糖尿病藥物治療進展

孫會仙，李瑞林，趙尚清(武警北京市總隊醫(yī)院，北京100027)

糖尿病［1］(diabotes mellitus，DM)是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，原因眾多，主要是胰島素分泌或生成異常，分為胰島素依賴型(又稱1型)及非胰島素依賴型糖尿病(又稱2型)。1型DM患者內(nèi)源性胰島素分泌不足，需用胰島素治療。2型DM患者與3種主要的代謝異常有關:葡萄糖引起的胰島素分泌失常;肝向血釋放葡萄糖增多;胰島素刺激外周組織攝取葡萄糖的能力下降，或者說胰島素的敏感性降低。慢性高血糖將導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷，導致功能缺陷和衰竭，病情嚴重時可發(fā)生急性代謝紊亂。DM目前雖然還不能根治，但良好的血糖控制可以減少DM患者并發(fā)癥的發(fā)生。

1型DM的研究方向是開發(fā)給藥方便、有效的胰島素制劑及代用品。2型DM應以改善胰島素抵抗(IR)和保護胰島β細胞功能為主，除胰島素外，臨床常用藥物有雙胍類、磺酰脲類、列奈類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等。近年來，隨著對糖尿病基礎理論研究的深入和分子生物學的進展，人們對于糖尿病的發(fā)病機制有了新的認識，并研發(fā)了眾多新型糖尿病藥物，為糖尿病的治療提供更多選擇。

1 影響葡萄糖代謝、增加外周葡萄糖利用并可改善IR的雙胍類藥

該類藥物不影響血清胰島素(INS)水平，單獨使用不會發(fā)生低血糖。并可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進展。常用藥物為二甲雙胍，為糖尿病治療的一線用藥。對正常人無降血糖作用，能使糖尿病患者的血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)降低，主要用于輕癥2型DM，對超重并伴有高胰島素血癥的患者療效更好。實驗證實，二甲雙胍可以降低多種心血管疾病風險標志物的水平，降低血膽固醇、VLDL-C水平，升高HDL-C水平;抑制血小板黏附和聚集，降低大血管并發(fā)癥和病死率。

2 促進胰島素分泌劑

2.1 磺酰脲類(SU)

作用于胰島β細胞的磺酰脲受體，促使INS釋放;增強靶細胞對INS的敏感性;并能抑制胰高血糖素的分泌。降糖作用有賴于尚存的相當數(shù)量有功能的胰島β細胞，主要用于單用飲食控制無效的2型DM，為非肥胖2型DM的一線用藥。禁用于已明確診斷的1型DM患者和2型DM伴有酮癥酸中毒的患者。第1代磺酰脲類有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等藥物，作用時間短、不良反應大，故很少使用。第2代有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮，作用強，耐受性更好，可致低血糖;格列齊特還有抗血小板聚集及促纖溶酶原合成的作用;格列喹酮主要經(jīng)膽道排泄，可用于腎功能不好的糖尿病患者。第3代有格列美脲，作用強、起效快，其刺激胰島素分泌受血糖調(diào)節(jié)，不易發(fā)生低血糖，可減輕體重，保護胰島，特異性地作用于胰島細胞K+-ATP通道，而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。對于聯(lián)合應用人胰島素和非促泌劑效果不佳的2型DM加用格列美脲，其空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、HbA1c均得到控制，還可減少胰島素用量，安全方便［2］，經(jīng)肝臟代謝，老年及腎功能不全者使用安全。

2.2 非磺酰脲——列奈類

作用機制與磺酰脲類相似，可降低餐后血糖(PPG)和HbA1c。其胰島素促泌作用具有血糖依賴性，用藥原則為“進餐用藥，不進餐不用藥”，故又稱為“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。降低了高胰島素血癥和低血糖，具有保護胰島功能的作用。臨床用于有一定胰島功能的2型DM，尤其是進餐不固定、餐后血糖升高的患者，適用于老年和糖尿病腎病患者。研究認為與二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用，可達到較滿意的效果。常用藥物有瑞格列奈、那格列奈。瑞格列奈［3］起效快、作用時間短、無腎毒性，無論單用還是聯(lián)用，對FBG及HbA1c均可降低，能延緩糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的進程，可降低餐后血漿游離脂肪酸和減低血小板黏附等。研究發(fā)現(xiàn)，單用那格列奈治療2型DM初發(fā)患者4個月后，可使患者的胰島素分泌改善，治療后的 FBG、2 hPG、HbA1c、膽固醇、甘油三酯均明顯下降［4］。

3 延緩腸道葡萄糖吸收的α-糖苷酶抑制劑

抑制小腸細胞α-糖苷酶，延緩碳水化合物的消化和吸收;同時能刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放;增加組織對胰島素的敏感性，減輕IR，從而改善餐后高血糖［5］。適用于空腹血糖正常(或不太高)而餐后血糖明顯升高及伴有IR的2型DM和肥胖DM。并能防治糖尿病的慢性并發(fā)癥，還有一定的調(diào)節(jié)血脂作用;長期使用可以降低FBG。當單用降糖效果不理想時，可與磺酰脲類、雙胍類或INS聯(lián)合使用。常用藥物主要有阿卡波糖、優(yōu)格列波糖，阿卡波糖主要抑制 α-淀粉酶，是2型DM合并腎功能受損患者的首選藥，本身不會致低血糖。

4 增加機體對胰島素敏感性的噻唑烷二酮(TZDs)類藥

可增強胰島素敏感性，改善IR，保護胰島β細胞功能?？蓡斡?，也可與磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素合用。常用藥物有羅格列酮、吡格列酮。羅格列酮可顯著改善IR，對血糖控制的改善作用較持久，并可顯著降低空腹血糖受損或糖耐量降低患者進展為2型DM。但研究表明羅格列酮可增加心血管風險，禁用于心力衰竭患者。美國FDA于9月25日宣布，嚴格限制羅格列酮(文迪雅)的使用，僅用于其他藥物不能控制病情的2型DM。吡格列酮降血糖作用略低于羅格列酮，但調(diào)節(jié)血脂作用更佳，能減少非致死性心肌梗死和中風發(fā)生。

5 胰島素與胰島素類似物

胰島素治療原則:對于1型DM和有適應癥使用胰島素治療的2型DM，應盡早使用胰島素治療，以有效地控制血糖，解除高血糖對人體的傷害，延緩和減少DM及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，保護胰島β細胞功能。對新發(fā)的2型DM，采用胰島素強化治療后，部分患者不用任何藥物，僅通過飲食控制便可使血糖維持正常達數(shù)年。胰島素根據(jù)其作用特點可分為超短效胰島素、常規(guī)(短效)胰島素、中效胰島素、長效胰島素及類似物和預混胰島素。胰島素類似物是新型的胰島素，保留了胰島素的全部生物活性，能更好地替代或補充內(nèi)源性胰島素的不足，已逐漸成為目前治療糖尿病的主要胰島素種類。超短效胰島素類似物如門冬胰島素(諾和銳)，彌補了常規(guī)胰島素起效時間偏慢、作用時間偏長的缺點，使用方便，可在餐前甚至餐后即刻注射，較好地模擬進餐后生理性胰島素分泌，既可有效控制餐后血糖，又很少發(fā)生低血糖。長效胰島素類似物如甘精胰島素和地特胰島素，藥物吸收穩(wěn)定，作用緩慢，每日注射1次，無明顯的峰值出現(xiàn)，可以較好地模擬正?；A胰島素的分泌。

6 具有前景的新藥

6.1 腸促胰島素

腸促胰島素包括胰高血糖樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)，研究表明，GLP-1餐后分泌不足與2型DM的發(fā)生有密切關系。GLP-1［6，7］對胰島 β 和 α 細胞都有作用，促進胰島素分泌、抑制胰高糖素的釋放均為葡萄糖依賴性，既可防止餐后高血糖，又很少引起低血糖;并可改善胰島素敏感性，防止胰島 β細胞凋亡，促進胰島β細胞功能再生;減緩胃排空和抑制食欲，從而減輕體重。此外，GLP-1可直接降低血糖，對完全喪失胰島分泌功能的1型DM患者也有治療作用。但GLP-1和GIP在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解而失去生物活性。目前已開發(fā)出GLP-1類似物、DPP-Ⅳ抑制藥和胰高血糖素受體拮抗藥。

6.1.1 GLP-1類似物:GLP-1類似物主要通過對 GLP-1結構進行改造，使其在體內(nèi)可抵抗DPP-Ⅳ降解，并模擬GLP-1的作用。GLP-1類似物依森泰德(exenatide)［8］可提升2型 DM患者的代謝調(diào)控能力，與雙胍類和(或)磺酰脲類藥聯(lián)合應用，不僅可有效控制血糖，并能降低這2類藥物的用量。作用時間長，長期皮下注射可降低體重。在糖尿病小鼠模型中進行的實驗結果顯示，與對照組相比，利拉魯肽(liraglutide)組的胰島 β細胞數(shù)量顯著增加，其中β細胞凋亡數(shù)量明顯減少［9］。

6.1.2 DPP-Ⅳ抑制劑:DPP-Ⅳ抑制劑［10］可提高 GLP-1水平及活性，從而改善對血糖的控制。西他列汀(sitagliptin)［11］1日1次可顯著降低FPG和2 hPG，并改善胰島β細胞功能和胰島素敏感性，總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。單獨應用時可顯示良好的治療效果，與二甲雙胍、吡格列酮等藥物合用具有協(xié)同作用，對于血糖較高且難以控制的患者效果更為明顯。維達列汀(vildagliptin)［12］顯示與西他列汀相似的效果。

6.1.3 胰高血糖素受體拮抗劑:可與胰高血糖素競爭該受體，從而阻斷其作用。維達列汀片對腎損傷患者具有良好的耐受性。沙格列汀和阿格列汀正在進行臨床試驗。

6.2 脂肪酸代謝干擾劑

游離脂肪酸(FFA)可通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)，抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，使IR進一步加劇。目前認為FFA是引起IR的最主要非激素物質(zhì)之一。依托莫司可特異性抑制長鏈脂肪酸氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖元異生，能明顯降低血糖。

6.3 胰淀素類似物

胰淀素［13］是具有β細胞保護功能的肽類物質(zhì)，生理狀態(tài)下的胰淀素抑制胰高糖素分泌;增加飽食感、抑制食欲、延緩胃排空，減輕體重。超生理濃度的胰淀素參與糖尿病的發(fā)生機制。胰淀素類似物以胰淀素為作用點，糾正胰淀素的代謝異常，發(fā)揮其正常生理功能。研究表明該類藥對患者有長期的益處，用于單純注射胰島素無法控制血糖水平的1型和2型DM，能有效幫助胰島素更好地控制餐后血糖，并降低超重糖尿病患者的體重。

6.4 新型胰島素促分泌劑——嘌呤能(P2Y)受體激動劑

P2Y［14］受體激動劑如 ADPβS在離體灌注的大鼠胰腺實驗中，納摩爾濃度就能顯示有效的促胰島素分泌作用，且呈葡萄糖濃度依賴性，作為抗糖尿病新藥還處在實驗研究階段。

6.5 β3腎上腺素受體激動劑

β3受體主要參與機體的脂肪分解和產(chǎn)熱過程。β3受體激動劑可明顯減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，改善高血糖及高胰島素血癥。

6.6 一氧化氮合酶抑制劑

氨基胍能選擇性地抑制誘導型NO合成酶，阻止IL-1誘導的胰島素分泌不足，減輕糖尿病引起的血管機能障礙，目前處在臨床研究中。

6.7 胰島素樣生長因子-1(IGF-I)

IGF-I能發(fā)揮胰島素樣作用，從而提高機體的胰島素敏感性。增敏機制可能與其減少血中游離脂肪酸與周圍葡萄糖利用的競爭作用，降低肝糖輸出，降低循環(huán)中胰高血糖素及生長激素水平有關。

6.8 糖尿病治療的新視點——成纖維生長因子-21(FGF-21)

實驗證明FGF-21是除胰島素外，生物體內(nèi)又一個能夠獨立調(diào)節(jié)代謝水平的蛋白因子。FGF-21能夠高效持續(xù)地調(diào)節(jié)機體糖脂代謝，改善IR，并且不引起低血糖。FGF-21的發(fā)現(xiàn)為糖尿病患者尤其是糖尿病晚期IR嚴重的患者帶來了新的希望。諸多證據(jù)顯示FGF-21調(diào)節(jié)代謝途徑可能不依賴于胰島素信號通路，能直接作用胰島細胞調(diào)節(jié)胰島素的分泌，從而間接改善內(nèi)分泌［15］。

6.9 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑

盡管目前口服糖尿病藥物作用機制多種多樣，但是臨床上還沒有一種藥物是基于通過控制身體能量攝入和能量消耗的“能量平衡”達到治療糖尿病的目的。體內(nèi)貯存的能量不僅能被腸和肌肉消耗掉，而且可以通過尿液排出多余的糖。葡萄糖可以自由地從腎小球濾過，但是基本在近曲小管重吸收。如果有藥物能夠刺激尿糖的排出從而影響“能量平衡”，從而達到降低體內(nèi)血糖的目的，極有可能給2型DM提供一種新的藥物治療手段，SGLT2抑制劑就是這類藥物。SGLT是在小腸黏膜(有SGLT1)和腎近曲小管(有SGLT2和SGLT1)中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉運家族，用于腎臟血糖的重吸收。SGLT2是一種低親和力的轉運系統(tǒng)，腎臟中特異性的表達，轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1轉運其余的10%。選擇性地抑制 SGLT2，是一種創(chuàng)造性的治療策略，即通過增加尿糖的排出來治療2型DM。

7 總結與展望

糖尿病治療以改善IR和保護胰島β細胞功能，延緩疾病進程、全面防止糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展為原則，同時兼顧抗高血壓、調(diào)節(jié)血脂、糾正代謝紊亂等綜合治療?？傊悄虿』颊卟徽撨x用何種抗糖尿病藥，飲食控制是治療糖尿病的基礎。糖尿病患者用藥后不可突然中斷，否則會使接近穩(wěn)定的病情惡化。危重患者通過胰島素強化治療，及時糾正糖代謝紊亂，減少感染等并發(fā)癥，提高臨床療效;肥胖者應主要控制飲食、減輕體重，首選使用雙胍類或聯(lián)合胰島素增敏藥;消瘦者使用胰島素或口服胰島素促泌劑;如果初診患者以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或列奈類。要結合患者病程，綜合考慮用藥的安全、有效、經(jīng)濟和依從性，達到糖尿病的個體化治療。隨著糖尿病發(fā)病機制的深入研究以及藥理學技術的不斷發(fā)展，新的針對確切靶點的抗糖尿病藥不斷被研制出來，糖尿病的防治一定會有新的突破。

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