健脾生血片（健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991066）治療，3片/次，3次/d，療程3個(gè)月。

對(duì)照組給予生血寶合劑（清華德人西安幸福制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050770）治療，15 mL/次，3次/d，療程3個(gè)月。

1.7觀察指標(biāo)治療前與治療后血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）、血清鐵調(diào)素（Hepcidin）、血清IL1β、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行距離、明尼蘇達(dá)心力衰竭生命質(zhì)量量表（MLHFQ）和不良事件。并隨訪2組心血管事件次數(shù)，住院次數(shù)與全因死亡率1年。

鐵調(diào)素、IL1β和TNFα測(cè)定方法采集空腹靜脈血4 mL;以3 000 r/min，離心18 min后分離上清液，低溫冰箱保存，每集36份標(biāo)本進(jìn)行一次批量檢測(cè);酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自SigmaAldrich公司;使用Model680型酶標(biāo)儀（BioRad公司生產(chǎn)）測(cè)定吸光度值（A值）;按照試劑盒說明書嚴(yán)格操作，每次檢測(cè)均重新繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線和A值，計(jì)算IL1β、TNFα和鐵調(diào)素的表達(dá)量。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[18]：治愈：Hb>120 g/L（男）;Hb>110 g/L（女），顯效：Hb未達(dá)正常值，但上升幅度≥20 g/L;有效：Hb未達(dá)正常值，但上升幅度≥10 g/L，且<20 g/L;無(wú)效：Hb下降，或上升幅度<10 g/L。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn);對(duì)于正態(tài)分布計(jì)量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

觀察組全部72例患者完成了前3個(gè)月的治療，隨訪期間脫失2例;對(duì)照組治療期間1例患者退出研究，隨訪期間脫失4例;2組脫失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.12組有效率比較觀察組貧血總有效率98.6%，對(duì)照組總有效率11.3%，2組貧血有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.22組血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin比較與治療前比較，觀察組治療后血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin水平顯著下降（P<0.05），但與治療前比較，對(duì)照組治療后未顯著下降（P>0.05）;治療后2組比較，觀察組以上指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.32組血清鐵代謝指標(biāo)比較與治療前比較，觀察組治療后血清鐵（SI）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但與治療前比較，血清鐵蛋白（SF）未顯著升高（P>0.05）;與治療前比較，對(duì)照組治療后以上鐵代謝指標(biāo)均未顯著上升（P>0.05）;治療后2組比較，觀察組SI和TS較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而SF2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.42組血常規(guī)指標(biāo)比較與治療前比較，觀察組治療后網(wǎng)織紅細(xì)胞（RET）、RBC、Hb水平均顯著上升（P<0.05），與治療前比較，對(duì)照組治療后未顯著上升（P>0.05）;2組治療后血常規(guī)指標(biāo)組間比較，觀察組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.52組LVEF、6 min步行距離、MLHFQ評(píng)分比較2組基線時(shí)LVEF、6 min步行距離和MLHFQ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后LVEF、6 min步行距離和MLHFQ評(píng)分均獲顯著改善（P<0.05），而與對(duì)照組比較，觀察組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.62組心血管事件次數(shù)，住院次數(shù)與全因死亡率比較隨訪1年，觀察組心血管事件人均發(fā)生次數(shù)顯著少于對(duì)照組（P<0.05），但2組住院次數(shù)和全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.72組不良反應(yīng)比較治療期間，觀察組共發(fā)生各種藥物相關(guān)或可能相關(guān)的腹瀉、便秘、黑便等不良事件9例次，對(duì)照組發(fā)生11例次，2組不良事件總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.232，P=0.630）。但對(duì)照組4例患者出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮水平輕度異常（未予藥物干預(yù)，其中1例于停藥后6個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常，1例于8個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常，另2例失訪），而觀察組沒有患者出現(xiàn)肝腎功能電解質(zhì)等理化指標(biāo)異常，對(duì)照組腎功能異常發(fā)生率顯著高于觀察組（χ2=4.114，P=0.043）。

3討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，貧血是慢性心力衰竭最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為29.0%～37.2%[13]。慢性心力衰竭容易伴發(fā)貧血的原因是多方面的：1）患者通常年齡偏高，而高齡人群貧血發(fā)生率更高[19];2）老年患者通常伴有多種疾病，例如：高血壓、惡性腫瘤、糖尿病、腎臟疾病、消化道潰瘍、消化不良等，均為容易導(dǎo)致貧血的疾病;3）慢性心力衰竭患者常伴炎性反應(yīng)，IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin高表達(dá)，促紅細(xì)胞生成素（EPO）抵抗等情況，從而導(dǎo)致鐵利用障礙[711]。貧血患者血液攜氧量降低，導(dǎo)致組織缺氧，從而反射性地增加心率、心肌收縮力、血壓，以保護(hù)各器官免于缺氧，這將增加心臟負(fù)荷，影響心力衰竭患者預(yù)后。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，貧血是心力衰竭死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加了心力衰竭患者發(fā)生心血管事件、住院、心臟移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[46]。

單純鐵劑或EPO治療，通常對(duì)慢性心力衰竭伴貧血的療效不理想，這是因?yàn)榛颊咄ǔＬ幱诼匝仔苑磻?yīng)狀態(tài)，鐵調(diào)素高表達(dá)，導(dǎo)致鐵利用障礙。另一方面，不當(dāng)使用EPO，如果導(dǎo)致血細(xì)胞比容過高，會(huì)增加血液黏稠度，被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加患者心血管疾病的死亡率[20]。

健脾生血片不僅含有足量的鐵元素，還含有黨參、茯苓、炒白術(shù)、甘草、黃芪、山藥、炒雞內(nèi)金、醋龜甲、山麥冬、醋南五味子、龍骨、煅牡蠣、大棗等中藥成分。中醫(yī)認(rèn)為其具有健脾和胃，氣血雙補(bǔ)之功效，被發(fā)現(xiàn)療效優(yōu)于單用鐵劑[2123]。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，其原因可能是其在低劑量下就能有效抑制鐵調(diào)素，從而改善慢性心力衰竭患者鐵利用障礙[14]。

本研究選擇慢性心力衰竭伴貧血患者，排除了其他原因所致貧血的患者，采用規(guī)定嚴(yán)格的統(tǒng)一的基礎(chǔ)治療，進(jìn)行嚴(yán)格的分組和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照方法，觀察了健脾生血片與另一種被認(rèn)為可治療貧血的中藥（生血寶合劑）治療慢性心力衰竭伴貧血的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健脾生血片使患者血清IL1β、TNFα等炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平和鐵調(diào)素水平顯著降低;顯著改善了鐵代謝指標(biāo)，增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白中用于造血的鐵元素，但沒有使鐵元素儲(chǔ)備量過高;促進(jìn)了紅細(xì)胞增殖，提高了紅細(xì)胞和血紅蛋白水平;顯著改善了LVEF、6 min步行距離、MLHFQ評(píng)分;顯著減少了人均心血管事件發(fā)生次數(shù)，并有減少住院次數(shù)和一年全因死亡率的趨勢(shì);安全性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。這些結(jié)果相互之間在機(jī)制上存在因果關(guān)系，可以解釋健脾生血片為什么比單純使用中藥治療貧血更有效，以及貧血改善后給患者帶來(lái)的益處。

綜上所述，健脾生血片可有效治療慢性心力衰竭伴貧血且安全有效，其作用機(jī)制可能包括抑制慢性炎性反應(yīng)、抑制鐵調(diào)素高表達(dá)、增加鐵利用，提供足量鐵元素;通過對(duì)貧血的有效干預(yù)，健脾生血減少了心血管事件的發(fā)生次數(shù)，并有可能進(jìn)一步減少住院次數(shù)和全因死亡率。值得廣大同道關(guān)注試用，并擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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（2018-12-14收稿責(zé)任編輯：芮莉莉）