氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性及對相關(guān)指標(biāo)的影響

任少琳 彭磊 程少文 蔣翠蕓

中圖分類號 R451 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）02-0249-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.22

摘 要 目 的：觀察氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性及對相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：選取2015年3月-2018年3月我院收治的115例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者，按用藥方案的不同分為對照組（57例）和觀察組（58例）。對照組患者給予對乙酰氨基酚片0.3 g，口服，每日3次，連用8周；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予氟尿嘧啶注射液0.075 g，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，每周1次，4次為1個療程，共治療2個療程。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后的視覺模擬評分（VAS）、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、Fugl-Meyer運(yùn)動功能積分法（FMA）評分、Barthel指數(shù)、世界衛(wèi)生組織（WHO）生存質(zhì)量測定表（QOL-BREF）評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總有效率為94.83%，顯著高于對照組的78.95%（P<0.05）。治療前，兩組患者VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、FMA評分、Barthel指數(shù)及QOL-BREF評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；Lysholm膝關(guān)節(jié)評分、FMA評分、Barthel指數(shù)及QOL-BREF評分均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組 （P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且治療期間均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚可顯著提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的療效，可改善其膝關(guān)節(jié)功能、運(yùn)動功能、生活自理能力和生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 氟尿嘧啶；對乙酰氨基酚；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射；膝骨性關(guān)節(jié)炎；療效；安全性；膝關(guān)節(jié)功能；運(yùn)動功能；生活自理能力；生活質(zhì)量

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the efficacy and safety of fluorouracil combined with paracetamol in the treatment of knee osteoarthritis and its effects on related indexes. METHODS： Totally 115 patients with knee osteoarthritis admitted to our hospital from March 2015 to March 2018 were divided into control group （57 cases） and observation group （58 cases） according to medication plan. Control group was given Paracetamol tablets 0.3 g orally， 3 times a day， for consecutive 8 weeks. Observation group was additionally given intra-articular injection of Fluorouracil injection 0.075 g on the basis of control group， once a week， 4 times as a treatment course， for 2 courses in total. Clinical efficacies， VAS scores， Lysholm knee scores， Fugl-Meyer Assessment （FMA） scores， Barthel indexes， WHO QOL-BREF scores before and after treatment and the occurrence of ADR of 2 groups were observed. RESULTS： The total response rate of observation group was 94.83%， which was significantly higher than 78.95% of control group （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in VAS score， Lysholm knee scores， FMA scores， Barthel index or QOL-BREF scores between 2 groups （P>0.05）. After treatment， VAS scores of 2 groups were significantly lower than before treatment， and the observation group was lower than the control group； Lysholm knee scores， FMA scores， Barthel indexes and QOL-BREF scores were significantly higher than the same group before treatment， and observation group was significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. No severe ADR was found in 2 groups during treatment. CONCLUSIONS： Fluorouracil combined with paracetamol can significantly improve therapeutic efficacy of patients with knee osteoarthritis， and can significantly improve knee function， motor function， self-care ability and quality of life without increasing the occurrence of ADR.

KEYWORDS Fluorouracil； Paracetamol； Intra-articular injection； Knee osteoarthritis； Efficacy； Safety； Knee function； Motor function； Self-care ability； Quality of life

膝骨性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的骨退行性疾病，發(fā)病率較高，常見于中老年人，臨床主要表現(xiàn)為患者膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹及活動功能和范圍受限，嚴(yán)重者可進(jìn)行性發(fā)展而出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻、屈曲變形等[1]。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療主要以抗炎止痛、延緩病情進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量及避免關(guān)節(jié)畸形為基本原則[2]。藥物治療是膝骨性關(guān)節(jié)炎的一線治療方法。對乙酰氨基酚為解熱鎮(zhèn)痛藥，雖然該藥可有效改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，且副作用較小，但抗炎效果較差，不宜長期使用[3]。氟尿嘧啶為治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的一種較新的治療藥，具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，可改善膝關(guān)節(jié)功能，起效快，維持時間長，療效佳[4]。有研究認(rèn)為，單用氟尿嘧啶或?qū)σ阴０被又委熛ス切躁P(guān)節(jié)炎，具有較好的治療效果，因此推測二者聯(lián)用可能會有更好的療效[5-6]。為此，筆者觀察了氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性及對相關(guān)指標(biāo)的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《實(shí)用骨科學(xué)》（第4版）[7]中膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）單側(cè)膝關(guān)節(jié)發(fā)病；（3）年齡18～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并風(fēng)濕性或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者；（2）嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)畸形或關(guān)節(jié)強(qiáng)直者；（3）膝部皮膚有破損或感染者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）有嚴(yán)重臟器損害或嚴(yán)重原發(fā)病者；（6）有精神病史或遺傳性精神病史者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 資料來源

回顧性分析2015年3月-2018年3月我院收治的115例膝骨性關(guān)節(jié)炎患者資料，按用藥方案的不同分為對照組（57例）和觀察組（58例）。其中，對照組男性25例、女性32例，平均年齡（61.63±8.23）歲，病程9個月～15年、平均（10.01±4.50）年；觀察組男性24例、女性34例，平均年齡（61.22±9.02）歲，病程8個月～16年、平均（10.06±4.41）年。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.3 治療方法

對照組患者給予對乙酰氨基酚片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21020448，規(guī)格：0.3 g）0.3 g，口服，每日3次，連用8周；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL ∶ 0.25 g）0.075 g，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射[6]，每周1次，4次為1個療程，共治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 視覺模擬評分（VAS） VAS評分用于評價患者的疼痛程度，評分范圍為0～10分，0分為無痛，10分為劇痛，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛程度越嚴(yán)重[8]。

1.4.2 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分 Lysholm膝關(guān)節(jié)評分用于評價患者的膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況 ，評分范圍為0～100分，以疼痛、不安定度、閉鎖感、腫脹度、跛行程度、樓梯攀爬、蹲姿、支撐物使用等方面評價患者的膝關(guān)節(jié)功能，分?jǐn)?shù)越高表示膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)越好[9]。

1.4.3 Fugl-Meyer運(yùn)動功能積分法（FMA）評分 FMA評分用于評價患者的運(yùn)動功能，評分范圍為0～100分，100分為運(yùn)動功能完全正常，96～99分為輕度運(yùn)動障礙，85～95分為中度運(yùn)動障礙，50～84分為明顯運(yùn)動障礙，<50分為嚴(yán)重運(yùn)動障礙[10]。

1.4.4 Barthel指數(shù) Barthel指數(shù)用于評價患者的生活自理能力，評分范圍為0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活自理能力越好[11]。

1.4.5 世界衛(wèi)生組織（WHO）生存質(zhì)量測定表（QOL- BREF）評分 QOL- BREF評分用于評價患者的生活質(zhì)量，包括生理、心理、環(huán)境、社會4個方面共24個問題，及生活質(zhì)量主觀感覺和健康狀況主觀感覺2個方面共2個問題，合計(jì)26個問題。采用5級評分制，根據(jù)患者預(yù)后恢復(fù)情況從低到高，分別記為1～5分，1分為惡化，2分為預(yù)后差，3分為無好轉(zhuǎn)，4分為好轉(zhuǎn)，5分為痊愈，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活質(zhì)量越好[12]。

1.4.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：療效指數(shù)≥75%；有效：療效指數(shù)50%～74%；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)25%～49%；無效：療效指數(shù)<25%[6]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。療效指數(shù)=（治療后Lysholm膝關(guān)節(jié)評分-治療前Lysholm膝關(guān)節(jié)評分）/治療后Lysholm膝關(guān)節(jié)評分×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級資料以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為94.83%，對照組患者總有效率為78.95%，觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后VAS評分和Lysholm膝關(guān)節(jié)評分比較

治療前，兩組患者VAS評分、Lysholm膝關(guān)節(jié)評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；Lysholm膝關(guān)節(jié)評分均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者治療前后FMA評分、Barthel指數(shù)及QOL-BREF評分比較

治療前，兩組患者FMA評分、Barthel指數(shù)及QOL- BREF評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者FMA評分、Barthel指數(shù)、QOL-BREF評分均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表3。

2.4 不良反應(yīng)

觀察組患者出現(xiàn)1例注射部位輕微紅腫疼痛，但能耐受，經(jīng)治療后得以緩解，另有2例惡心、1例厭食，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%。對照組患者出現(xiàn)3例惡心、2例厭食，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.77%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療期間均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、進(jìn)行性疾病，發(fā)病率較高，主要以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨骨質(zhì)硬化、邊緣性軟骨形成等為其病理進(jìn)程，嚴(yán)重者甚至可發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形[1]。初期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，后期可逐漸發(fā)展為關(guān)節(jié)腫脹、僵硬等，限制關(guān)節(jié)的活動范圍和功能，影響患者的生活質(zhì)量[13]。因此，針對膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療主要以減輕或消除患者疼痛、改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、矯正畸形及提高患者生活質(zhì)量為主。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療方案分為手術(shù)治療和保守治療。初始治療一般采用保守治療，如藥物治療[14]和現(xiàn)代康復(fù)治療[15]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥屬于局部用藥，可直接作用于關(guān)節(jié)，是治療膝骨性關(guān)節(jié)炎中使用最多和最有效的方法之一[16]。由于軟骨組織無血管分布，口服給藥方式后藥物到達(dá)軟骨周圍的濃度較低，不僅難以達(dá)到預(yù)期效果，還會增加給藥劑量，以致增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥可使藥物直達(dá)病灶，發(fā)揮最大的治療作用[16]。

氟尿嘧啶為嘧啶類氟化物，是細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，也是細(xì)胞毒性抗代謝藥物，其作用于細(xì)胞增殖周期的S期[17]，可特異性地作用于增生的滑膜細(xì)胞（機(jī)制是抑制其脫氧核糖核酸合成，而終止有絲分裂）以抑制滑膜細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞炎癥因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的分泌來控制炎癥；此外，該藥還可減少基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)和生成，減輕和緩解對軟骨的破壞。柳霞等[4]研究認(rèn)為，氟尿嘧啶不會抑制正常的軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，這有利于正常軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成和恢復(fù)。另有研究報(bào)道，氟尿嘧啶可抑制滑膜纖維化，改善關(guān)節(jié)軟骨生存的微環(huán)境[6]。

對乙酰氨基酚為常用的乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，因其價格低廉、療效好、副作用小而被臨床用于治療骨關(guān)節(jié)炎[18]。其藥理機(jī)制為通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高疼痛閾值而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[19]。但因該藥無抗炎作用，需與其他抗炎藥物聯(lián)用，以在提高疼痛閾值的同時抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨及軟骨組織的修復(fù)[5]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚治療膝骨性關(guān)節(jié)炎可顯著提高療效。治療后，兩組患者VAS評分均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組；Lysholm膝關(guān)節(jié)評分均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛效果顯著，可促進(jìn)患者膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)。治療后，兩組患者FMA評分、Barthel指數(shù)、QOL-BREF評分均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚可改善患者的運(yùn)動功能、生活自理能力和生活質(zhì)量。在安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示加用氟尿嘧啶未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，氟尿嘧啶聯(lián)合對乙酰氨基酚可顯著提高膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的療效，可改善其膝關(guān)節(jié)功能、運(yùn)動功能、生活自理能力和生活質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小、研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-07-09 修回日期：2018-11-19）

（編輯：陳 宏）