早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的危險(xiǎn)因素分析

韋冰梅，張艷明，黎瑞珊，韋巧珍

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530007；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530007）

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）是早產(chǎn)兒最常見的先天性心臟病，其發(fā)病率高，且通常發(fā)病率與胎齡的增長(zhǎng)成反比。PDA使體循環(huán)進(jìn)入肺循環(huán)，可導(dǎo)致全身器官灌注減少導(dǎo)致肺過度循環(huán)和呼吸困難。PDA的存在也可通過改變的腦血流模式導(dǎo)致腦功能下降。此外，PDA可以影響大腦皮質(zhì)電活動(dòng)并且與室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化和腦癱的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。新生兒PDA常見的臨床危險(xiǎn)因素為胎齡、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、遺傳易感因素等[2]。本研究以2013年3月-2018年3月廣西醫(yī)科大學(xué)第一、第二附屬醫(yī)院收治的PDA患兒進(jìn)行臨床分析，探討早產(chǎn)兒PDA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷PDA提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與診斷標(biāo)準(zhǔn) 選擇廣西醫(yī)科大學(xué)第一、第二附屬醫(yī)院2013年3月-2018年3月收治的46例PDA早產(chǎn)兒為病例組。隨機(jī)選取同期住院的50例非PDA早產(chǎn)兒為對(duì)照組。病例組癥狀性PDA（sPDA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①臨床及胸片指標(biāo)：呼吸狀況惡化；胸骨左緣上方聞及連續(xù)性或收縮期雜音：水沖脈或心前區(qū)搏動(dòng)明顯；血壓難以維持正常水平；胸片示肺充血或心臟擴(kuò)大（心胸比＞60%）；②超聲指標(biāo)：舒張期動(dòng)脈導(dǎo)管存在左向右分流；動(dòng)脈導(dǎo)管直徑大?。?.5 mm及左房?jī)?nèi)徑／主動(dòng)脈內(nèi)徑＞1.3。符合臨床及胸片指標(biāo)兩條及以上并符合超聲指標(biāo)者可診斷。有血流動(dòng)力學(xué)意義的PDA（hsPDA）心臟超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：生后48 h-96 h內(nèi)符合以下任意一項(xiàng)條件[4]：動(dòng)脈導(dǎo)管直徑＞1.5 mm；左心房?jī)?nèi)徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑＞1.3；舒張末期主動(dòng)脈反流或不僅有PDA的臨床癥狀且合并心功能不全表現(xiàn)。新生兒并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他心臟疾病的患兒。

1.2 方法 所有研究對(duì)象記錄新生兒年齡、性別、胎次、孕母年齡、分娩方式、羊水、臍帶、胎盤、有無圍生期窒息、阿氏評(píng)分、妊娠期高血壓疾?。℉DCP）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠早期感染性疾病、貧血等。新生兒生后早期并發(fā)癥敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、肺炎、腦室內(nèi)出血（IVH）、低血糖、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等。記錄出現(xiàn)發(fā)紺、氣促、血氧飽和度下降+心臟雜音的時(shí)間，治療后上述癥狀消失的時(shí)間。病理組根據(jù)有無臨床癥狀和超聲心動(dòng)圖記錄hsPDA和無血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（nhsPDA）。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析和多因素分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料、單因素分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）；組間比較采用t檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 病例組46例，男29例，女17例，胎齡（32.5±2.8）周，出生體質(zhì)量（1,752.63±551）g。對(duì)照組50例，男32例，女18例，胎齡（33.8±2.5）周，出生體質(zhì)量（1,887±783）g。兩組患兒在胎齡上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例組胎齡小于34周共35例（76%），胎齡小于30周共18例（39.1%），其中胎齡＜28周共8例（17.3%）；hsPDA 32例，nhsPDA 14例；外科手術(shù)治療2例，口服布洛芬治療22例，治愈好轉(zhuǎn)24例，隨訪觀察22例。

2.2 危險(xiǎn)因素及常見并發(fā)癥分析 兩組新生兒肺炎、新生兒敗血癥、IVH、母孕早期感染差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 PDA危險(xiǎn)因素及常見并發(fā)癥的比較

2.3 多因素分析 多因素分析結(jié)果顯示：新生兒肺炎、新生兒敗血癥、母孕早期感染是PDA的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

3 討論

新生兒出生是一個(gè)獨(dú)特的生理事件，其變化過程影響多個(gè)系統(tǒng)器官，尤其是呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)[6]。在胎兒期主要是低氧和前列腺素維持動(dòng)脈導(dǎo)管的開放，前列腺素由胎盤和動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，在肺內(nèi)滅活。出生后隨著自主呼吸的建立和臍血管的阻斷，肺循環(huán)壓力下降，體循環(huán)阻力升高，動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)氧分壓升高，同時(shí)前列腺素的胎盤來源阻斷，肺內(nèi)滅活增加，促使動(dòng)脈導(dǎo)管收縮并于生后24 h內(nèi)形成功能上關(guān)閉[7]。動(dòng)脈導(dǎo)管收縮引起導(dǎo)管壁缺氧，細(xì)胞死亡，并產(chǎn)生生長(zhǎng)因子最終導(dǎo)致導(dǎo)管結(jié)構(gòu)重建，形成解剖上的關(guān)閉。本研究發(fā)現(xiàn)，病理組胎齡小于34周早產(chǎn)兒的PDA發(fā)病構(gòu)成比達(dá)76%。早產(chǎn)兒由于其動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不成熟，對(duì)高氧的敏感性低，而對(duì)前列腺素敏感性高，在生后早期仍保持開放狀態(tài)。有研究明，胎齡為30周-37周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為10%，而胎齡為25周-29周的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率高達(dá)80%[8]。50%-70%的PDA有血液動(dòng)力學(xué)改變，與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒肺炎、新生兒敗血癥、母孕早期感染是PDA的危險(xiǎn)因素。新生兒感染主要包括宮內(nèi)感染及生后患感染性疾病。感染導(dǎo)致PDA開放的機(jī)制可能為病原體被相應(yīng)受體識(shí)別后激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子使前列腺素酶的合成及活性增強(qiáng)，同時(shí)刺激胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的合成及分泌，因而促進(jìn)前列腺素的合成，導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開放[10]。有研究認(rèn)為可能導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管自發(fā)關(guān)閉失敗的影響因素為炎癥介質(zhì)的增加，如腫瘤壞死因子α、前列腺素和氧自由基[6]。因此減少和避免宮內(nèi)感染及防治出生后感染對(duì)于降低PDA的發(fā)生率有重要意義。

據(jù)報(bào)道，早產(chǎn)兒的PDA是幾個(gè)短期并發(fā)癥導(dǎo)致死亡率增加的主要疾病之一。研究證明PDA與急性肺部疾病、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、慢性肺?。–LD）、腦室內(nèi)出血（IVH）和壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）的死亡率增加相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)病例組新生兒IVH是PDA常見的并發(fā)癥。一項(xiàng)前瞻性生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在極早早產(chǎn)兒中，心臟第一次心輸出量低影響出生早期12 h內(nèi)的心室功能和腦血流量，隨后的發(fā)展導(dǎo)致IVH[11]；另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，早期篩查和針對(duì)性地治療PDA能使IVH的發(fā)生率降低[12]。PDA的分流導(dǎo)致腦灌注不足的相對(duì)狀態(tài)，特別是如果它超過嬰兒的腦自動(dòng)調(diào)節(jié)容量，由于左心室適應(yīng)負(fù)荷的變化條件，它通過增加其輸出來調(diào)節(jié)[13]。由于腦血管床是導(dǎo)管前的，它暴露于突然的恢復(fù)/增加血流量，出現(xiàn)缺血再灌注的病理生理學(xué)改變，其可能促成IVH的發(fā)生；而持續(xù)增加肺血管床中的體積易導(dǎo)致CLD，內(nèi)臟循環(huán)的減少易產(chǎn)生NEC。

近年來，遺傳變異性的潛在高度相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)仍在不斷更新。本研究發(fā)現(xiàn)男性PDA患兒29例（63%），占比超過總數(shù)一半。有研究發(fā)現(xiàn)男性是hsPDA發(fā)展的危險(xiǎn)因素[14]；兄弟姐妹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是5%；同卵雙胞胎之間發(fā)生的相關(guān)性更大于異卵雙胞胎。對(duì)于雙胞胎的PDA研究發(fā)現(xiàn)，76%的PDA發(fā)生與遺傳因素以及其共享的環(huán)境相關(guān)[15]。

由于早產(chǎn)兒PDA發(fā)病率和并發(fā)癥的不良結(jié)局對(duì)早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量有一定的影響，臨床醫(yī)生需在體循環(huán)和肺循環(huán)的平衡之間進(jìn)行權(quán)衡以決定是否進(jìn)行干預(yù)。近年來有越來越多的學(xué)者開始對(duì)早產(chǎn)兒常規(guī)治療PDA的合理性提出質(zhì)疑[1]。為了減少和避免PDA帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥，需要臨床醫(yī)生在了解PDA的危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上加強(qiáng)圍產(chǎn)期母嬰管理，對(duì)預(yù)防與治療上作出個(gè)體化的、針對(duì)性的方案。

表2 PDA危險(xiǎn)因素多因素分析