從天然免疫介導(dǎo)的代謝性炎性反應(yīng)角度探討糖脂代謝病“濁”的生物學(xué)本質(zhì)

吳小琴 顏凱旋 楊勇 榮向路

摘要糖脂代謝病是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環(huán)境、精神等多種因素參與的疾病，其以神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)為核心病理，以高血糖、血脂失調(diào)、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動脈粥樣硬化等單一或合并出現(xiàn)為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。郭姣教授率團(tuán)隊(duì)基于系統(tǒng)性經(jīng)典中醫(yī)文獻(xiàn)梳理和臨床研究，提出“調(diào)肝啟樞化濁法”治療糖脂代謝病的新思路，以“濁”統(tǒng)指由于機(jī)體水谷津液運(yùn)化失常而產(chǎn)生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產(chǎn)物;其相互影響，遂成為糖脂代謝病及其變證的發(fā)生發(fā)展。經(jīng)實(shí)驗(yàn)和前期臨床研究證實(shí)，“調(diào)肝啟樞化濁法”及其代表方藥對于糖脂代謝病具有較好療效。但目前對于“濁”的生物學(xué)本質(zhì)尚未完全闡明。借助于多組學(xué)和模式動物表型鑒定等現(xiàn)代生物學(xué)前沿技術(shù)，目前已證實(shí)天然免疫反應(yīng)介導(dǎo)的代謝性炎性反應(yīng)是糖脂代謝性疾病發(fā)生和進(jìn)展的核心病理機(jī)制之一。文章從天然免疫細(xì)胞（主要包括巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）及其關(guān)鍵介導(dǎo)因子（Tolllike receptor 4、Lipocalin2）調(diào)控的代謝性炎性反應(yīng)角度探討糖脂代謝病“濁”的生物學(xué)本質(zhì)，對于揭示“濁”的病理實(shí)質(zhì)和化濁方藥改善糖脂代謝異常的物質(zhì)基礎(chǔ)等具有重要意義。

關(guān)鍵詞炎性反應(yīng)因子;Toll樣受體;代謝紊亂;證候物質(zhì)基礎(chǔ)

中圖分類號：R2031文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.005

目前，多種糖脂代謝異常相關(guān)性疾病，包括2型糖尿病、血脂異常、高血壓、非酒精性脂肪肝以及與其相關(guān)的多種心血管并發(fā)癥已躋身于流行病行列，成為嚴(yán)重影響全球人類健康的重大慢性疾病。僅就2型糖尿病而言，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟IDF發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2017年全球罹患糖尿病的人數(shù)為4.25億，大數(shù)據(jù)模型模擬預(yù)測到2040年，2型糖尿病的總患病人數(shù)將達(dá)6.29億[1]。因此，糖脂代謝紊亂誘發(fā)的多種代謝性疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的“頭號殺手”。探索糖脂代謝性疾病的核心發(fā)病機(jī)制，并制定有效防控策略成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的重大問題。

對于糖脂代謝異常相關(guān)性疾病的防控，目前主要存在以下難點(diǎn)與瓶頸問題：1）多種疾病的核心、共性發(fā)病機(jī)制尚未闡明;2）治療策略僅關(guān)注單一發(fā)病環(huán)節(jié)、單一靶點(diǎn);3）診療模式多采用分科診治，導(dǎo)致多種代謝異常狀態(tài)和藥物療效的隨訪信息難以完整采集，疾病預(yù)后難獲全面評估;4）綜合防控療效欠佳。針對以上難點(diǎn)，郭姣教授基于文獻(xiàn)整理和前期臨床研究，針對葡萄糖和脂類代謝異常這一核心病理機(jī)制，創(chuàng)新性提出“糖脂代謝病”概念，認(rèn)為其是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環(huán)境、精神等多種因素參與的疾病，其以神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)為核心病理，以高血糖、血脂失調(diào)、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動脈粥樣硬化等單一或合并出現(xiàn)為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，需要綜合一體化治療[2]。

1“濁”與糖脂代謝病病機(jī)的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)理論無糖脂代謝病病名，依據(jù)其高血糖、血脂異常、高血壓、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化等臨床表現(xiàn)，將其歸入“消渴病”“痰證”范疇。對于“消渴病”“痰證”的病機(jī)，經(jīng)典中醫(yī)理論多認(rèn)為其起于肝、脾二臟功能失調(diào)，變生濕、濁、痰等病理產(chǎn)物[3]?，F(xiàn)代中醫(yī)臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，濕濁內(nèi)蘊(yùn)證是非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化主要證型之一[47]。因此，“濁”作為機(jī)體代謝過程的重要病理產(chǎn)物，與糖脂代謝病的核心病機(jī)密切相關(guān)。由于機(jī)體水谷津液運(yùn)化失常而產(chǎn)生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產(chǎn)物均可歸于“濁”的廣義范疇。肝失疏泄、濁聚體內(nèi)，遂成為糖脂代謝病及其變證的發(fā)生發(fā)展。但目前尚缺乏針對“濁”與該病核心病機(jī)、病理實(shí)質(zhì)和化濁方藥干預(yù)糖脂代謝異常生物學(xué)基礎(chǔ)的系統(tǒng)研究。

1.1“濁”字意探源從文字本意看，“濁”，不清也，指液體不清亮。《篇海類編·地理類·水部》載：“濁，不清也”;《釋名·釋言語》謂：“濁，瀆也，汁滓演瀆也”?！皾帷币嘀覆桓蓛?、混亂?！冻o·屈原·漁父》：“舉世皆濁我獨(dú)清，眾人皆醉我獨(dú)醒”。《史記·卷七六·平原君虞卿傳·太史公曰》：“平原君，翩翩濁世之佳公子也，然未睹大體”。

1.2“濁”的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識

1.2.1“濁”與機(jī)體氣化與水谷代謝濁在中醫(yī)學(xué)上較早的含義是“濁氣”和“濁陰”[8]。在中醫(yī)學(xué)史上，“濁”首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，多與“清”相對應(yīng)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》載“清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟”，以“濁”表示氣化運(yùn)動過程中性質(zhì)偏稠厚者?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》載“清者為營，濁者為衛(wèi)，營在脈中，衛(wèi)在脈外”，以清濁分辨營衛(wèi)。（《靈樞·陰陽清濁》載“其清者上走空竅，其濁者下行諸經(jīng)”，以“濁”明晰清精和稠厚兩類水谷精微的不同氣化運(yùn)動路徑及濡養(yǎng)部位。因此，中醫(yī)學(xué)中“清”“濁”是一對與機(jī)體水谷精微的氣化運(yùn)動密切關(guān)聯(lián)的概念，既相互對立又相輔相成，二者共同維持機(jī)體水谷代謝的穩(wěn)態(tài)平衡[9]。綜上所述，“濁”一指稠厚的水谷精微物質(zhì)，二是指機(jī)體正常的代謝產(chǎn)物[10]。

1.2.2“濁”的中醫(yī)病機(jī)對于“濁”與中醫(yī)病因病機(jī)關(guān)系的論述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中主要指其為水谷精微氣化失衡而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，常與寒濕、濕濁等內(nèi)生之邪兼夾伴生[9]?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治》記載“清邪居上，濁邪居下”，指出“濁邪”重濁黏膩、易阻陽氣[10]。

綜合上述文獻(xiàn)論述，病理產(chǎn)物“濁”邪的產(chǎn)生主要與以下因素有關(guān)：1）飲食不節(jié)，酒食肥甘過量，阻滯脾氣，如《素問·通評虛實(shí)論》載：“甘肥貴人，則高粱之疾也”;2）七情內(nèi)傷，導(dǎo)致肝氣不舒乃至郁結(jié)，氣機(jī)不暢，清濁相混，聚而為濁、為痰;3）六淫外浸，外濕傷人，因同氣相求，導(dǎo)致人體內(nèi)生濕濁;4）起居無常，或因晝夜顛倒陰陽失調(diào)，或因運(yùn)動不足，傷及肝脾?！端貑枴ば魑鍤庹摗吩唬骸熬门P傷氣，久坐傷肉”。傷氣則氣虛，氣不化津，津停為脂。傷肉則脾虛，脾氣虛弱，運(yùn)化失職，濕濁停于體內(nèi)，化生脂濁;5）年老體衰。腎為先天之本，為水臟，能化氣行水，腎氣漸衰，水液輸布障礙，血行不暢，痰瘀漸生，致使?jié)駶醿?nèi)聚，化為膏脂。就臟腑而言，脾失健運(yùn)是濕濁致病的關(guān)鍵，肝失疏泄是脂濁致病的主要環(huán)節(jié)，腎氣虧虛是脂濁致病的重要因素[11]。

1.2.3“濁”與“痰”的關(guān)聯(lián)簡析《赤水玄珠》載：“清濁相混，隧道壅塞，濕郁為熱，熱又生濕，濕熱相生”，說明由于脾失健運(yùn)、轉(zhuǎn)輸失職后，最先出現(xiàn)的病理變化是，清濁相混，濁邪壅阻脈道，從而出現(xiàn)痰濕等進(jìn)一步的病理產(chǎn)物。濁邪與痰、飲、濕同源互衍：濁為痰之初，痰為濁之漸;濁為濕之極，濕為濁之漸;在病程中均具有膠著黏滯的特點(diǎn)，常在特定的條件下相伴而生、互助為患，互為繼發(fā)病變的致病因素及病理產(chǎn)物[10]。

“濁邪”是糖脂代謝病的早期病理產(chǎn)物，故其進(jìn)一步致病亦多在疾病的早期，對于患者的影響體現(xiàn)在阻礙肝脾氣機(jī)，導(dǎo)致患者血中脂質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)及各種微量元素增多[12]。隨著疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，“煉津成痰”“積濁成痰”，痰的形成意味著，生化指標(biāo)進(jìn)一步突出，痰濁相結(jié)，成為“痰核”“腫塊”“斑塊”等宏觀病理產(chǎn)物，成為糖脂代謝病患者疾病中期的關(guān)鍵病理因素。痰阻礙氣機(jī)的同時，也會阻礙肝、脾、腎三臟以及三焦等腑的功能，導(dǎo)致了糖脂代謝病的進(jìn)一步發(fā)展。

1.2.4“濁”是中醫(yī)理論中與糖脂代謝性疾病關(guān)系最為密切的病理產(chǎn)物之一中醫(yī)病因?qū)W認(rèn)為，糖脂代謝病的發(fā)生與先天稟賦、過食肥甘、疏于勞作、七情過度、脾胃虛衰以及變生的多種病理產(chǎn)物有關(guān)?！鹅`樞·五癃津液別》記載：“五谷之津液合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”。張景岳評曰“膏，脂膏也，為精為血，故上至巔頂，得以充實(shí)，下流陰股，得以交通也”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載：“中焦受氣取汁，變化而赤是為血”。說明脂與津液類似，源于水谷精微，隨血而循脈上下，運(yùn)行全身以濡養(yǎng)五臟百骸。“濁”即混濁、穢濁之意。如果嗜食肥甘傷及脾胃，或內(nèi)在脾虛，支化功能失常，水谷精微不歸正化，過剩為害，則變?yōu)椴±硇缘摹疤怠薄皾瘛奔啊皾帷薄?/p>

因此，從中醫(yī)病因病機(jī)角度，“濁”有狹義和廣義之分。中醫(yī)病因?qū)W之“濁”多指狹義之濁，指嗜食肥甘厚味或臟腑功能失常，膏脂不能正常輸布，或多余脂質(zhì)排泄不及，停于血脈內(nèi)或皮下、膏肓所形成的性質(zhì)稠厚的病理產(chǎn)物，表現(xiàn)為濕濁、痰濁等。針對糖脂代謝病的“調(diào)肝啟樞化濁”創(chuàng)新理論的“濁”指廣義之濁，統(tǒng)指由于機(jī)體水谷津液運(yùn)化失常而產(chǎn)生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產(chǎn)物;其相互影響，導(dǎo)致糖脂代謝病及其變證的發(fā)生。

2“濁”與糖脂代謝病的病證結(jié)合研究

病證結(jié)合是研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵路徑，對提升代謝性疾病的診療水平意義重大。辨證論治是中醫(yī)的特色和精華，是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識疾病和處理疾病的基本原則。中醫(yī)學(xué)在處理和認(rèn)識疾病的過程中，既強(qiáng)調(diào)辨證論治，又講究辨證和辨病相結(jié)合，即“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”。辨證，是在認(rèn)識疾病的過程中確立證候的思維和實(shí)踐過程，是疾病過程中某一階段或某一類型的病理概括，只能反映疾病的某一階段和某一類型的病變本質(zhì)，故中醫(yī)學(xué)在辨識證候時，要求同時辨明疾病的病因、病位、病性及其發(fā)展變化趨勢，即辨明疾病從發(fā)生到轉(zhuǎn)歸的總體病機(jī)。在中醫(yī)學(xué)中，兩者對疾病本質(zhì)所反映的側(cè)重面有所不同，因此，將辨病與辨證相結(jié)合是中醫(yī)診斷學(xué)的基本原則之一。

《金匱要略》是最典型的、最有使用價值的辨病論治和辨證論治相結(jié)合的專著。各篇均題為“辨病脈證治”，所載病種達(dá)60種，計262方?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病基礎(chǔ)上的病證結(jié)合是傳統(tǒng)病證結(jié)合的進(jìn)一步發(fā)展，多是指將西醫(yī)診斷的病與中醫(yī)診斷的證相結(jié)合。病證結(jié)合臨床診療和研究模式是中西醫(yī)結(jié)合的重要模式。西醫(yī)診斷疾病與中醫(yī)辨證相結(jié)合的病證結(jié)合在臨床中的廣泛應(yīng)用，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)2種醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢互補(bǔ)，體現(xiàn)了科學(xué)認(rèn)識和治療疾病及療效評價。病證結(jié)合的臨床診療和研究思想體現(xiàn)了疾病共性規(guī)律與患病個體個性特征的有機(jī)結(jié)合，為科學(xué)層面開展中西醫(yī)結(jié)合的研究提供了可能，有利于經(jīng)典理論與經(jīng)驗(yàn)的傳承，體現(xiàn)了治療和診斷上的原始性創(chuàng)新。

盡管目前臨床流行病學(xué)研究結(jié)果已揭示“濁”與糖脂代謝病的發(fā)生、進(jìn)展具有密切關(guān)聯(lián)，但“濁”的病理實(shí)質(zhì)及其與糖脂代謝病核心病理機(jī)制的相關(guān)性尚未明確。因此，深入研究、揭示濁的生物學(xué)基礎(chǔ)，對于建立“濁”證的客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)、闡明化濁方藥改善糖脂代謝異常的分子機(jī)制和創(chuàng)新中藥研發(fā)，均具有重要科學(xué)意義。

3天然免疫介導(dǎo)的代謝性炎性反應(yīng)是糖脂代謝病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制之一

3.1免疫細(xì)胞與天然免疫反應(yīng)大量臨床及動物研究證據(jù)提示，天然免疫反應(yīng)（Innate Immunity）的激活及其誘發(fā)的代謝性炎性反應(yīng)與糖脂代謝病發(fā)生具有非常密切的關(guān)系[1314]。機(jī)體天然免疫反應(yīng)由多種免疫細(xì)胞所介導(dǎo)，包括巨噬細(xì)胞（包括外周血中巨噬細(xì)胞和定植于組織的巨噬細(xì)胞;定植于肝臟巨噬細(xì)胞即Kupffer細(xì)胞）、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[15]。中性粒細(xì)胞（Neutrophils）是天然免疫系統(tǒng)中細(xì)胞含量最多的細(xì)胞亞群，其在調(diào)節(jié)機(jī)體天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要功能[16]。在組織發(fā)生損傷或受到感染時，中性粒細(xì)胞一方面可通過細(xì)胞吞噬作用清除病原體;另一方面，其還可通過釋放大量促炎性細(xì)胞因子（包括MCP1及TNFα等）而顯著加強(qiáng)組織炎性反應(yīng)。此外，中性粒細(xì)胞還可通過釋放多種趨化因子（包括CXCL1、CXCL2及CXCL8等）而增加其他炎性細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞）的組織浸潤，從而增強(qiáng)及維持組織炎性反應(yīng)[17]。在肝損傷狀態(tài)下釋放的趨化因子（主要為CCL與CXCL亞族）通過與位于中性粒細(xì)胞表面的受體蛋白（如CXCR2）結(jié)合而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的肝組織浸潤[18]。由于中性粒細(xì)胞在介導(dǎo)天然免疫與炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)特異性阻斷趨化因子受體CXCR2可以抑制中性粒細(xì)胞組織浸潤，并顯著改善炎性反應(yīng)及組織損傷[1920]。這些令人振奮的研究結(jié)果提示，通過干預(yù)中性粒細(xì)胞功能而調(diào)節(jié)機(jī)體天然免疫反應(yīng)可以作為控制肝臟炎性反應(yīng)及治療肝組織損傷的潛在治療策略。

3.2天然免疫與非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一種與肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征密切相關(guān)的肝臟疾病，其以肝細(xì)胞脂肪變性、肝臟小葉性炎性反應(yīng)及肝細(xì)胞氣球樣變?yōu)橹饕M織病理學(xué)特點(diǎn)，可進(jìn)展為終末期肝?。ǜ斡不案渭?xì)胞癌）[2122]。隨著肥胖及2型糖尿病發(fā)病率的顯著增加，NASH已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)最常見的慢性肝病之一[2325]。

肝臟炎性反應(yīng)是決定NASH發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前臨床及動物組織病理學(xué)結(jié)果已證實(shí)，肝臟巨噬細(xì)胞（包括由外周血進(jìn)入肝組織的巨噬細(xì)胞和定植于肝臟的Kupffer細(xì)胞）在介導(dǎo)肝臟代謝性炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要功能，其功能與Toll樣受體4XBP1信號通路密切相關(guān)[26]。除巨噬細(xì)胞外，中性粒細(xì)胞的肝組織浸潤在NASH狀態(tài)下顯著增加，是NASH顯著的組織病理學(xué)特征之一[21]。中性粒細(xì)胞來源的髓過氧物酶（Myeloperoxidase，MPO）敲除可以減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠NASH病變及肝纖維化，此效應(yīng)可能與MPO酶缺失狀態(tài)下中性粒細(xì)胞的肝組織浸潤受到抑制有關(guān)[27]。Lipocalin2（又稱為SIP24/24p3或neutrophil gelatinaseassociated lipocalin）是一種屬于Lipocalin家族的分子量約為25 kDa的分泌性糖蛋白[28]。Lipocalin2最早從人中性粒細(xì)胞中分離并發(fā)現(xiàn)[29]。Lipocalin2與炎性反應(yīng)具有密切的關(guān)系。血清Lipocalin2水平在多種炎性反應(yīng)相關(guān)疾病狀態(tài)下顯著升高，包括肥胖、動脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)性腸疾病、急/慢性腎損傷、缺血性心/腦血管疾病以及多種惡性腫瘤等[28]。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，多種促炎性因素刺激可顯著誘導(dǎo)Lipocalin2表達(dá)水平升高，包括自身免疫性心肌炎及心臟缺血再灌注損傷等[28，3031]。全身性Lipocalin2敲除對于高脂飲食導(dǎo)致的脂肪組織慢性炎性反應(yīng)具有保護(hù)作用[32]。血清Lipocalin2水平與慢性炎性反應(yīng)標(biāo)記物高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平呈顯著正相關(guān)[33]。肝臟Lipocalin2表達(dá)水平在膽管結(jié)扎及四氯化碳誘導(dǎo)的肝臟慢性炎性反應(yīng)模型中急劇上調(diào)[34]。最近的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，Lipocalin2血清及肝臟表達(dá)水平在非酒精性脂肪肝患者中顯著升高[35]。基于Ly6G抗體中和的中性粒細(xì)胞系統(tǒng)性耗竭或Lipocalin2系統(tǒng)性敲除均可以顯著改善實(shí)驗(yàn)動物的NASH[36]，說明中性粒細(xì)胞及其來源的多種代謝性炎性反應(yīng)調(diào)控分子可作為干預(yù)NASH和新藥研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

3.3天然免疫與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是肥胖誘發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。發(fā)病率急劇增加，與其密切相關(guān)的的心血管疾病，特別是冠心?。–ardiovascular Disease，CVD）已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)引起死亡最常見的原因。臨床流行病學(xué)資料顯示，中國2012年死于冠心病的患者約有350萬。高脂血癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能紊亂（Endothelial dysfunction）是動脈粥樣硬化發(fā)生的早期改變，而動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）引起的血管狹窄和血栓形成是導(dǎo)致冠心病的主要原因。因此，深入研究肥胖相關(guān)的血管內(nèi)皮功能紊亂和動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病機(jī)理，對預(yù)防和延緩肥胖誘發(fā)的心血管事件具有極其重要的意義。

天然免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在小鼠模型中多種共刺激因子和促炎細(xì)胞因子的基因缺失可顯著延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[37]。當(dāng)動脈粥樣硬化開始時，循環(huán)低密度脂蛋白顆粒會在亞內(nèi)皮聚集，使得被困的脂質(zhì)被氧自由基和酶的攻擊破壞。從活化的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生的粘附分子和趨化因子將單核細(xì)胞，樹突細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞吸引到內(nèi)膜中。單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，膽固醇在內(nèi)膜積聚，最終將這些巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。刺激樹突細(xì)胞引發(fā)多個T細(xì)胞亞群以及B細(xì)胞和NKT細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞也聚集到動脈粥樣硬化病變部位，與其他先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞聯(lián)合產(chǎn)生導(dǎo)致動脈粥樣硬化的遞質(zhì)，從而促進(jìn)病變的生長和疾病進(jìn)展[37]。先天性免疫受體的激活會引發(fā)一系列炎性反應(yīng)，從而驅(qū)動動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。大量的PRRs在動脈病變的多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。在高膽固醇血癥載脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠模型中，MyD88的缺乏會抑制動脈粥樣硬化發(fā)展[3839]。在HFD誘導(dǎo)的肥胖期間，小鼠TLR4的遺傳缺陷會減弱血管炎性反應(yīng)并降低ApoE敲除模型中的主動脈斑塊大小[3940]。

4代謝性炎性反應(yīng)是糖脂代謝病的核心共享分子機(jī)制

免疫反應(yīng)與代謝調(diào)節(jié)緊密結(jié)合，并在功能上相互依賴。臨床流行病學(xué)結(jié)果揭示的糖脂代謝異常及其并發(fā)癥（包括非酒精性脂肪性肝病及動脈粥樣硬化的密切關(guān)聯(lián)），提示免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)胰島素抵抗，能量平衡，動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。特別是，先天性免疫受體已被證明是代謝性應(yīng)激的重要傳感器，也是代謝性炎性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵決定因素。

非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化通過炎性反應(yīng)調(diào)控因子相互影響[41]。動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)為動脈內(nèi)膜增厚。單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入動脈壁以及脂質(zhì)的積累促進(jìn)了動脈粥樣硬化斑塊的形成。當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)一步擴(kuò)大時，炎性浸潤和局部的新血管化增加，缺氧隨之而來[42]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平的升高可增加缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的產(chǎn)生，從而誘發(fā)血管生成[43]。血管內(nèi)皮內(nèi)膜上白細(xì)胞粘附分子的過表達(dá)，如血管粘附分子1（VCAM1）和細(xì)胞內(nèi)粘附分子1，與白細(xì)胞增多的積累物有關(guān)[44]。因此，在VEGFR2阻塞抑制肝脂肪增生和壞死炎性反應(yīng)的NASH小鼠模型中，肝內(nèi)蛋白以及多血管生成和促炎性因子的RNA水平都被上調(diào)[45]。在肥胖的個體中，持續(xù)增加的血清VCAM1水平與非酒精性脂肪性肝病程度顯著相關(guān)[46]。

代謝組學(xué)研究結(jié)果揭示，非酒精性脂肪性肝病及動脈粥樣硬化具有相似的脂質(zhì)譜。在NASH中進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析時，研究發(fā)現(xiàn)游離膽固醇、內(nèi)源性大麻素、花生四烯酸、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺是NASH發(fā)展的主要推動力和治療的潛在目標(biāo)[4751]。同樣，脂質(zhì)分析也有相關(guān)的游離膽固醇，類二十烷酸途徑，花生四烯酸，神經(jīng)酰胺，以及一些膽固醇含量不穩(wěn)定的血小板特征和CVD的結(jié)果[5255]，表明NASH和不穩(wěn)定的冠狀斑塊之間有相似的脂質(zhì)譜。

5討論

先天性免疫受體、粘附分子和趨化因子介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)及代謝性炎性反應(yīng)是糖脂代謝病發(fā)生的關(guān)鍵分子機(jī)理之一。梳理傳統(tǒng)中醫(yī)理論，肥胖誘發(fā)的糖脂代謝異常性疾病的病因多歸于“濕”“濁”及“膏脂”。早在2000多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提到了“膏脂”，《靈樞·衛(wèi)生失常論》記載“人有脂，有膏，有肉”。現(xiàn)代中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)，“濁”是糖脂代謝性疾病的主要病理產(chǎn)物，統(tǒng)指由于機(jī)體水谷津液運(yùn)化失常而產(chǎn)生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等。但目前對于“濁”的病理實(shí)質(zhì)尚未闡明。由于證的實(shí)質(zhì)是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的精華所在，厘清“濁”的物質(zhì)基礎(chǔ)及其病變機(jī)制，不僅有助于深入理解中醫(yī)證候，而且可以為中西醫(yī)的結(jié)合搭建橋梁。病證結(jié)合研究可建立機(jī)體宏觀病態(tài)表征與微觀病理生物學(xué)物質(zhì)變化的關(guān)聯(lián)性，是最大程度發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“辨病”與中醫(yī)“辨證”治療策略各系優(yōu)勢的關(guān)鍵路徑。因此，著眼于天然免疫反應(yīng)介導(dǎo)的代謝性炎性反應(yīng)這一糖脂代謝異常性疾病的共有核心分子機(jī)制，揭示“濁”的病理實(shí)質(zhì)及化濁類中藥的靶點(diǎn)分子，對于建立糖脂代謝性疾病的病證結(jié)合創(chuàng)新理論具重要科學(xué)意義。見圖1。

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（2018-12-10收稿責(zé)任編輯：王明）