構(gòu)筑生命遺傳的關(guān)鍵一環(huán)
——記山東大學高等醫(yī)學研究院教授張亮然

□ 武光磊

張亮然

康提供堅實的理論依據(jù)，則是途中需要攀登的一座座高峰。尤其在國內(nèi)基礎(chǔ)研究表現(xiàn)得并不熱烈的情況下，張亮然說，像他們這樣的人更應(yīng)該懂得享受寂寞，“做基礎(chǔ)科研確實挺苦，這是那種自己跟自己過不去的苦。但苦盡甘來那一刻，一切都是值得的”。

矢志不移方繪新篇章

在有性生殖的過程中，減數(shù)分裂作為特殊的細胞分裂形式，是生命體完成蛻變必須經(jīng)歷且最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一。

早在100多年前，細胞遺傳學家們就對減數(shù)分裂做了大量的、細致的研究。他們以植物或動物為材料，分析整個變化過程，研究染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)變異，逐步揭開生命遺傳的神秘面紗。而后隨著技術(shù)手段的發(fā)展，方法學和精密儀器的演化革新，有越來越多的人投入酵母菌、擬南芥等各種模式的生物減數(shù)分裂研究當中。張亮然便是其中一個。

對他而言，開展植物、酵母菌減數(shù)分裂研究是征程的起點，而深耕減數(shù)分裂重組的分子機制，立足國際前沿及重大臨床需求探明不孕不育癥的分子基礎(chǔ)，為農(nóng)作物品種改良和人類生殖健

2006年，張亮然從中國科學院植物研究所畢業(yè)后，進入哈佛大學細胞與分子生物學系Nancy Kleckner院士實驗室，研究對象也從水稻變成了釀酒酵母，但始終圍繞的還是減數(shù)分裂重組調(diào)控因子和調(diào)控機制。在他看來，減數(shù)分裂是遺傳學的核心內(nèi)容，是維持物種遺傳穩(wěn)定性的基礎(chǔ)，也是引起物種遺傳多樣性的前提。交叉重組，恰恰是減數(shù)分裂過程中最為關(guān)鍵的一個步驟。

與國際最早從事減數(shù)分裂研究的Nancy Kleckner院士同在一個實驗室，張亮然坦言，在美國的9年收獲頗多，其中不光是同源交叉重組的科學研究還有科研方法?！氨热缯f，我們該怎么看如何研究人類生命科學領(lǐng)域的減數(shù)分裂的問題。”他以盲人摸象做了類比，指出不同“盲人”角度和“大象”完整性的緊密聯(lián)系，表示：“不管是一個動物、一株植物還是一個微生物，都遵循著一個基本生命過程。也因為這種整體性和統(tǒng)一性，讓人們能用相似的理論來解釋不同的現(xiàn)象，而不是相互割裂?！闭沁@種思維方法，給張亮然以后的研究工作帶來諸多幫助。

2015年，他受到山東大學的邀請，回到祖國，立志要用自身所學為中國生命科學的發(fā)展貢獻一份力量。

回來后不久，張亮然偶然間看到了一份數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)女性生殖細胞在減數(shù)分裂過程中發(fā)生錯誤的概率明顯比男性大得多，這激起了他的興趣?！斑@到底是為什么？巧合還是必然？中間有沒有什么規(guī)律？”本著減數(shù)分裂研究殊途同歸的原則，他綜合運用前期研究中掌握的豐富的減數(shù)分裂研究經(jīng)驗開始了思考，從零開始組建團隊并盡快投入工作。為了提高研究的效率，他提前就制定好規(guī)劃，先購買了實驗最急需的儀器設(shè)備，然后在一兩年的時間里，一邊搞研究一邊擴充實驗室。

功夫不負有心人。研究工作順利推進兩年后，在2017年3月，張亮然團隊與Nancy Kleckner院士團隊在世界級刊物Cell上聯(lián)合發(fā)表了最新研究成果。他們系統(tǒng)分析和比較了男性和女性生殖細胞的減數(shù)分裂重組情況，發(fā)現(xiàn)兩者差異，即女性減數(shù)分裂存在特異的“交叉重組成熟缺陷”?！斑@種是帶引號的‘缺陷’，與年齡無關(guān)。它在女性中是正常的，只是相對于男性和其他生物有些不同。”張亮然解釋說。這一次的發(fā)現(xiàn)給領(lǐng)域研究帶來了全新的認知，不但證明了“交叉重組成熟缺陷”是導(dǎo)致女性產(chǎn)生高頻率的染色體分離錯誤的根本原因，還闡明了該“缺陷”與女性年齡等因素互作引起更高頻率的染色體分離錯誤的機制，被F1000評為女性減數(shù)分裂染色體錯誤分離機制研究的重大突破。

之后，張亮然受邀在減數(shù)分裂重組國際會議、第二屆國際表觀基因組學研討會等多個國內(nèi)外重要會議上進行交流報告，分享探討學術(shù)成果。站在臺上，他侃侃而談，也更加深刻地明白，成功背后的艱辛付出?！俺顺燥垺⑺X，我大部分時間都在思考。有時候，我會在夜里想著問題睡不著，睡著了又會突然醒來，腦子里還在想著這些事情。”回憶起那兩年的時間，面對科研工作撲面而來的緊迫感，張亮然的神經(jīng)一刻也不敢放松。

燃起生殖健康的希望

張亮然認為，研究過程中的辛苦是無法避免的，不斷付出才可能有收獲。所以，一篇文章的成功并沒有讓他放松下來，相反，密密麻麻的數(shù)據(jù)總在他的腦海中浮現(xiàn)。它們背后所隱藏的科學價值還有什么？這讓他極為感興趣。

在前期的工作基礎(chǔ)上持續(xù)深耕，2019年，張亮然作為通信作者再次在Cell上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)并解析了交叉重組頻率在同一減數(shù)分裂細胞的不同染色體之間協(xié)同變化這一重組調(diào)控新機制。同時，他和王順心教授還揭示了這一機制在生物進化適應(yīng)中的重要作用，并為深入研究染色體結(jié)構(gòu)與重組之間的關(guān)系及重組對生物進化適應(yīng)的影響提供了新思路。

單純的基礎(chǔ)理論突破與發(fā)展不是張亮然科學研究的最終目的，服務(wù)于臨床應(yīng)用、造福社會，是他對于研究成果最殷切的期待。

2019年4月19日，在國家重點研發(fā)計劃“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重點專項“生殖細胞染色體行為的分子調(diào)控”項目啟動會上，張亮然作為這一項目的負責人，對研究方案與技術(shù)路線、工作進度安排等進行了詳細匯報。聚焦我國生殖健康領(lǐng)域的突出問題，針對我國不孕不育癥高發(fā)，10%～15%的育齡夫婦受其困擾的現(xiàn)狀，他指出，配子（精子和卵子）發(fā)生受阻或質(zhì)量低下是引起不孕不育的重要原因，而配子必須經(jīng)過減數(shù)分裂才能產(chǎn)生?！皽p數(shù)分裂重組是減數(shù)分裂的核心。但因為材料、研究方法和技術(shù)手段等限制，目前過程中相關(guān)的調(diào)控機制還不明晰?！?/p>

部分團隊成員合影

調(diào)研并全面了解領(lǐng)域發(fā)展情況，張亮然帶領(lǐng)項目團隊將圍繞減數(shù)分裂重組調(diào)控的分子機制，綜合運用細胞學、分子生物學等傳統(tǒng)手段，結(jié)合先進的單細胞測序等方法開展工作。他們旨在鑒定新的調(diào)控因子，并深入闡明相關(guān)調(diào)控因子的功能及作用機制，利用體內(nèi)與體外相結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合的策略，闡明減數(shù)分裂異常導(dǎo)致不孕不育的致病機理，為人類相關(guān)不孕不育、自然流產(chǎn)和出生缺陷的診斷、治療和預(yù)防提供分子靶標和理論基礎(chǔ)。“哪些減數(shù)分裂因子異常會導(dǎo)致人類不孕不育？它們的致病機制是什么？”除了回答這些問題，他們還致力于在研究過程中打造出一支具有國際影響力和引領(lǐng)作用的減數(shù)分裂與生殖健康研究團隊。

“我們要做的是前沿基礎(chǔ)研究，后備人才的培養(yǎng)十分重要。在科研上，年輕人需要必要的人力、財力的支持，才能沒顧慮地盡心鉆研，做出高質(zhì)量、原創(chuàng)性的工作。”張亮然指出，試錯、失敗在科學研究的過程中應(yīng)該被允許，同時作為科研人員也理應(yīng)避免在最具創(chuàng)造力、能夠攻堅克難的年齡段，追求“短平快”的研究，“這樣不利于人才的培養(yǎng)，不利于國家基礎(chǔ)研究的提升，不利于國家的發(fā)展”。

從為社會提供服務(wù)的角度出發(fā)，由提升國家綜合研究實力的層面考量，張亮然表達了對基礎(chǔ)研究的看重。他說：“沒有基礎(chǔ)研究的質(zhì)的提升，難以從根本上解決‘卡脖子’的技術(shù)問題。”打好基礎(chǔ)，把每一步走踏實的同時，張亮然和他研究團隊也要搭建起理論基礎(chǔ)與實踐應(yīng)用的橋梁，為更復(fù)雜、迫切的臨床科學問題尋求答案。