葛根素注射液改善心律失常臨床療效的Meta分析

馮 倩1，程嵩奕，陳道海，楊璇妹，陳曉虎，俞 鵬

心律失常是以心臟活動(dòng)的起源或傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動(dòng)的頻率和節(jié)律改變?yōu)樘卣鞯囊活愋难芗膊1]。它的發(fā)生不僅會(huì)加重原有心臟疾病，還易引起突然死亡[2]。當(dāng)前，心律失常的發(fā)病率日益升高，嚴(yán)重威脅著人類健康[3]。傳統(tǒng)的治療方法分為非藥物治療(迷走神經(jīng)興奮法、電學(xué)法、外科手術(shù)等)和藥物治療[4]?？剐穆墒СＫ幇醋饔脵C(jī)制通常分為4類：Ⅰ類鈉通道阻滯藥，包含A、B、C三個(gè)亞類，ⅠA類為適度阻滯鈉通道，如普魯卡因胺等；ⅠB類為輕度阻滯鈉通道，如利多卡因等；ⅠC類為明顯阻滯鈉通道，如普羅帕酮等；Ⅱ類β受體阻滯藥，如美托洛爾等；Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥，如胺碘酮等；Ⅳ類鈣通道阻滯藥，如維拉帕米等[5]。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療心律失常往往伴隨一定副作用(如胺碘酮引起肺、甲狀腺功能紊亂)。因此，臨床工作者致力于尋找療效更好、安全性更高的藥物。

心律失常屬于中醫(yī)學(xué)的“心悸”“眩暈”“怔忡”“遲脈證”“厥證”“脫證”等范疇。大量研究顯示，心律失常病人多兼氣虛血瘀證，而葛根素注射液有益氣升陽化瘀之效。藥理研究也發(fā)現(xiàn)葛根素注射液可以多靶點(diǎn)治療心律失常，提高抗氧化酶活性，減少氧自由基的損傷，從而保護(hù)心肌缺血的再灌注性損傷[6]。葛根素注射液在心律失常的治療上發(fā)揮了積極有效的作用。但現(xiàn)有研究樣本量小、文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，無法為臨床提供有力支撐。本研究旨在通過Meta分析評價(jià)葛根素注射液治療心律失常的有效性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 通過檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均從建庫起至2017年5月。中文數(shù)據(jù)庫以“葛根素注射液”“心律失?！睘闄z索詞，英文數(shù)據(jù)庫以“Puerarin injection”“arrhythmia”為檢索詞。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；研究對象符合心律失常的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-17]；對照組給予標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)治療，包括利多卡因[7，15，17]、胺碘酮[7，10-11，13，16]、復(fù)方丹參滴液[12]、極化液[14]、尿激酶[9]、阿司匹林[8]等。治療組給予基礎(chǔ)治療加用葛根素注射液。療程為1～4 周。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非臨床試驗(yàn)研究、非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；評價(jià)指標(biāo)不明確及數(shù)據(jù)不完整；無對照試驗(yàn)及案例報(bào)道；病人存在出血傾向、嚴(yán)重肝腎損害、嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病、其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、對葛根素注射液過敏等情況。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立篩選提取文獻(xiàn)，按照Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。包括：隨機(jī)方法的正確與否；是否隱藏分組、盲法是否正確；不完整資料的偏倚；其他潛在影響真實(shí)性的因素。將納入研究分為3個(gè)等級： A級(低度偏倚)，評價(jià)指標(biāo)均正確；B級(中度偏倚)，對評價(jià)指標(biāo)中任何一項(xiàng)指標(biāo)未描述；C級(高度偏倚)，評價(jià)指標(biāo)中任何一項(xiàng)指標(biāo)未做或者不正確。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料使用比值比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料使用均方差(mean difference，MD)，使用95%置信區(qū)間(confidence intervals，95%CI)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。應(yīng)用“倒漏斗圖”(funnel plot analysis)分析潛在的發(fā)表偏倚。應(yīng)用χ2 檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05和I2<50%時(shí)選用固定效應(yīng)模型分析。反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)與納入研究基本信息 初檢獲得文獻(xiàn)258篇，其中中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫99篇，萬方數(shù)據(jù)庫126篇，維普數(shù)據(jù)庫33篇，PubMed數(shù)據(jù)庫0篇，Cochrane數(shù)據(jù)庫0篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及綜述后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)[7-17]，涉及1 253例病人，其中治療組659例，對照組594例。治療組在對照組心律失常標(biāo)準(zhǔn)治療(利多卡因、胺碘酮、復(fù)方丹參滴液、極化液、尿激酶等)基礎(chǔ)上聯(lián)合使用葛根素注射液，給藥方法為每日1次，靜脈輸注200～600 mg，療程為1～4周。詳見表1。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入文獻(xiàn)均為中文。其中1項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法(即按照入院順序單號為葛根素組，雙號為安慰劑組)，2項(xiàng)研究未提及隨機(jī)方法，其余研究均提及隨機(jī)但未給出具體隨機(jī)方法。11項(xiàng)研究均對兩組基線情況，包括性別、年齡、病情及心律失常種類等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有研究均未描述盲法和意向性(ITT)分析。11項(xiàng)研究按Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均屬于低質(zhì)量研究。詳見表2。

2 3 終點(diǎn)指標(biāo)評價(jià)

2.3.1 臨床綜合療效評價(jià) 11項(xiàng)研究中8項(xiàng)研究描述了心律失常臨床療效指標(biāo)。療效判定：以病人心悸、胸悶、胸痛、氣喘等癥狀至少3項(xiàng)消失為顯效；至少3項(xiàng)改善為有效；無改善或加重為無效。按照以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：χ2=1.78，df=7，P=0.97；I2=0%，故按照固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果OR=4.03，95%CI(2.72，5.95)，P<0.000 01，表明治療組改善心律失常的臨床療效優(yōu)于對照組，且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖1。

2.3.2 心電圖療效評價(jià) 全部11項(xiàng)研究均描述了心電圖療效。心電圖療效判定，顯效： 心電圖不出現(xiàn)心律失常， 臨床癥狀緩解， 無心力衰竭表現(xiàn)， 心室率控制在正常范圍； 有效： 心電圖示偶發(fā)竇性心律不齊、室早、短性竇速但不出現(xiàn)心律失常， 臨床癥狀緩解， 心力衰竭消失或減少1個(gè)級別以上， 心室率基本控制在正常范圍；無效： 未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或臨床癥狀加重。對11項(xiàng)研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：χ2=15.16，df=10，P=0.13；I2=34%，因而使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組在改善心律失常病人心電圖療效方面明顯優(yōu)于對照組，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.63，95%CI(2.00，3.45)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析 對葛根素注射液治療心律失常的臨床綜合療效和心電圖綜合療效進(jìn)行敏感性分析，將對應(yīng)的8項(xiàng)研究和11項(xiàng)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)倒漏斗圖呈不完全對稱性，證實(shí)各項(xiàng)研究結(jié)果之間可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖3、圖4。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：①常規(guī)應(yīng)用抗心律失常藥[胺碘酮、普羅帕酮(心律平)、利多卡因等]，療程14 d；②胺碘酮，第1周 0.2 g，每日3次，口服；第2周0.2 g，每日2次，口服；第3周，0.2 g，每日1次，口服；③潘南金注射液30 mg+5%葡萄糖250 mL靜脈輸注，每日1次，療程3周；④胺碘酮注射液150 mg+5%葡萄糖注射液20 mL靜脈推注，待病情得到緩解后按照胺碘酮的負(fù)荷量3 mg，以1 mg/min的滴速緩慢靜脈輸注，6 h后再以0.5 mg/min的滴速維持，24 h總量為1 200 mg，連續(xù)靜脈輸注3 d+口服胺碘酮片0.2 g，每日3次，1周后減至 0.2 g，每日2次；⑤心律平片300～600 mg/d，每日3或4次口服，或地高辛片0.125～0.250 mg/d，Ⅳ級心力衰竭者選用胺碘酮片600～800 mg/d， 每日3或4次口服，1周后改為200 mg/d口服；⑥予利多卡因加葡萄糖或生理鹽水靜脈輸注，給予20～50 mg/min負(fù)荷量，然后1～4 mg/min維持，療程10 d

表2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

3 討 論

心律失常是一類嚴(yán)重威脅人類健康的心血管疾病。目前臨床上的西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療存在一定局限性。尋找療效好、安全性高的替代藥物是臨床工作者的目標(biāo)。心律失常屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”范疇，心悸的病機(jī)歸于氣虛血瘀。葛根素注射液可有效改善心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病等多種疾病[18-19]。葛根素來源于中藥葛根，其味辛甘，性涼，歸脾胃經(jīng)，于清熱之中可鼓舞脾胃清陽之氣上升，脾為氣血生化之源，脾氣健旺則心有所主，心血生成，循經(jīng)而行，則心悸自愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)也發(fā)現(xiàn)，葛根素可能通過影響細(xì)胞膜離子通道調(diào)節(jié)β受體，從而減輕缺血心肌的氧負(fù)荷，改善微循環(huán)和抗血小板聚集來改善心律失常[20]。臨床不乏葛根素注射液改善心律失常的報(bào)道，但卻缺乏有效性的系統(tǒng)評價(jià)，本研究檢索葛根素注射液治療心律失常的文獻(xiàn)，通過Meta分析發(fā)現(xiàn)所納入文獻(xiàn)中，葛根素注射液改善心律失常的臨床有效率和心電圖有效率均高于對照組，且不良反應(yīng)報(bào)道較少。提示葛根素注射液作為輔助治療心律失常的藥物療效較好。由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，本Meta分析存在一定局限性：多數(shù)研究中未具體闡述隨機(jī)方法，只有1篇提及按照就診順序進(jìn)行隨機(jī)分組，因而難以評估偏倚風(fēng)險(xiǎn)；研究中僅有1篇[11]提及病人的不良反應(yīng)(2例甲狀腺功能亢進(jìn))未闡述具體原因。根據(jù)本研究結(jié)果，建議以后采用更為嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的雙盲RCTs來進(jìn)一步驗(yàn)證葛根素注射液治療心律失常的療效與安全性。