FGF-23因子水平的影響因素分析及其與礦物質(zhì)骨代謝異常的關(guān)系*

劉倩, 譚鶴長

柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科(廣西柳州 545005)

成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23)由骨骼中骨細(xì)胞合成分泌的，由251個(gè)氨基酸構(gòu)成，是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)節(jié)血磷的激素，調(diào)節(jié)人體腎臟對(duì)磷的重吸收從而有效保持血磷穩(wěn)定，是參與調(diào)節(jié)慢性腎臟病的血磷代謝的重要細(xì)胞因子[1]。FGF-23和甲狀旁腺素、維生素D(vitD)、降鈣素等一起維持體內(nèi)鈣磷激素的平衡，當(dāng)這些激素活性異常時(shí)，體內(nèi)鈣磷代謝會(huì)紊亂。FGF-23在Klotho蛋白共結(jié)合受體作用下與FGFR結(jié)合發(fā)揮作用，在骨-腎-甲狀旁腺軸參與調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，它們影響vitD的合成和分泌、加快磷排泄，其低表達(dá)或高表達(dá)都會(huì)對(duì)骨代謝異常產(chǎn)生重要而密切的影響。FGF-23和vitD可直接影響Klotho蛋白的表達(dá)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23是血磷的調(diào)節(jié)劑，嚴(yán)重的血磷升高，會(huì)引發(fā)慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝整體失衡，最終促使和加速血管鈣化這種心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，因此針對(duì)維持性透析患者，F(xiàn)GF-23水平可作為血管鈣化的主要考慮因素，也可作為心血管病死率和總體死亡率的預(yù)測(cè)因子[3-4]。但目前，F(xiàn)GF-23水平究竟是血管鈣化的抑制物還是標(biāo)注物還存較大爭議，需要更進(jìn)一步的前瞻研究去證實(shí)。本研究分析FGF-23水平升高對(duì)礦物質(zhì)骨代謝異常、全段甲狀旁腺素(iPTH)、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分(coronary artery calcification scores，CACS)的影響，探討FGF-23的改變作為礦物質(zhì)骨代謝異常的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)是否存在可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3—9月379例血液透析治療患者，他們均在柳州市工人醫(yī)院進(jìn)行血液透析，透析時(shí)長3個(gè)月以上。樣本已剔除：(1)存在礦物質(zhì)骨代謝異常；(2)患冠狀動(dòng)脈鈣化。收集比較379例患者的臨床資料：(1)血液透析齡、透析頻次、透析時(shí)間等透析資料；(2)人口學(xué)資料：年齡、性別等；(3)原發(fā)病診斷情況；(4)有無存在并發(fā)癥。通過使用K-S檢驗(yàn)后得出，379例患者FGF-23蛋白水平符合非正態(tài)分布(Z=0.309，P<0.001)，因此使用原始數(shù)據(jù)中位數(shù)50% FGF-23作為分界，將379例患者進(jìn)行分組，低于50% FGF-23水平的188例患者為A組，高于50% FGF-23水平的191例患者為B組。見表1。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)生化指標(biāo) 抽取患者靜脈血液，送檢后檢測(cè)包括尿素氮、血清白蛋白、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hc-CRP)、血清鐵、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等生化指標(biāo)。檢測(cè)收集患者血壓情況，包括收縮壓、舒張壓。

1.2.2 檢測(cè)FGF-23水平 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法定量測(cè)定患者血清或者血漿中FGF-23水平，測(cè)試選用美國R&D公司廠家的劑盒：(1)抽取研究患者靜脈血4 mL，抽取時(shí)間在早晨空腹時(shí)；(2)抽取后的血漿在常溫放20 min；(3)常溫中2 000 r/min的速度離心10 min，吸上清凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 血管鈣化評(píng)價(jià) 使用多層螺旋CT(MSCT) 對(duì)379例患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管掃描造影成像，進(jìn)行CACS積分評(píng)價(jià)，并由放射科資深醫(yī)師采用單盲法，通過Agaston評(píng)分量化評(píng)估患者冠狀動(dòng)脈鈣化的程度。

2 結(jié)果

2.1 血清FGF-23水平的影響因素分析

2.1.1 單因素分析 將兩組患者各臨床資料進(jìn)行差異比較。從比較結(jié)果所得：(1)人口學(xué)資料的比較中，各因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)透析資料的比較中，血液灌流、血液透析濾過兩因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而透析齡等其他因素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且各因素與FGF-23水平呈現(xiàn)正比例關(guān)系。B組患者使用非含鈣降磷藥物(15.2%)明顯多于A組患者(7.4%)(P=0.026)。B組患者血肌酐、尿素氮、血清β2微球蛋白水平，均明顯高于A組患者(P<0.05)。

2.1.2 多因素分析 透析齡、血肌酐是患者FGF-23水平升高的危險(xiǎn)因素(P<0.001)。

2.2 FGF-23水平與礦物質(zhì)骨代謝的關(guān)系 A組與B組患者之間堿性磷酸酶差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.462)，B組高于50% FGF-23水平的患者校正鈣、血清磷均高于A組低于50% FGF-23水平患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1 單因素分析

表1 單因素分析

因素A組(n=188)B組(n=191)t/2值P值基本情況 年齡(歲)61.05±15.2859.34±13.361.120.305 男[例(%)]99(52.7)120(62.8)1.990.165透析資料 透析齡(年)3.01±1.984.01±3.014.01<0.001 透析頻次(次/周)2.71±0.193.11±0.312.510.015 血液灌流(1次/周)21(11.2)25(13.1)0.020.9 每次透析時(shí)間(h)4.02±0.014.12±0.041.980.025 血液透析濾過(1次/周)79(42.0)59(30.9)2.990.061 每次透析超濾量(L)2.71±1.523.12±0.212.750.009心血管疾病危險(xiǎn)因素 尿素清除指數(shù)1.21±0.511.31±0.020.150.592 三酰甘油(mmol/L)1.79±1.781.63±0.791.890.064 血肌酐(μmol/L)1102.32±297.551245.21±324.673.87<0.001 尿素氮(mmol/L)28.98±7.3531.86±4.123.82<0.001 血清β2微球蛋白(mg/L)29.65±8.1240.01±9.522.410.019 血紅蛋白(g/L)102.98±17.90106.32±15.210.810.435 血尿酸(μmol/L)531.02±129.44541.02±139.660.750.462 血清白蛋白(g/L)37.26±6.1237.85±5.261.350.209 血清超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)3.41±1.873.99±1.511.810.069 血清鐵(μmol/L)6.51±4.915.98±5.010.090.890 低密度脂蛋白(mmol/L)2.49±0.842.34±0.810.060.897 高密度脂蛋白(mmol/L)1.21±0.780.99±0.311.750.053 收縮壓(mmHg)141.02±16.77153.21±19.981.530.162 舒張壓(mmHg)87.01±56.2483.96±21.030.410.698鈣磷代謝藥使用物情況[例(%)]活性vitD13(6.9)24(12.6)1.630.210 含鈣降磷藥79(42.0)91(47.6)0.140.798 非含鈣降磷藥14(7.4)31(16.2)4.980.026

表2 FGF-23水平與礦物質(zhì)骨代謝的關(guān)系

表2 FGF-23水平與礦物質(zhì)骨代謝的關(guān)系

因素A組(n=188)B組(n=191)t值P值堿性磷酸酶167.15±26.29173.79±22.090.770.462校正鈣2.01±0.312.20±0.197.99<0.001血清磷2.12±0.712.49±0.596.99<0.001

2.3 FGF-23水平與CACS評(píng)分和iPTH的關(guān)系 A組患者有85.2%在CACS評(píng)分小于100區(qū)間，且其中62.6%的患者評(píng)分在小于50區(qū)間，而B組患者只有2.6%在CACS評(píng)分小于100區(qū)間，有79.6%的患者在CACS評(píng)分高于250區(qū)間，B組患者在CACS的評(píng)分高分區(qū)間人數(shù)明顯多于A組患者，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。B組中有61.8%的患者iPTH≥600 ng/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于A組的28.7%，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

3 討論

據(jù)研究指出，有多種機(jī)制促成FGF-23生成[5]，其與飲食中的磷攝入量及血磷水平有關(guān)。高磷血癥、高磷飲食都可刺激機(jī)體產(chǎn)生FGF-23，同時(shí)1,25二羥基維生素D3能參與FGF-23調(diào)節(jié)，甲狀旁腺素可促進(jìn)其分泌等。但是FGF-23具體的分泌調(diào)節(jié)機(jī)制仍然不清楚。

表3 FGF-23水平與CACS評(píng)分和iPTH的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)CKD患者的FGF-23水平明顯高于健康人，甚至在CKD2期即可明顯升高，并且比血磷、PTH、1,25二羥基維生素D3出現(xiàn)增高還早。Portale等[6]研究發(fā)現(xiàn)早在eGFR 60～69 mL/(min·1.73 m2)(即CKD2晚期)時(shí)，血漿FGF-23水平已顯著升高，并且eGFR每降低10 mL/(min·1.73 m2)，血漿FGF-23增加14%。針對(duì)血液透析患者，不同血液凈化方式的選擇對(duì)FGF-23也有不同的影響。國內(nèi)一項(xiàng)研究將患者按不同透析方式分為4組(HD組、HD+HP組、HD+HDF組、HD+HP+HDF組)后，進(jìn)行為期3個(gè)月的治療，并檢測(cè)患者FGF-23，發(fā)現(xiàn)HD+HP組、HD+HDF組、HD+HP+HDF組的FGF-23水平均顯著下降，其中HD+HP+HDF組下降最明顯[7]。本研究顯示，在兩組患者透析方式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義情況下，患者透析齡越長、每周頻次越多、超濾量越大、透析時(shí)間越長、血肌酐越高，則FGF-23水平越高，是否與其eGFR越低有關(guān)，這個(gè)結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

血磷升高可刺激血漿FGF-23水平升高，因此服用磷結(jié)合劑(碳酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆)可通過降低血磷水平，間接有效降低FGF-23。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律血透的高磷患者口服碳酸鑭4周后，血磷、FGF-23及Klotho蛋白均有不同程度的下降，在停用碳酸鑭改用碳酸鈣后血磷及FGF-23水平回升[8]。但本研究結(jié)果卻顯示，B組患者服用含鈣磷結(jié)合劑比例(47.6%)與A組患者(42.0%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組患者服用非含鈣降磷藥物比例(15.2%)明顯多于A組患者(7.4%)，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這個(gè)結(jié)論有可能與收集樣本量較少導(dǎo)致試驗(yàn)誤差。因此服用磷結(jié)合劑對(duì)FGF-23的影響仍需后續(xù)的證實(shí)。

在2005年KDIGO指南中已明確指出CKD-MBD具有下列1個(gè)或1個(gè)以上表現(xiàn)：(1)鈣、磷、PTH或vitD代謝異常；(2)骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強(qiáng)度的異常；(3)血管或其他軟組織鈣化。本研究發(fā)現(xiàn)B組患者校正鈣、血清磷均高于A組，提示FGF-23在CKD-MBD中有重要的調(diào)節(jié)作用。

CKD患者，尤其是終末期腎病患者主要死因?yàn)樾难芗膊　５湫难懿∽儼l(fā)生發(fā)展機(jī)制卻尚不明確，最近相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)FGF-23血漿水平變化與冠狀動(dòng)脈鈣化、冠脈血管內(nèi)皮功能障礙、冠心病及心肌重構(gòu)等有明顯關(guān)聯(lián)[9-10]。本研究顯示，B組患者在CACS的評(píng)分高分區(qū)間人數(shù)明顯超過A組患者，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)了FGF-23水平升高與患者冠狀動(dòng)脈鈣化相關(guān)。

有研究表明，F(xiàn)GF-23與PTH的關(guān)系為精密復(fù)雜的負(fù)反饋環(huán)路，F(xiàn)GF-23可抑制vitD的合成，引發(fā)鈣磷代謝紊亂，引起甲狀旁腺素升高[11]。本研究也顯示，B組患者中iPTH≥600 ng/L的人數(shù)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于A組。

綜上所述，有多種因素能促成血液透析患者FGF-23的生成，而其中透析齡越長、血肌酐越高是FGF-23升高的危險(xiǎn)因素。FGF-23水平與患者礦物質(zhì)骨代謝異常及血管鈣化呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，臨床醫(yī)生可以通過對(duì)FGF-23水平的測(cè)定對(duì)患者病情做出早期預(yù)測(cè)和判斷，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，但本研究只是回顧性收集數(shù)據(jù)資料且樣本較少，研究結(jié)果未能證實(shí)FGF-23水平是否能作為血管鈣化的標(biāo)志物，因此還有待進(jìn)一步前瞻性、多中心的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。