解毒除濕顆粒治療大皰性類天皰瘡 濕熱毒蘊證的臨床觀察

馮瑞瑤　李小鵬　席建元　謝汶芳　彭丹

〔摘要〕 目的 評價解毒除濕顆粒治療濕熱毒蘊型大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）的臨床療效，為BP提供一種新的、安全有效的治療方法。方法 將60例BP患者隨機分為治療組與對照組各30例，治療組予以解毒除濕顆粒聯(lián)合醋酸潑尼松治療，對照組予以醋酸潑尼松治療，2個療程（8周）結(jié)束后，比較兩組患者治療前后大皰性類天皰瘡疾病面積指數(shù)評分（bullous pemphigoid disease area index， BPDAI）、各單項指標評分等改善情況及不良反應(yīng)，以判定臨床療效及安全性。結(jié)果 治療組總有效率82.76%，對照組總有效率58.62%，治療組的療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后治療組及對照組皮膚評分、瘙癢程度、BPDAI及激素用量均較治療前下降（P<0.05），且治療組下降更顯著（P<0.05）;但兩組皮膚損害評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 解毒除濕顆粒聯(lián)合醋酸潑尼松治療濕熱毒蘊型BP，能改善BPDAI，其中對于皮膚評分、瘙癢程度改善較明顯，且激素減量優(yōu)于單用醋酸潑尼松，未見明顯毒副作用，安全可靠。

〔關(guān)鍵詞〕 大皰性類天皰瘡;濕熱毒蘊證;解毒除濕顆粒;面積指數(shù)評分;皮膚評分;瘙癢程度評分

〔中圖分類號〕R275.1;R753.1? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.026

Clinical Efficacy of Jiedu Chushi Granule in Treating Bullous Pemphigoid with

Dampness-Heat Toxin Amassment

FENG Ruiyao， LI Xiaopeng*， XI Jianyuan， XIE Wenfang， PENG Dan

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To evaluate the clinical efficacy of Jiedu Chushi Granule in the treatment of bullous pemphigoid （BP） with dampness-heat toxin amassment， and to establish a new safe and effective treatment for BP. Methods Sixty patients with BP were randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The treatment group received Jiedu Chushi Granule combined with prednisone acetate， and the control group was treated with prednisone acetate alone. After two courses of treatment （8 weeks）， the improvements in Bullous Pemphigoid Disease Area Index （BPDAI） score and each index score as well as adverse reactions were compared between the two groups to assess the clinical efficacy and safety of the treatment. Results After treatment， the treatment group had a significantly higher overall response rate than the control group （82.76% vs 58.62%， P<0.05）. Both groups showed significant reductions in skin score， pruritus score， BPDAI score， and dose of glucocorticoid after treatment （P<0.05）， and the treatment group had significantly greater reductions （P<0.05）. However， there was no significant difference in skin lesion score between the two groups （P>0.05）. Conclusion Jiedu Chushi Granule combined with prednisone acetate can improve BPDAI score， as well as skin score and pruritus score in particular， in the treatment of BP with dampness-heat toxin amassment， and the combination therapy has a reduced dose of glucocorticoid compared with prednisone acetate alone. It is safe and reliable with no obvious toxic and side effects.

〔Keywords〕 bullous pemphigoid; dampness-heat toxin amassment; Jiedu Chushi Granule; area index score; skin score; pruritus score

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是一種多發(fā)于老年人的獲得性自身免疫性皮膚病，其皮損特點為紅斑和正常皮膚上的緊張性大皰、尼氏征陰性、糜爛面易愈合并伴有瘙癢、黏膜損害少而輕微;病理變化為表皮下水皰，真皮淺層較多嗜酸性粒細胞浸潤。該病在老年人中發(fā)病率高，偶可見青年或兒童發(fā)病。對于BP的治療，由于其發(fā)病因素復(fù)雜且尚不明確，西醫(yī)主要是采取糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，不良反應(yīng)較多。我科使用解毒除濕顆粒聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療濕熱毒蘊型輕度BP療效確切，減少了糖皮質(zhì)激素用量，提高了臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1? 病例選擇

1.1.1? 納入標準? （1）西醫(yī)診斷參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[1]擬定：①在紅斑上或正常皮膚上出現(xiàn)半球形、緊張性大皰，或有血皰;②尼氏征陰性;③大皰皰液澄清或渾濁，皰壁較厚，不易破裂，破后糜爛面很少擴展，且容易愈合，愈合后留有色素沉著。疾病嚴重程度的判定[2]：參照大皰性類天皰瘡疾病面積指數(shù)評分，本研究評判標準為：輕度0～90分。（2）中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》等[3-5]擬定，中醫(yī)辨證屬濕熱毒蘊證者，癥見：發(fā)病急驟，水皰新起不斷，皰壁緊張，潮紅明顯，糜爛面鮮紅，或上覆膿液，灼熱癢痛，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑或數(shù)。（3）年齡45～75歲;（4）對實驗表示知情同意者。

1.1.2? 排除標準? （1）有過敏史或過敏性疾病者;（2）因其他疾病而導(dǎo)致瘙癢者;（3）有高血壓、糖尿病或其他嚴重的內(nèi)科疾病者;（4）某些藥物引起的類天皰瘡;（5）有糖皮質(zhì)激素使用禁忌者。

1.2? 一般資料

所觀察病例均為2014年11月至2016年11月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湘雅附二醫(yī)院皮膚科門診就診的患者，診斷為輕度BP濕熱毒蘊型的患者60例，隨機分為治療組與對照組各30例。在研究過程中，治療組及對照組各脫落1例。治療組29 例，其中男性17例，女性12例，年齡（61.07±6.33）歲，病程（4.90±2.34）月;對照組男性16例，女性13例，年齡（60.33±6.14）歲，病程（4.97±2.27）月，兩組性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.3? 治療方法

治療組予以解毒除濕顆粒（金銀花15 g，生地黃10 g，連翹10 g，白術(shù)10 g，蒼術(shù)10 g，黃芩10 g，梔子10 g，土茯苓10 g，黃芪10 g，甘草6 g。由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供）口服，每日1劑，用溫水沖至約200 mL左右，早晚餐后分服;同時口服醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：5 mg，國藥準字H12020123），晨起8：00頓服，20 mg/d起（視病情調(diào)整）。對照組予以醋酸潑尼松片口服，服藥方法同治療組。一旦水皰、大皰得到控制（連續(xù)3 d，每天新發(fā)水皰數(shù)<3個），待患者疾病獲得控制后，根據(jù)患者病情，將口服潑尼松的日劑量每2周減少1/2，如病情復(fù)發(fā)則恢復(fù)原來潑尼松劑量，如果治療2周仍無法達到疾病控制，則將潑尼松日劑量翻倍。同時囑患者保護皮膚創(chuàng)面和預(yù)防繼發(fā)感染，保持創(chuàng)面的干燥，保證高蛋白飲食，配合護胃、補鈣、補鉀維持電解質(zhì)平衡等對癥治療。每周復(fù)診1次，4周為 1療程，觀察2個療程。

1.4? 觀察指標

1.4.1? 大皰性類天皰瘡疾病面積指數(shù)評分（bullous pemphigoid disease area index， BPDAI）[6]? BPDAI評分（總分0～372分）包括皮膚評分（0～240分）、黏膜評分（0～120分）、損害評分（0～12分），單獨另有主觀瘙癢程度評分（0～30分），分值越高代表病情越嚴重。由于類天皰瘡很少累及黏膜部位，且本研究選擇的是輕度患者，故研究團隊僅選用皮膚評分、損害評分及主觀瘙癢程度評分三項作為疾病嚴重程度評分（總分0～282分）。（1）皮膚評分：反映皮膚上疾病的活動度。根據(jù)皮損的類型分為水皰或破裂水皰、紅斑或丘疹兩部分，每部分0～120分，分別記分最后相加。共檢查頭部、頸部、胸部、左臂、右臂、雙手、腹部、生殖器會陰、背部/臀部、左腿、右腿、雙足12個身體區(qū)域，每個區(qū)域根據(jù)相應(yīng)的病損活動度記分（0、1、2、3、5、10分）。（2）損害評分：是對上述12個部位評估是否有已愈合皮損的炎癥后色素沉著或紅斑，如果無則計為0分，有則計為1分。（3）主觀瘙癢程度評分[7]：瘙癢是大皰性類天皰瘡的主要主觀癥狀，也是發(fā)病或復(fù)發(fā)的一個重要先兆。該評分由患者對過去24 h、1周、1個月的瘙癢程度記分，3項各占10分，相加得到總分（0～30）。評分前要排除其他引起瘙癢的因素，如：干皮病、皮炎、肝腎功能不全、皮膚螨蟲，僅考慮BP引起的瘙癢。記分方式為使用視覺模擬評分法，0分為無瘙癢，10分為最嚴重的瘙癢，根據(jù)瘙癢程度不同分為3個等級：1～3分代表輕度瘙癢，4～6分代表中度瘙癢，7分以上重度瘙癢。

1.4.2? 激素減量情況分析? 分別記錄患者開始治療時、2、4、6、8周時的激素用量情況。

1.4.3? 安全性指標? （1）生命體征：體溫、呼吸、血壓、脈搏;（2）實驗室指標：血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、電解質(zhì);（3）不良反應(yīng)：如實記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)事件及合并用藥情況。

1.5? 療效判定標準

參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中相關(guān)標準制定。療效指數(shù)=（治療前BPDAI總分-治療后BPDAI總分）/治療前BPDAI總分×100%。痊愈：療效指數(shù)≥95%;顯效：療效指數(shù)60%～94%;好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)30%～59%;無效：療效指數(shù)<30%。

總有效率=痊愈率+顯效率。

1.6? 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用“x±s”表示，t檢驗;計數(shù)資料用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組臨床療效比較

治療組總有效率82.76%，對照組為58.62%，兩組療效比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。2.2? 兩組治療前后BPDAI比較

治療前治療組和對照組BPDAI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組BPDAI較治療前明顯下降（P<0.05），且治療組下降更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組治療前后皮膚評分比較

治療前治療組和對照組皮膚評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組皮膚評分較治療前明顯下降（P<0.05），且治療組下降更顯著（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組治療前后瘙癢程度比較

治療前治療組和對照組瘙癢程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組瘙癢程度評分較治療前明顯下降（P<0.05），且治療組下降更顯著（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組治療前后皮膚損害評分比較

治療前治療組和對照組皮膚損害評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組皮膚損害評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.6? 兩組治療前后激素用量比較

治療前治療組和對照組激素平均用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組激素用量較治療前明顯減少（P<0.05），且治療組減少更顯著（P<0.05）。見表6。

2.7? 不良反應(yīng)

在治療過程中，治療組有1例出現(xiàn)血壓升高，1例出現(xiàn)血糖升高，未停藥的情況下，囑患者低鹽、低糖飲食，復(fù)查血糖恢復(fù)正常;對照組有7例患者出現(xiàn)血壓升高，6例出現(xiàn)血糖升高，3例出現(xiàn)血鉀降低。在未停藥的情況下，飲食調(diào)理無效后，分別予以藥物對癥治療，再次復(fù)查，相關(guān)指標均回復(fù)正常。58例患者的其余相關(guān)指標均未見明顯異常。

3 討論

BP是一種獲得性自身免疫性皮膚病，好發(fā)于老年人，偶爾可見兒童與青少年發(fā)病。西醫(yī)學(xué)該病的具體發(fā)病原因尚未明確。目前國內(nèi)外研究BP的主要研究方向集中于其抗原的作用。MeyerLJ等[9]研究表明類天皰瘡抗原與抗體的結(jié)合可以導(dǎo)致表皮下水皰的形成，因為兩者的結(jié)合可以激活補體、過敏毒素C3a和C5a形成，伴隨著肥大細胞脫顆粒而釋放出嗜酸性細胞趨化因子，可以將嗜酸性細胞吸引并黏附到基底膜上，在此釋放出溶酶體酶，可以導(dǎo)致基底細胞膜半橋粒和錨絲等斷裂消失。糖皮質(zhì)激素是治療BP的首選藥，糖皮質(zhì)激素類型很多，在能口服給藥的患者治療中，口服藥首選潑尼松，治療上應(yīng)遵循早期、足量、規(guī)律的原則，使用劑量需要根據(jù)病情的變化而調(diào)整，在控制病情后可逐漸減量維持，平均服藥時間為2年。病情嚴重的患者可在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用其他免疫類藥物，如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、外用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等藥物。由于病程長，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易并發(fā)感染、高血壓、高血糖和骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，BP患者可能最終不是死于疾病本身，而是死于藥物的不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)將BP歸屬于“火赤瘡”范疇，認為其發(fā)生、發(fā)展的根本原因即正氣不足，陰陽失調(diào)，皮膚病的發(fā)生也是基于此。各種內(nèi)因外因?qū)е氯梭w營衛(wèi)不和，風(fēng)、濕、熱、毒在肌膚腠理郁結(jié)，臟腑氣血運行不暢，各經(jīng)絡(luò)的閉塞不通，邪無出處，從而發(fā)為各種皮膚疾患。在對前人經(jīng)驗的總結(jié)及長期的臨床經(jīng)驗的積累中，本研究發(fā)現(xiàn)BP的發(fā)病與心火、脾濕、熱毒等有關(guān)，脾虛生濕為其基本病機，而后或因感受外邪化熱或五志過極從而化熱，郁于皮膚，發(fā)為紅斑、水皰等。“濕”和“熱毒”貫穿整個病程當中，根據(jù)辨證大致分為濕熱毒蘊、脾虛濕蘊、陰虛毒戀3個證型，臨床中又以濕熱毒蘊最為常見。故以清熱除濕、瀉火解毒作為BP總的治療原則，并根據(jù)疾病過程中出現(xiàn)的病情變化靈活加減。解毒除濕顆粒是本院皮膚科長期臨床應(yīng)用治療BP之基礎(chǔ)方，臨床收效良好，對于病情的控制、激素的減量起到良好的輔助作用，由于不良反應(yīng)少、無明顯毒副作用，BP患者的依從性也較好。方中重用金銀花以清熱解毒，為君藥;連翹清熱解毒透邪，并善清心而散上焦之熱，還可瀉火解毒，被前人稱為“瘡家圣藥”，生地黃配合金銀花清解血中毒熱，蒼術(shù)燥濕，三藥共為臣藥;黃芩、生梔子苦寒，清心瀉熱兼能燥濕，土茯苓解毒利濕，善治瘡毒，白術(shù)健脾益氣燥濕，配伍黃芪既顧脾虛之本，又能托毒生肌，共為佐藥;甘草調(diào)和諸藥兼能解毒。加減化裁：熱重者加生石膏;濕重者加薏苡仁、萆薢、車前子;心火旺者加淡竹葉、燈芯草;血熱者加白茅根、牡丹皮;脾虛者加大黃芪用量，加黨參、茯苓;陰虛者加麥冬、沙參、黃精;癢甚者加白鮮皮、苦參、蟬蛻;兼有血瘀之象者加赤芍、牡丹皮;夜寐欠安者加珍珠母。全方以清熱解毒為主，配合苦寒燥濕之品，旨在祛除濕熱毒邪，直達病灶;同時考慮到本病好發(fā)于老年人，適當加入黃芪補氣，以助機體正氣驅(qū)邪，配伍白術(shù)健脾。全方共奏清熱除濕、瀉火解毒之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金銀花[10]、連翹[11]、白術(shù)[12]、黃芩[13]、梔子[14]、土茯苓[15]具有抗炎、抗菌的作用;生地黃[16]、蒼術(shù)[17]、黃芪[18]、土茯苓[15]具有調(diào)節(jié)免疫的作用，這與西醫(yī)治療BP的總原則是一致的。

本研究結(jié)果顯示：解毒除濕顆粒聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松片劑治療濕熱毒蘊型輕度BP療效明顯優(yōu)于單用醋酸潑尼松片劑，能明顯改善患者的皮膚評分、瘙癢程度，能減少醋酸潑尼松片劑的用量，未見明顯毒副作用，安全可靠。但由于研究時間有限，缺乏多中心、大樣本數(shù)據(jù)，未進行隨訪、復(fù)發(fā)率及中度、重度BP患者的研究，且單從患者皮損及癥狀著手，缺乏血清學(xué)檢測等方面的支持，有待進一步研究。

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