基于新型代謝激素解析“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)

顏凱旋 華爽 吳小琴 榮向路

摘要“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”是郭姣教授率團(tuán)隊(duì)基于系統(tǒng)梳理水谷津液代謝的中醫(yī)經(jīng)典文獻(xiàn)，并結(jié)合30余年的臨床研究結(jié)果提出的創(chuàng)新理論。該理論突破既往代謝性疾病多從脾腎論治的認(rèn)識(shí)局限，強(qiáng)調(diào)“肝”是調(diào)控氣血津液運(yùn)化的樞紐，“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”功能失調(diào)是糖脂代謝病發(fā)生的核心病機(jī)。基于該認(rèn)識(shí)的“調(diào)肝啟樞化濁法”及代表方藥對(duì)于代謝性疾病具有較好療效?，F(xiàn)代生物學(xué)研究結(jié)果已明確，肝臟可通過(guò)FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對(duì)糖脂代謝發(fā)揮重要調(diào)控作用。本文旨在從代謝調(diào)節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”生物學(xué)本質(zhì)以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機(jī)的病理實(shí)質(zhì)具有重要意義。

關(guān)鍵詞樞紐肝;糖脂代謝病;代謝激素;中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)

中圖分類號(hào)：R2031文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.004

在中醫(yī)整體觀理論指導(dǎo)下，郭姣教授率團(tuán)隊(duì)基于30余年經(jīng)典文獻(xiàn)整理和臨床研究結(jié)果，創(chuàng)新性提出“糖脂代謝病”理論，認(rèn)為其是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環(huán)境、精神等多種因素參與的疾病。以神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胰素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)為核心病理，以高血糖、血脂失調(diào)、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化等單一或合并出現(xiàn)為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，并需要綜合一體化治療[1]。在“糖脂代謝病”基礎(chǔ)上，郭姣教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于肝的解剖學(xué)和生理功能的研究進(jìn)展，首次提出“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”創(chuàng)新認(rèn)識(shí)，認(rèn)為隨著高熱量飲食、運(yùn)動(dòng)少、多乘車的現(xiàn)代生活方式變化，除傳統(tǒng)“脾腎”外，“肝”在調(diào)節(jié)機(jī)體各臟腑氣血、津液代謝中發(fā)揮“關(guān)鍵臟腑”作用。該理論強(qiáng)調(diào)糖脂代謝病以肝為發(fā)病核心和樞紐，防治需要突破目前糖尿病、高脂血癥等單病、單治的現(xiàn)狀及局限，中西醫(yī)結(jié)合，以中醫(yī)思想為統(tǒng)帥凝練出糖脂代謝病的核心病機(jī)并對(duì)糖脂代謝病相關(guān)眾多疾病進(jìn)行共同生物標(biāo)記物進(jìn)行鑒定分析與應(yīng)用，對(duì)疾病不同狀態(tài)和進(jìn)程進(jìn)行精確分類的綜合一體化防控。

現(xiàn)代生物學(xué)研究結(jié)果已明確，肝臟可通過(guò)FGF21、Adiponectin等新型代謝激素對(duì)糖脂代謝發(fā)揮重要調(diào)控作用。本文旨在從代謝調(diào)節(jié)激素角度探討“樞紐肝”調(diào)節(jié)糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)于闡明“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”生物學(xué)本質(zhì)以及糖脂代謝病中醫(yī)核心病機(jī)的病理實(shí)質(zhì)具有重要意義。

1“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)”新理論的內(nèi)涵和中醫(yī)經(jīng)典理論探源

中醫(yī)“肝”通過(guò)“主疏泄”調(diào)節(jié)周身氣血、津液運(yùn)化及其他臟腑代謝過(guò)程。中醫(yī)學(xué)“肝”一方面可以調(diào)暢情志，減輕或消除負(fù)性心理因素對(duì)糖脂代謝的不良影響;另一方面可以調(diào)暢氣機(jī)，啟迪諸臟氣化，協(xié)調(diào)平衡人體氣機(jī)升降出入運(yùn)動(dòng)，包括脾升胃降，三焦氣化，腎的氣化等，都與肝有關(guān);第三方面可以調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)水液膏脂代謝，包括維持津血運(yùn)行，促進(jìn)脾運(yùn)化水液膏脂，促進(jìn)膽汁的分泌和排泄，助肺肅降水液，通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經(jīng)絡(luò)。如肝失疏泄，不僅使人體氣機(jī)紊亂，還會(huì)犯肺、伐胃，耗腎傷津、損血和挾痰，從而使氣血津液輸布失調(diào)，發(fā)生機(jī)體代謝紊亂[25]。

中醫(yī)古籍對(duì)肝在糖脂代謝性疾病發(fā)病中的作用也多有論述?！端貑?wèn)·舉痛論》“余知百病生于氣也”[6];《讀醫(yī)隨筆》“肝者…握升降之樞者也…肝者，升降發(fā)始之根也”;《素問(wèn)·寶命全形論》“土得木而達(dá)”;《脾胃論》“脾升胃降，有賴少陽(yáng)之轉(zhuǎn)樞焉”;《血證論》“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣疏泄之而水谷乃化”[78]。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，啟迪氣化，維持津血運(yùn)行、助脾運(yùn)化、調(diào)節(jié)膽汁分泌和排泄、暢情志、通沖任，促三焦、腎的氣化，且肝腎互用，氣化相協(xié)。諸臟氣機(jī)升降有序，水液膏脂出入有常。肝失疏泄，則氣機(jī)郁滯，津液輸布代謝障礙，三焦水道不暢，血行滯澀，腎與膀胱氣化不利，肺失宣肅，進(jìn)而產(chǎn)生濕、痰、瘀濁，蘊(yùn)久化熱成毒[9]。

因此，肝通過(guò)調(diào)暢全身氣機(jī)和維持氣化穩(wěn)態(tài)，對(duì)氣血津液的運(yùn)化輸布起著“樞紐”作用。如樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)失衡，則濕痰瘀熱諸濁內(nèi)生，發(fā)為“癉”“濁”，導(dǎo)致糖脂代謝病的發(fā)生、進(jìn)展。

2肝與糖、脂類物質(zhì)代謝的現(xiàn)代生物學(xué)認(rèn)識(shí)

2.1肝臟對(duì)葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要調(diào)控作用機(jī)體內(nèi)葡萄糖有3個(gè)來(lái)源，包括：1）飲食碳水化合物消化后經(jīng)腸道吸收;2）糖原分解;3）糖異生，即乳酸和氨基酸（特別是丙氨酸和谷氨酰胺）大部分轉(zhuǎn)化成葡萄糖而小部分形成糖醇的過(guò)程。肝臟通過(guò)表達(dá)多種葡萄糖合成和水解的關(guān)鍵酶（包括葡萄糖6磷酸酶、丙酮酸羧基酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖1，6二磷酸酶等）而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。在機(jī)體需要利用大量葡萄糖的條件下（如空腹），肝臟通過(guò)促進(jìn)糖原分解而增加葡萄糖釋放，而此時(shí)肝臟本身的能量需求則主要通過(guò)脂肪酸的β氧化作用而提供。相反，在機(jī)體能量需求滿足條件下，肝臟可增加葡萄糖的攝取，并以糖原儲(chǔ)存或脂肪轉(zhuǎn)化的形式暫時(shí)儲(chǔ)存相對(duì)過(guò)剩的機(jī)體能量。

2.2肝臟參與脂類的消化、吸收、分解、合成、運(yùn)輸、改造及排泄等多個(gè)環(huán)節(jié)肝臟是體內(nèi)脂肪酸、膽固醇、磷脂合成的主要器官之一，并通過(guò)調(diào)控膽汁生成、排泄而調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝與循環(huán)。同時(shí)，肝臟對(duì)于機(jī)體血脂水平發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體脂類代謝的以下關(guān)鍵環(huán)節(jié)任一發(fā)生障礙時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致肝臟中過(guò)多的脂肪堆積，即肝內(nèi)脂肪變性的發(fā)生：1）飲食來(lái)源的三酰甘油向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)增加;2）脂肪組織脂解作用增強(qiáng)或肝臟脂肪生成增加，從而使脂肪酸水平升高;3）肝內(nèi)脂肪酸氧化減少;4）肝臟中生成極低密度脂蛋白三酰甘油的脂質(zhì)輸出減少[10]。因此，任何能夠引起肝臟中脂質(zhì)合成和分解出現(xiàn)失衡的功能障礙或代償失調(diào)都可能可導(dǎo)致肝脂肪變性的發(fā)生。

2.3糖類和脂類物質(zhì)代謝在肝臟內(nèi)相互影響首先，由脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase，F(xiàn)AS）調(diào)控的脂肪酸代謝同時(shí)受到胰島素（控制血糖的關(guān)鍵激素）介導(dǎo)的肌醇3激酶（PI3K）的磷酸化的調(diào)節(jié)[11]。其次，葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，即葡萄糖依賴性轉(zhuǎn)錄因子碳水化合物響應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP），可誘導(dǎo)脂類的主要代謝酶包括脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）表達(dá)，從而在調(diào)控脂肪酸合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。第三，胰島素調(diào)節(jié)外周脂肪分解和脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸的釋放，胰島素信號(hào)對(duì)于肝內(nèi)脂肪酸氧化的調(diào)節(jié)具有重要作用[13]。因此，糖脂代謝是在肝臟的高度協(xié)調(diào)下進(jìn)行的生理過(guò)程。

3葡萄糖與脂質(zhì)代謝之間的相互作用是代謝疾病的關(guān)鍵特征之一

臨床流行病學(xué)已證實(shí)，2型糖尿病與血脂異常在糖脂代謝病患者中常常合并存在，提示病理狀態(tài)下葡萄糖和脂類代謝密切相關(guān)[14]。越來(lái)越多的動(dòng)物和臨床研究結(jié)果表明，以高三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）為特征的2型糖尿病相關(guān)血脂異常不僅是葡萄糖代謝異常的結(jié)果，而且其在介導(dǎo)葡萄糖代謝異常中發(fā)揮重要作用[15]。升高的游離脂肪酸和相對(duì)降低的HDLC水平分別通過(guò)誘發(fā)代謝性炎性反應(yīng)及降低反向膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致胰島素抵抗及β細(xì)胞功能分泌胰島素的功能障礙[16]。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，由載脂蛋白AI（ApoAI）不足、高血糖和胰島素抵抗均可引起脂代謝疾病，而過(guò)度表達(dá)的ApoAI能顯著逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐受不良[1718]，突顯出糖脂代謝的相互影響在代謝性疾病發(fā)病中的重要作用。

4新型代謝激素是肝臟發(fā)揮糖脂代謝調(diào)控的重要因子

4.1FGF21與糖脂代謝成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（Fibroblast Growth Factor 21，F(xiàn)GF21）是主要在肝臟中產(chǎn)生的內(nèi)分泌FGF家族的成員[19]。近些年很多研究顯示FGF21與葡萄糖和脂類代謝密切相關(guān)。首先FGF21能通過(guò)激活下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸調(diào)節(jié)肝臟、脂肪和腦之間的串?dāng)_，從而調(diào)節(jié)空腹血糖穩(wěn)態(tài)。生理上，可以通過(guò)禁食和用生酮飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生FGF21[20]。在藥理學(xué)上，使用過(guò)氧化酶體增值物激活受體PPARɑ和PPAR的激動(dòng)劑可誘導(dǎo)產(chǎn)生FGF21，表明其是PPARɑ和PPAR的下游靶標(biāo)[21]。在饑餓狀態(tài)下，肝內(nèi)PPARɑ的激活和隨后的肝臟活動(dòng)使FGF21的循環(huán)水平顯著升高。之后，富集的FGF21穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)以激活下丘腦神經(jīng)元從而產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，其反過(guò)來(lái)激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，隨后腎上腺釋放皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇作用于肝細(xì)胞以促進(jìn)肝糖原異生。內(nèi)源性FGF21在通過(guò)促進(jìn)脂肪氧化、酮體生產(chǎn)和誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素抵抗介導(dǎo)的空腹/饑餓代謝反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。此外，重組FGF21治療性干預(yù)可對(duì)抗嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的肥胖及相關(guān)代謝紊亂，使肥胖和胰島素抵抗減輕、改善血脂異常并且能夠有效減少肝臟中過(guò)度的脂質(zhì)蓄積[10]。在正常和胰島素抵抗的條件下，F(xiàn)GF21抑制胰島素或營(yíng)養(yǎng)物刺激的mTORC1活化以增強(qiáng)HepG2細(xì)胞中Akt的磷酸化。TSC1缺陷消除了FGF21介導(dǎo)的mTORC1抑制和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和糖原合成的增加。引人注目的是，mTORC1/核糖體蛋白S6激酶1的肝βKlotho敲低或肝臟過(guò)度活化消除了FGF21在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠中的肝胰島素敏感和血糖控制作用因此FGF21作為mTORC1的抑制劑，可控制肝臟胰島素作用，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[21]。同時(shí)FGF21是PPAR激動(dòng)劑（噻唑烷二酮）引起的降糖、胰島素敏感性增加作用和PPARɑ激動(dòng)劑（菲諾貝特）對(duì)脂質(zhì)分布的治療益處的關(guān)鍵遞質(zhì)之一。

盡管FGF21主要在肝臟中產(chǎn)生，但它對(duì)脂肪組織中的能量消耗和全身葡萄糖代謝具有深遠(yuǎn)影響，比如FGF21通過(guò)作用于FGF受體（FGFR）和βklotho之間的復(fù)合受體（在脂肪組織、肝臟、胰腺和下丘腦等代謝活性器官中高度表達(dá)的支架蛋白）調(diào)節(jié)糖脂代謝[22];FGF21以不依賴胰島素的方式促進(jìn)葡萄糖攝取、調(diào)節(jié)脂肪分解、增強(qiáng)線粒體氧化能力增強(qiáng)PPAR活性并調(diào)節(jié)產(chǎn)熱功能。在肝特異性胰島素受體敲除小鼠中，F(xiàn)GF21對(duì)降低循環(huán)膽固醇和肝三酰甘油以及調(diào)節(jié)肝臟中膽固醇和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵基因表達(dá)的影響被破壞。從而揭示FGF21可通過(guò)激活褐色脂肪和白色脂肪褐變來(lái)增強(qiáng)能量代謝，獨(dú)立于肝臟中的胰島素作用來(lái)糾正糖尿病小鼠中的高血糖癥[23]。值得注意的是FGF21對(duì)糖耐量減低和胰島素抵抗的有效作用在脂肪組織切除的脂肪營(yíng)養(yǎng)性小鼠中大大減弱，而在白色脂肪組織移植后顯著恢復(fù)了其降糖及增加胰島素敏感性作用，進(jìn)一步提示脂肪組織是賦予FGF21抗糖尿病活性的主要位點(diǎn)。

4.2脂聯(lián)素對(duì)于調(diào)控肝內(nèi)糖脂代謝發(fā)揮重要功能脂聯(lián)素（Adiponectin）是脂肪組織大量釋放的一種脂肪因子。人體脂聯(lián)素的循環(huán)水平為5～30 μg/mL，約占總血漿蛋白含量的0.01%[10]。循環(huán)中脂聯(lián)素有3種不同的寡聚復(fù)合物：三聚體、六聚體和高分子量多聚異構(gòu)體。臨床研究發(fā)現(xiàn)肥胖受試者的脂肪組織中脂聯(lián)素循環(huán)水平明顯降低（低脂聯(lián)素血癥），主要原因是細(xì)胞中高分子量多聚異構(gòu)體的生成和分泌明顯減少由此導(dǎo)致多種葡萄糖和脂質(zhì)紊亂從而促發(fā)多種糖脂代謝性疾病[24]。此外流行病學(xué)研究已經(jīng)確定脂聯(lián)素高分子量寡聚復(fù)合物的循環(huán)水平較低是各種代謝性心臟病（包括2型糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究數(shù)據(jù)表明，脂聯(lián)素缺失可顯著增強(qiáng)大多數(shù)肥胖相關(guān)性的代謝性心臟病的易感性，這與胰島素信號(hào)通路的功能障礙密切相關(guān)。相反，在嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中使用重組脂聯(lián)素可針對(duì)性治療一系列肥胖相關(guān)性代謝疾?。ㄒ葝u素抵抗、高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、心力衰竭、氣道炎性反應(yīng)甚至幾種肥胖相關(guān)的癌癥）[25]。綜上所述，脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)脂肪組織和其他代謝器官之間的串?dāng)_，因此它具有平衡體內(nèi)糖脂以及增強(qiáng)胰島素敏感性的多效性作用。

5討論

“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”是在中醫(yī)學(xué)整體觀理論指導(dǎo)下，經(jīng)系統(tǒng)梳理、高度凝練中醫(yī)“肝”臟象理論、綜合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中肝臟調(diào)控糖脂代謝生理功能的最新研究進(jìn)展而提出的創(chuàng)新理論，突破了既往代謝性疾病多從脾腎論治的認(rèn)識(shí)局限。因此，“樞紐肝”物質(zhì)基礎(chǔ)的研究對(duì)于全面闡釋糖脂代謝病的關(guān)鍵病理機(jī)制和中醫(yī)核心病機(jī)的生物學(xué)本質(zhì)、創(chuàng)立該類疾病的綜合防控新策略等具有重要意義。

“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”理論主要包括以下2個(gè)層面的內(nèi)涵：1）從中醫(yī)學(xué)角度認(rèn)識(shí)，“肝”通過(guò)“主疏泄”調(diào)節(jié)周身氣血、津液運(yùn)化和其他臟腑代謝過(guò)程。“肝”調(diào)暢情志，減輕或消除負(fù)性心理因素對(duì)糖脂代謝的不良影響;“肝”調(diào)暢氣機(jī)，啟迪脾胃、三焦和腎等臟腑氣化，協(xié)調(diào)平衡人體氣機(jī)升降出入運(yùn)動(dòng);此外，肝通過(guò)調(diào)暢氣機(jī)，促進(jìn)水液膏脂代謝，包括維持津血運(yùn)行，促進(jìn)脾運(yùn)化水液膏脂，助肺肅降水液，通盛沖任以行氣血和溝通全身臟腑經(jīng)絡(luò)。若樞紐肝穩(wěn)態(tài)失衡，則肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，水谷津液輸布障礙，犯肺伐胃、耗腎傷津、損血和挾痰，變生糖脂代謝病。2）從解剖學(xué)和病理生理學(xué)角度，肝臟對(duì)于機(jī)體的葡萄糖和脂類代謝發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，是全身能量代謝中最重要的代謝器官之一。肝臟代謝調(diào)節(jié)激素（包括FGF21及脂聯(lián)素等）調(diào)節(jié)肝內(nèi)和全身的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。新型代謝激素同時(shí)是介導(dǎo)肝臟與其他代謝調(diào)節(jié)器官（包括脂肪、胰腺、骨骼肌、大腦及中樞）間串?dāng)_和對(duì)話的重要介導(dǎo)因子。

從新型代謝激素角度解析“樞紐肝代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控系統(tǒng)”的生物學(xué)基礎(chǔ)符合中醫(yī)“整體觀”的核心思想，可顯著加深對(duì)于“樞紐肝”理論內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)，對(duì)于揭示糖脂代謝病的中醫(yī)關(guān)鍵病機(jī)及調(diào)肝方藥的靶點(diǎn)分子具有重要科學(xué)意義。

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（2018-12-10收稿責(zé)任編輯：王明）