EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)

針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）一線治療，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究[1-11]顯示，吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺釋?duì)比化療均可顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival, PFS），且3級(jí)及以上不良反應(yīng)顯著低于化療，奠定了吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼和阿法替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療的地位。四個(gè)藥物均獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration, CFDA）批準(zhǔn)用于一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC。此外，對(duì)于一代、二代EGFR-TKI治療耐藥且經(jīng)檢測(cè)有EGFRT790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，在Mok[12]研究中，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療，奧希替尼可顯著延長(zhǎng)該類患者的PFS（10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月，P＜0.001）。奧希替尼于2017年3月22日被中國(guó)CFDA批準(zhǔn)用于EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展、并經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。

相比化療，EGFR-TKI有其特有的不良反應(yīng)，如包括皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔粘膜炎、肝損傷、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）等。目前我國(guó)臨床上對(duì)EGFR-TKI所致的不良反應(yīng)尚無(wú)統(tǒng)一的診治策略和防治措施，因此，如何管理好EGFR-TKI導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高患者接受EGFR-TKI藥物治療的依從性，成為一個(gè)緊迫的問(wèn)題。

為此中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)牽頭，邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)消化科、口腔科、皮膚科、呼吸科、中醫(yī)科及腫瘤科等多位專家共同擬定本共識(shí)，針對(duì)國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率、高危因素、診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及防治措施進(jìn)行討論及總結(jié)，旨在為臨床醫(yī)生提供切實(shí)可行的診療措施，延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存，提高生活質(zhì)量，使患者治療獲益最大化。

本共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)及推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1和表2。

1 EGFR-TKI相關(guān)性消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及其處理

EGFR-TKI導(dǎo)致的最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括腹瀉和肝損傷。因此，在EGFR-TKI治療前應(yīng)告知患者及其家屬治療中可能出現(xiàn)的腹瀉和肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，并配合醫(yī)生在治療過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以期早期診斷，并采用恰當(dāng)?shù)闹委煼桨负筒呗浴?/p>

1.1 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉及其處理

1.1.1 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率 EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的確切機(jī)制尚不明確，有研究[5]提示可能與氯離子的過(guò)度分泌有關(guān)。EGFR-TKI治療后，腹瀉發(fā)生的頻率較高，甚至可能出現(xiàn)臨床上較為嚴(yán)重的腹瀉。在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，腹瀉的總體發(fā)生率報(bào)道為9.5%-95.2%，≥3級(jí)的發(fā)生率為1%-14.4%[1,2,5,6,8-11]（表3）。

1.1.2 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的臨床診斷 腹瀉的臨床表現(xiàn)主要為大便次數(shù)明顯增多和大便性狀的改變[16]。通常，腹瀉時(shí)的大便性狀可表現(xiàn)為稀便、水樣便、粘膿便或膿血便。嚴(yán)重腹瀉時(shí)，患者可出現(xiàn)口渴、皮膚粘膜彈性變差等脫水癥狀，少數(shù)患者還會(huì)伴有明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高等）表現(xiàn)[16]。

對(duì)于EGFR-TKI治療前無(wú)腹瀉而治療后出現(xiàn)腹瀉癥狀者，或EGFR-TKI治療前已有腹瀉而治療后腹瀉癥狀顯著加重者，均應(yīng)考慮EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的可能性。因此，其診斷依據(jù)應(yīng)包括明確的服用EGFR-TKI史，以及出現(xiàn)與服藥有時(shí)間關(guān)聯(lián)的腹瀉相關(guān)臨床癥狀。

表 1 證據(jù)等級(jí)[13,14]Tab 1 Levels of evidence[13,14]

表 2 推薦級(jí)別[13,14]Tab 2 Grades of recommendation[13,14]

表 3 不同EGFR-TKI的相關(guān)III期臨床研究中腹瀉發(fā)生率Tab 3 Incidence of diarrhoea in phase III clinical trials about different EGFR-TKI

表 4 腹瀉的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[22]Tab 4 Grades criteria for diarrhea[22]

腫瘤患者通常伴隨腸道菌群紊亂[17]，而腸道菌群紊亂可導(dǎo)致腹瀉[18]。而且，腫瘤患者免疫功能低下，是腸道感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群[19]，一旦出現(xiàn)腸道病原學(xué)微生物感染，也可出現(xiàn)腹瀉癥狀[19]。此外，一些腫瘤如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的類癌綜合征、胃泌素瘤、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）瘤等，疾病本身也可導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[20,21]。因此，在建立EGFR-TKI所致腹瀉診斷時(shí)，應(yīng)同時(shí)排除或鑒別其他原因?qū)е碌母篂a。由于會(huì)影響到后續(xù)EGFR-TKI的治療策略，排除其他原因?qū)е碌母篂a是至關(guān)重要的。

1.1.3 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的臨床評(píng)估 臨床上，一旦診斷為EGFR-TKI所致腹瀉，應(yīng)對(duì)腹瀉進(jìn)行合理評(píng)估，了解腹瀉的嚴(yán)重程度，為后續(xù)治療決策提供依據(jù)。

目前，通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）針對(duì)消化道不良反應(yīng)制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。2017年NCI發(fā)布了更新的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）5.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。腹瀉采用的是CTCAE 5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[22]（表4）。

除按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)外，尚應(yīng)對(duì)下列內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估[23]：（1）確認(rèn)出現(xiàn)腹瀉癥狀的時(shí)間及持續(xù)時(shí)間；（2）記錄排便次數(shù)及排便性狀；（3）評(píng)估是否有發(fā)燒、暈眩、痙攣等癥狀，以排除伴隨其他更嚴(yán)重副作用的可能；（4）評(píng)估患者的飲食特點(diǎn)與對(duì)先前治療的依從性。

1.1.4 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的預(yù)防 對(duì)于EGFR-TKI所致腹瀉的預(yù)防措施主要包括以下內(nèi)容[24]：獲得患者接受EGFR-TKI治療開(kāi)始前6周的大便信息，以便更好評(píng)估EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的狀況；在治療開(kāi)始前收集患者同時(shí)服用的其他藥物以及其他臨床狀況，以便評(píng)估藥物對(duì)消化系統(tǒng)潛在的影響，對(duì)可能導(dǎo)致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物相互作用也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估；EGFR-TKI治療期間應(yīng)低脂低纖維飲食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用瀉藥，除非有醫(yī)囑。

1.1.5 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理 對(duì)EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的患者，處理措施可參考表5。

1.1.6 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的中醫(yī)論治

1.1.6.1 病因病機(jī) EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉屬中醫(yī)“泄瀉”的范疇。其發(fā)生責(zé)之于體虛和藥毒二因，因虛則瀉，因?yàn)a愈虛，其本質(zhì)是以虛為主的虛實(shí)夾雜證。病位以脾為主，與肝、腎二臟密切相關(guān)。

《景岳全書(shū)·泄瀉》曰：“泄瀉之本，無(wú)不由于胃”?！澳I為胃之關(guān)，開(kāi)竅于二陰，所以二便之開(kāi)閉，皆腎臟之所主。今腎中之陽(yáng)氣不足，則命門(mén)火衰，而陰寒極盛之時(shí)，則令人洞泄不止也”?！胺灿雠瓪獗阕餍篂a者，必先以怒時(shí)夾食，致傷脾胃?！贝祟愋篂a，或因久病而脾胃虛弱，或因情志抑郁而肝郁乘脾，或因日久傷腎，腎陽(yáng)虛而脾失溫煦，最終脾胃運(yùn)化失常、內(nèi)生濕滯，且易感寒濕，而致泄瀉，此為體虛內(nèi)因。EGFRTKI是攻伐之品，屬中醫(yī)“藥毒”的范疇，易傷脾胃而致泄瀉，此為藥毒病因。

1.1.6.2 辨病辨證

1.1.6.2.1 辨輕重緩急 泄瀉急者發(fā)病快，病程較短；泄瀉緩者發(fā)病緩慢，病程較長(zhǎng)。泄瀉輕者，泄瀉次數(shù)少，量少，兼證輕（按分級(jí)1級(jí)-2級(jí)）；泄瀉重者，泄瀉次數(shù)多，量多，兼證重（≥3級(jí)）。

1.1.6.2.2 辨寒熱 大便色黃而臭穢，肛門(mén)灼熱者，多屬熱證；大便清稀，或完谷不化者，多屬寒證。

1.1.6.2.3 辨虛實(shí) 急性暴瀉，腹痛甚而拒按，瀉后痛減，多屬實(shí)證。若有惡寒，發(fā)熱，頭身疼痛，鼻塞，脈浮，多兼表證；若有肢體困重，大便粘膩不爽，苔膩脈濡，多兼濕證；若情志抑郁，胸脅脹痛，多兼氣郁。

慢性久瀉，反復(fù)發(fā)作，腹痛不甚，喜溫喜按，神疲乏力，多屬虛證。若有神疲乏力，大便時(shí)溏時(shí)爛，則脾虛明顯；形寒肢冷，腰膝酸軟，大便溏稀，完谷不化，多發(fā)生于五更，則腎陽(yáng)虛明顯。

表 5 EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉的處理措施[24]Tab 5 Management of diarrhoea in patients treated with EGFR-TKI[24]

1.1.6.3 辨證分型 根據(jù)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗(yàn)，其證型主要可分為以下三種。

1.1.6.3.1 脾胃虛弱證 證候：大便時(shí)溏時(shí)瀉，綿延反復(fù)，食少，腹脹，進(jìn)食油膩食物則大便次數(shù)增加，伴面色萎黃，神疲倦怠，舌淡，苔白，脈細(xì)弱。

1.1.6.3.2 肝氣乘脾證 證候：泄瀉腸鳴，矢氣頻繁，噯氣食少，因情志抑郁或精神緊張而發(fā)，舌淡紅，脈弦。

1.1.6.3.3 腎陽(yáng)虛衰證 證候：大便溏稀，完谷不化，腹部喜溫，瀉后則安，多發(fā)生于黎明前，伴形寒肢冷，腰膝酸軟，舌淡苔白，脈沉細(xì)。

1.1.6.4 治則治法 EGFR-TKI所致腹瀉的病機(jī)，本在于脾胃虛弱，標(biāo)在于濕濁阻滯。因此，治療上宜以健脾益氣以扶其本虛，并以行氣化濕以解其標(biāo)實(shí)，并隨證加減。

1.1.6.4.1 主方 藿香正氣丸加減：

【組成】藿香15 g、大腹皮10 g、白芷10 g、紫蘇葉10 g、茯苓10 g、法半夏15 g、白術(shù)15 g、陳皮10 g、厚樸10 g、桔梗10 g、甘草6 g。

【用法】水煎至250 mL，分溫內(nèi)服。

【功效】理氣和中、化濕止瀉。

【主治】外感風(fēng)寒，內(nèi)傷濕滯證，見(jiàn)脘腹脹痛，嘔吐泄瀉，頭痛昏重，胸膈痞悶，舌苔白膩，脈浮或濡緩者。

脾虛胃弱者：加用黨參25 g、白扁豆25 g、蓮子25 g、人參10 g、山藥20 g、薏苡仁30 g等以健脾益氣；（注：人參陽(yáng)虛者以紅參或高麗參，陰虛者以西洋參，可另燉服用）。

食滯傷胃者：加用山楂15 g、砂仁6 g后下、雞內(nèi)金10 g等以消食和胃；

肝氣郁結(jié)者：加用柴胡10 g、郁金10 g、川楝子10 g等以疏肝解郁；

郁而化熱者：加用黃連3-6 g、梔子10 g等以清熱燥濕；

腎陽(yáng)虛衰者：加用肉豆蔻6 g、補(bǔ)骨脂10 g、五味子6 g、吳茱萸3 g、附子10 g、肉桂6 g等以溫腎散寒；

久瀉脫肛者：加用黃芪30 g、升麻15 g、干姜10 g等以升陽(yáng)止瀉。

1.1.6.4.2 敷臍方 敷臍止瀉散：

【組成】干姜、肉桂、補(bǔ)骨脂、白術(shù)、制附子、黃連等量。

【用法】打細(xì)粉，每次適量，外敷肚臍，以膠布固定。

【功效】溫脾補(bǔ)腎、清熱化濕。

【主治】各種腹瀉。根據(jù)具體情況加減，食谷不化者，加萊菔子、山楂等量；偏熱者，去制附子，加梔子等量；偏寒者，加吳茱萸；氣滯者，加木香、厚樸等。

1.1.6.5 中醫(yī)各家學(xué)說(shuō) 多數(shù)中醫(yī)醫(yī)家認(rèn)為，EGFR-TKI相關(guān)性腹瀉多虛證，治法以溫補(bǔ)脾腎為主，兼顧兼證，必要時(shí)適當(dāng)收澀。溫補(bǔ)脾腎又有側(cè)重之分，神疲乏力，納差，大便時(shí)溏時(shí)瀉，舌淡苔白，脈細(xì)弱者，重在溫脾。腰膝酸軟，畏冷肢寒，大便完谷不化，脈沉細(xì)者，重在溫腎。泄瀉甚者，急則治標(biāo)，可適當(dāng)使用訶子、肉豆蔻等收澀藥。切忌過(guò)早使用收澀藥或收澀太過(guò)，以免有閉門(mén)留寇之虞。情志抑郁、胸脅脹悶不舒者為肝郁之象，重在疏肝健脾。腫瘤患者常癥候復(fù)雜，臨床上應(yīng)四診合參，辨證論治，靈活用藥。同時(shí)，此類患者應(yīng)注重飲食調(diào)護(hù)，忌食生冷和油膩的食物。必要時(shí)可結(jié)合中醫(yī)外治法（中藥敷臍、中藥灌腸），針灸等。

近年來(lái)，針對(duì)靶向藥相關(guān)性腹瀉的中醫(yī)臨床研究很多。孫等[25]研究報(bào)道，在吉非替尼治療前后患者存在中醫(yī)證候變化，對(duì)于吉非替尼治療肺癌后患者，熱毒傷陰，余毒未凈為其主要病機(jī)特點(diǎn)，治療當(dāng)以養(yǎng)陰解毒為主，忌重用苦溫燥濕。王等[26]臨床工作中發(fā)現(xiàn)，靶向藥物在中醫(yī)角度看來(lái)是苦寒傷中的攻伐之品，泄瀉多由脾虛有濕，下趨大腸而致，故治以溫運(yùn)脾胃、利濕止瀉為主，臨床上有良好收效。張某[27]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)顆粒能明顯降低吉非替尼/厄洛替尼治療中的腹瀉發(fā)生率［聯(lián)合組28.6%vs對(duì)照組70%（P＜0.05），2b級(jí)］。賀某等[28]報(bào)道，中藥腹瀉方對(duì)NSCLC患者靶向治療引起的輕中度腹瀉的治療效果優(yōu)于易蒙停［第14天時(shí)試驗(yàn)組緩解率81.82%vs對(duì)照組76.67%（P=0.029），2b級(jí)］。翟某[29]研究發(fā)現(xiàn)，在吉非替尼治療基礎(chǔ)上給予益肺湯治療肺癌腦轉(zhuǎn)移頭痛患者中，治療組腹瀉發(fā)生率為較對(duì)照組明顯降低[治療組10.0vs對(duì)照組27.08%（P＜0.05），2b級(jí)］。林某[30]用益氣養(yǎng)陰化痰解毒中藥能減少吉非替尼引起的腹瀉發(fā)生［治療組發(fā)生率6.7%vs對(duì)照組16.7%（P＞0.05），2b級(jí)］。

中醫(yī)藥治療腹瀉的優(yōu)勢(shì)在于緩解腹瀉的同時(shí)綜合調(diào)節(jié)患者胃腸道功能，增進(jìn)食欲，以及可預(yù)防腹瀉的發(fā)生。

傳統(tǒng)經(jīng)典方簡(jiǎn)便廉驗(yàn)，根據(jù)臨床情況辨證使用中成藥，如脾胃虛弱者，可選用參苓白術(shù)丸、香砂六君丸、理中丸等；肝氣乘脾證，可選用逍遙丸合香砂六君丸；腎陽(yáng)虛衰者可選四神丸、桂附理中丸等。

1.2 EGFR-TKI相關(guān)性藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）及其處理

1.2.1 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的發(fā)生率 在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期臨床研究中，DILI的發(fā)生率為5%-55.3%，≥3級(jí)的發(fā)生率為0.4%-26.3%[1,2,5,6,8-11]（表6）。除阿法替尼以外，多數(shù)EGFR-TKI主要通過(guò)肝臟（cytochrome P450, CYP450）酶系代謝[31]。有研究[32]認(rèn)為EGFR-TKI的肝毒性與其活性代謝產(chǎn)物的代謝有關(guān)，而誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是EGFR-TKI肝毒性的另一種機(jī)制[33]。

1.2.2 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床診斷

1.2.2.1 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查 DILI的臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性[34]。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)[34]。因此，對(duì)于EGFR-TKI治療過(guò)程中出現(xiàn)相應(yīng)非特異性癥狀的患者，應(yīng)考慮到DILI的可能性。但無(wú)癥狀患者，并非一定能排除DILI可能。

血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase, AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphates, ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase, GGT）和總膽紅素（total bilirubin, TBil）等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[35]。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝臟功能的指標(biāo)，其水平下降通常提示肝臟損傷較重，肝臟的功能受到了影響[34]。EGFR-TKI治療過(guò)程中，定期篩查這些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有助于早期發(fā)現(xiàn)潛在的DILI。超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等常規(guī)影像學(xué)檢查可協(xié)助發(fā)現(xiàn)特殊類型的DILI（如失代償期肝硬化、肝臟血管病變、腫瘤等），在有強(qiáng)烈臨床提示時(shí)，可考慮進(jìn)行相應(yīng)檢查。事實(shí)上，影像學(xué)檢查也是臨床上DILI鑒別診斷過(guò)程中常用的手段[34]。

1.2.2.2 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床診斷和鑒別診斷DILI的診斷目前仍屬排他性診斷。在實(shí)踐中，對(duì)疑似DILI患者，首先要確認(rèn)患者是否存在肝損傷，其次需排除引起肝損傷的其他病因，最后通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估量表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM）（附錄1 http://www.lungca.org/files/2019-1-supp1.pdf）來(lái)確定肝損傷與可疑藥物EGFR-TKI的因果關(guān)系。通常，RUCAM量表打分在6分以上時(shí)，可建立DILI診斷；3分-5分時(shí)是否可建立診斷目前仍存有爭(zhēng)議。診斷的具體流程和策略可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[34]，如圖1。完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。

表 6 不同EGFR-TKI的相關(guān)III期臨床研究中DILI的發(fā)生率Tab 6 Incidence of DILI in phase III clinical trials

由于（1）DILI的潛伏期差異很大，可短至數(shù)日至1個(gè)月、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，藥物和肝損傷的關(guān)系比較隱秘；（2）藥物可以導(dǎo)致目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型；（3）同一種藥物在不同人群中可導(dǎo)致不同的肝損傷類型；（4）中國(guó)有大量慢性乙型肝炎病毒攜帶者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，這些因素導(dǎo)致了DILI的診斷和鑒別診斷充滿挑戰(zhàn)。盡管DILI的組織學(xué)無(wú)特異性表現(xiàn)，但進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，尤其是自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）不能除外時(shí)，肝臟組織學(xué)可以提供額外的信息幫助我們進(jìn)行鑒別診斷。因此，在遇到肝損傷病因診斷仍不明確、疑難和重癥肝損傷患者時(shí)，建議轉(zhuǎn)診至肝病專業(yè)協(xié)助診治。

需要提醒的是，對(duì)腫瘤患者而言，患者除了應(yīng)用EGFR-TKI外，有可能同時(shí)服用其他藥物包括其他處方和非處方藥、傳統(tǒng)中藥、保健品等治療，而這些信息患者可能不會(huì)主動(dòng)告知醫(yī)生，因此，在建立DILI診斷時(shí)，肝損傷是由EGFR-TKI引起的還是服用其他藥物引起的，應(yīng)注意鑒別。

1.2.2.3 DILI的臨床分型 診斷DILI后，應(yīng)對(duì)肝損傷進(jìn)行臨床分型。對(duì)于EGFR-TKI所致肝損傷，目前無(wú)證據(jù)顯示可造成肝臟血管損傷。因此，對(duì)多數(shù)患者，分型可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[34]進(jìn)行：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。R＝（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。

1.2.3 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的臨床評(píng)估 對(duì)所有診斷為DILI的患者，可參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[34]，評(píng)估肝損傷的嚴(yán)重程度，見(jiàn)表7。

1.2.4 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的預(yù)防 對(duì)于EGFR-TKI所致肝損傷的預(yù)防主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：認(rèn)真閱讀EGFR-TKI類藥物的說(shuō)明書(shū)，了解藥物肝毒性的整體情況，了解藥物應(yīng)用的禁忌證和注意事項(xiàng)；用藥后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝損傷的發(fā)生，定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)；遵循說(shuō)明書(shū)和臨床指南合理用藥；聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4酶抑制劑或誘導(dǎo)劑，應(yīng)對(duì)EGFR-TKI進(jìn)行劑量調(diào)整；加強(qiáng)用藥知情同意管理，提高患者對(duì)EGFR-TKI所致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)；肝功能改變嚴(yán)重或惡化時(shí)，考慮終止用藥等。

1.2.5 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的處理 DILI的基本治療原則：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物；（2）充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)肝損傷的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）急性肝衰竭/亞急性肝衰竭（acute liver failure/subacute liver failure, ALF/SALF）等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植[34]。

圖 1 DILI診斷流程圖。甲型肝炎病毒（hepatitis avirus, HAV）；戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）；巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）； EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）；谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（glutamyltransferase, GGT）；身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index, BMI）；B型超聲（type-B ultrasonic ultrasonic test, B超）； 抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）；抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）；抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, SMA）；磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）；內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）；巴德-基亞里綜合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）；特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（idiopathic portal hypertension, IPH）；結(jié)節(jié)性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia of the liver, NRH）；紫癜性肝?。╬eliosis hepatitis, PH）；肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。╯inusoidal obstruction syndrome/veno-occlusivedisease, SOS/VOD）：*R＝[ALT實(shí)測(cè)值/上限（upper limit of normal value, ULN）]/（ALP實(shí)測(cè)值/ULN）。Fig 1 Diagnostic algorithm of DILI

表 7 肝損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[34]Tab 7 Grades criteria for liver injury[34]

表 8 EGFR-TKI相關(guān)性DILI的治療措施[34]Tab 8 Management of DILI in patients treated with EGFR-TKI[34]

由于在多數(shù)人群中機(jī)體對(duì)藥物的肝毒性可產(chǎn)生適應(yīng)性，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)臨床上很常見(jiàn)，真正進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷和肝衰竭的情況相對(duì)少見(jiàn)，因此，多數(shù)情況下血清ALT或AST升高而無(wú)癥狀者并非是必須立即停藥的指征。但出現(xiàn)TBil 和（或）INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)[34]，重度或懷疑有急性肝功能衰竭征象者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診到?？漆t(yī)生，必要時(shí)行肝移植治療。DILI的具體治療措施見(jiàn)表8。

關(guān)于停藥后，能否再用同一個(gè)EGFR-TKI或換成其他的EGFR-TKI進(jìn)行治療，目前沒(méi)有明確的共識(shí)和推薦。日本曾報(bào)道過(guò)一例EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌的日本老年女性患者，在使用吉非替尼16周后出現(xiàn)肝毒性（AST和ALT升高，毒性級(jí)別分別為1級(jí)和3級(jí)），停藥后肝酶恢復(fù)至正常水平。換用厄洛替尼治療10周，肝酶再次升高。停藥2周，再次使用厄洛替尼，劑量從100 mg/d減至50 mg/d，直至肝酶恢復(fù)正常水平。隨后換用阿法替尼，治療超過(guò)44周，未發(fā)現(xiàn)肝毒性的證據(jù)。作者認(rèn)為，這是首次使用阿法替尼成功治療經(jīng)吉非替尼和厄洛替尼治療出現(xiàn)高級(jí)別肝毒性的案例報(bào)道[35]。另一項(xiàng)研究[36]使用吉非替尼治療8例NSCLC患者出現(xiàn)AST和ALT升高，隨后吉非替尼停用或減量，然后患者均換用厄洛替尼，雖有3例患者出現(xiàn)肝毒性（2例1級(jí)、1例2級(jí)），但均能耐受，因此，作者認(rèn)為，對(duì)于吉非替尼所致肝毒性的患者，換用厄洛替尼，同時(shí)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，是個(gè)不錯(cuò)的替代方案。

表 9 不同EGFR-TKI的相關(guān)III期臨床研究中皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 9 Incidence of skin adverse events in phase III clinical trials about different EGFR-TKI

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，降低患者靶向治療的依從性，增加停藥風(fēng)險(xiǎn)，從而影響治療效果。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，早期發(fā)現(xiàn)并識(shí)別消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，提前采取相關(guān)的預(yù)防措施。醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行合適的管理，以盡可能降低消化系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)患者的影響，維持患者的生活質(zhì)量。EGFRTKI治療中應(yīng)充分權(quán)衡抗腫瘤治療的獲益和可能帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，既避免不必要的劑量減少或者中斷治療從而影響抗癌效果，也避免忽視相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)及其處理

EGFR對(duì)皮膚生理學(xué)有多種作用，包括刺激表皮生長(zhǎng)、抑制分化、加速傷口的愈合等。抑制EGFR的活性可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而引起多種皮膚不良反應(yīng)，如皮疹/痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、瘙癢和指甲/甲周組織的炎癥[24]。EGFR-TKI導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)，不僅影響患者生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致正常治療無(wú)法繼續(xù)，嚴(yán)重影響腫瘤的治療效果，其中又以皮疹/痤瘡樣皮疹和甲溝炎兩類不良反應(yīng)最為常見(jiàn)。因此，本章節(jié)著重對(duì)皮疹/痤瘡樣皮疹和甲溝炎兩類皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率、高危因素、臨床表現(xiàn)、診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及防治措施進(jìn)行歸納總結(jié)。

2.1 不同EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率 不同EGFR-TKI的III期臨床研究中皮疹/痤瘡樣皮疹的發(fā)生率為15.5%-89.1%，≥3級(jí)的發(fā)生率1%-16.2%[1,2,5,6,8-11]。甲溝炎的發(fā)生率4%-56.8%，≥3級(jí)的發(fā)生率0-11.4%[1,2,5,6,8-11]（表9）。

2.2 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的高危因素 由于EGFR存在于所有正常上皮和部分間葉來(lái)源的細(xì)胞（包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、外毛根鞘和皮脂腺），因此，EGFR-TKI對(duì)皮膚及其附屬器官具有特殊的毒副反應(yīng)[37]。EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的類型和嚴(yán)重程度不僅與所用EGFR-TKI的種類和治療時(shí)間相關(guān)，也與患者自身因素相關(guān)，如吸煙、免疫狀態(tài)、遺傳變異（如K-ras突變）等相關(guān)[38]。加重EGFR-TKI所致皮膚不良反應(yīng)的因素有陽(yáng)光暴曬、同期進(jìn)行放射治療、皮膚保濕不充分、老年人、曾接受細(xì)胞毒藥物治療繼而導(dǎo)致皮膚屏障改變的患者等[37]。

2.3 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的臨床癥狀 EGFR-TKI所致的皮疹/痤瘡樣皮疹多在靶向藥物治療后1周-2周發(fā)生[39]，常發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時(shí)下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙癢和皮膚干燥，常使患者心煩意亂，影響日常生活和夜間睡眠[40]。EGFR-TKI引起的痤瘡樣皮疹與尋常痤瘡具有差異[24]。尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥以及其他繼發(fā)性反應(yīng)造成的，初發(fā)損害常為白頭粉刺及黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好發(fā)[41]；而EGFR-TKI所致的皮疹形態(tài)單一，以丘疹膿皰疹為主，可伴有瘙癢，在臨床和組織病理學(xué)特征方面都不同于尋常痤瘡[42]。指甲改變多出現(xiàn)在EGFR-TKI初始治療后4-8周，可發(fā)生于任何指甲或腳趾甲，通常由指（趾）甲根部的邊緣開(kāi)始出現(xiàn)紅腫、疼痛，之后兩側(cè)甲溝逐漸有發(fā)炎、潰瘍、出現(xiàn)化膿性肉芽組織等癥狀，使指（趾）甲內(nèi)嵌[42]，造成患者活動(dòng)不便。EGFR-TKI所致皮疹和甲溝炎的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表10。

表 10 EGFR-TKI導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)[38,42]Tab 10 The main clinical features of skin adverse events in patients treated with EGFR-TKI[38,42]

表 11 痤瘡樣皮疹和甲溝炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 11 Grades criteria for acne-like rash and paronychia

2.4 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的診斷和分級(jí) 根據(jù)明確的EGFR-TKI服用史、以及相關(guān)的臨床癥狀進(jìn)行診斷。同時(shí)需排除具有類似癥狀的其他相關(guān)疾病[41]。

2.5 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的分級(jí) 對(duì)EGFR-TKI皮膚不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的評(píng)估是治療該病的基礎(chǔ)。目前通用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是NCI針對(duì)皮膚不良反應(yīng)制訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。痤瘡樣皮疹和甲溝炎的分級(jí)參考2017年NCI發(fā)布的CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[22]，具體見(jiàn)表11。

2.6 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防 使用EGFRTKI治療之前，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)向患者及其家屬進(jìn)行患者教育[43]：首先，EGFR-TKI所致的皮疹不具有傳染性；其次，皮疹與普通痤瘡具有差別，部分非處方藥（over the counter, OTC）類的痤瘡治療藥物缺乏療效[43]。指導(dǎo)患者采取正確的預(yù)防措施，如囑咐防曬，建議使用防曬系數(shù)（sun protection factor, SPF≥30）的廣譜防曬用品[24]；每天保持皮膚的清潔與濕潤(rùn)，溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳霜[24]；EGFR-TKI治療過(guò)程中需穿寬松、透氣的鞋子，堅(jiān)持溫水沐足后涂抹潤(rùn)膚霜可預(yù)防足部皮疹的發(fā)生，治療足癬等原發(fā)疾病[24]。

對(duì)于不同類型的皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防措施見(jiàn)表12。

2.7 EGFR-TKI相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)的處理 針對(duì)痤瘡樣皮疹和甲溝炎的具體治療方法見(jiàn)表13和表14。

國(guó)外有文獻(xiàn)推薦：治療痤瘡樣皮疹1級(jí)時(shí)，可使用1%-2%的紅霉素[43]；治療2級(jí)痤瘡樣皮疹時(shí)，可口服土霉素500 mgbid（5A）[44]。

治療瘙癢時(shí)，可使用的抗組胺藥包括：左西替利嗪5 mgqid、地氯雷他定5 mgqid、苯海拉明25 mg-50 mgtid、羥嗪25 mgtid或非索非那定60 mgtid。重度瘙癢者可使用γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）受體激動(dòng)劑（如果患者有腎功能損害則調(diào)整），如加巴噴丁每8小時(shí)300 mg或普瑞巴林每8小時(shí)50 mg-75 mg；三環(huán)類藥物，如多西平每8小時(shí)25 mg-50 mg、阿瑞匹坦三次：第1天125 mg，第2天和第3天各80 mg（5A）[44]。

表 12 EGFR-TKI 相關(guān)性痤瘡樣皮疹和甲溝炎的預(yù)防措施Tab 12 Prevention measures of acne-like rash and paronychia in patients treated with EGFR-TKI

SPF：防曬系數(shù)。國(guó)外對(duì)痤瘡樣皮疹，推薦預(yù)防性用藥（服用靶向藥物起6周）：口服多西/米諾環(huán)素（100 mgbid）+外用低效糖皮質(zhì)激素/克林霉素凝膠（5A）[42]或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)外用夫西地酸軟膏（5B）

表 13 EGFR-TKI 相關(guān)性痤瘡樣皮疹的治療Tab 13 Treatment of acne-like rash in patients treated with EGFR-TKI

表 14 EGFR-TKI 相關(guān)性甲溝炎的治療Tab 14 Treatment of paronychia in patients treated with EGFR-TKI

國(guó)外推薦用藥：治療1級(jí)甲溝炎時(shí)，可外用1%紅霉素、1%四環(huán)素、1%氯霉素和碘軟膏和20%硝酸銀（5A）[44]。

總之，多數(shù)EGFR-TKI所致痤瘡樣皮疹和甲溝炎是可防、可控的，亦有部分患者的皮疹隨治療而趨向穩(wěn)定，相對(duì)嚴(yán)重的患者停藥后皮疹可消退，再次用藥皮疹再發(fā)或加重。因此為改善患者生活質(zhì)量，提高靶向治療的依從性，應(yīng)正確防治EGFR-TKI 所致的痤瘡樣皮疹和甲溝炎。對(duì)輕-中度不良反應(yīng)，可采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預(yù)等提高患者的生活質(zhì)量，而無(wú)需調(diào)整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；對(duì)重度不良反應(yīng)，應(yīng)系統(tǒng)用藥對(duì)癥改善癥狀，必要時(shí)減量或暫?？鼓[瘤靶向治療，待皮疹改善后調(diào)整抗癌方案[37]。

2.8 EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的中醫(yī)論治

2.8.1 病因病機(jī) EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹即藥疹，祖國(guó)醫(yī)學(xué)又稱為“藥毒疹”。關(guān)于皮疹的病因病機(jī)，《素問(wèn)·生氣通天論》中有“汗出見(jiàn)濕，乃生座雍”；“勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”的描述，意思是邪氣郁于肌膚腠理而致皮疹?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》中有：“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)理論認(rèn)為，發(fā)病的病因病機(jī)總由稟賦不耐、邪毒侵犯，復(fù)因感受藥物特殊之毒所致。外邪侵襲腠理，內(nèi)不得疏泄，外不得透達(dá)，郁而化熱，耗血傷陰，血虛生風(fēng)化燥，肌膚失養(yǎng)；或稟血熱之體，受藥毒侵?jǐn)_，火毒熾盛，燔灼營(yíng)血，外發(fā)皮膚，內(nèi)攻臟腑；或稟濕熱之體，受藥毒侵?jǐn)_，體內(nèi)濕熱蘊(yùn)蒸，郁于肌膚；病久藥毒灼傷津液，氣陰兩傷，肌膚失養(yǎng)。本病由藥毒及外界之虛邪賊風(fēng)所致，概而言之，主要為“風(fēng)、熱、濕、毒、瘀”等邪氣郁于皮膚故而發(fā)為藥疹。

2.8.2 辨病辨證 EGFR-TKI引起的皮損以痤瘡樣皮疹為主，其表現(xiàn)形式類似于尋常痤瘡，均表現(xiàn)為面部、頭頸部、胸背部多發(fā)丘疹或膿皰疹，此類皮疹常伴有瘙癢、干燥和指甲改變。

中醫(yī)藥治療應(yīng)從皮損外觀、虛實(shí)、癥狀及臟腑病位等四個(gè)方面辯證論治，分述如下。

2.8.2.1 辨皮損

2.8.2.1.1 辨形態(tài) 如丘疹高出皮面，可伴毛囊角化；如皮疹色紅多為血分有熱，顏色晦暗則為氣滯血瘀；若伴滲液多為濕熱流注，若伴瘙癢難忍多從風(fēng)熱辨治；若僅見(jiàn)紅斑，不隆起、不凹陷多從風(fēng)邪襲表辨治；若有水皰則多為濕熱、熱毒；若有膿皰，多為痰濕、熱毒熾盛；亦有皮疹呈結(jié)節(jié)樣，多為氣血凝滯。

2.8.2.1.2 辨顏色 若皮疹色紅，且壓之褪色，多為血熱、風(fēng)熱，如若壓之不褪色，為兼夾血瘀；若其色淡白，多為氣血凝滯，或血虛風(fēng)邪。

2.8.2.1.3 辨光澤 若色紅鮮潤(rùn)，則為陽(yáng)證；若色澤晦暗，則辨為陰證。

2.8.2.1.4 辨滲液 皮疹若屬干型皮損，多會(huì)有脫屑、瘙癢等癥狀，辯證多從其夾風(fēng)論治；若為濕型皮損，則會(huì)有水皰、滲液等癥狀，需從夾濕論治。

2.8.2.2 辨虛實(shí)

2.8.2.2.1 實(shí)證 實(shí)證包括濕、熱、瘀毒等證，若為濕證，多有水皰、滲液等癥狀，故以利濕為法；若為熱證，則多見(jiàn)紅腫、灼熱、疼痛等癥狀，治當(dāng)以清熱為法；若為瘀毒，其多有瘀血表現(xiàn)，當(dāng)以祛瘀解毒為法治療。

2.8.2.2.2 虛證 虛證主要以血虛為主，多表現(xiàn)為皮膚干燥、皮疹淡白，治以養(yǎng)血補(bǔ)血為法；若其病夾風(fēng)，則會(huì)有皮屑，瘙癢等癥狀，當(dāng)以祛風(fēng)為法；若夾痰，其皮疹多有膿皰，應(yīng)當(dāng)化痰解毒。

2.8.2.3 辨癥狀

2.8.2.3.1 辨癢 若皮膚瘙癢，多為風(fēng)濕熱等邪氣客于皮膚，致氣血不和；風(fēng)癢多表現(xiàn)為瘙癢游走不定，時(shí)作時(shí)休，泛發(fā)、起病迅速；若為濕癢其皮疹伴水皰糜爛、滲液；熱癢則皮疹色紅，瘙癢伴有疼痛；若屬血虛風(fēng)燥，皮膚失于濡養(yǎng)，則瘙癢伴皮膚干燥、脫屑，日久皮膚硬厚。

2.8.2.3.2 辨痛 疼痛可分寒邪、熱邪、氣滯、痰凝、血瘀阻滯，主因?yàn)椤安煌▌t痛”。寒邪多見(jiàn)皮膚蒼白或青紫，遇寒加重，得溫緩解；熱邪多見(jiàn)皮膚發(fā)紅、灼熱，疼痛；氣滯則表現(xiàn)為脹痛，疼痛程度常隨情志變化；痰凝可伴有結(jié)節(jié)、膿液，血瘀則其疼痛固定不移，皮損呈結(jié)節(jié)或腫塊，初起隱痛、色紅，后可轉(zhuǎn)為青紫腫脹。

2.8.2.3.3 辨感覺(jué) 灼熱感多為熱邪蘊(yùn)結(jié)、炙灼皮膚；蟻行感則為氣血失和；麻木感多由氣血凝滯不通、痰濕瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，皮膚失于濡養(yǎng)所致。

2.8.2.4 辨臟腑病位 臟腑氣機(jī)與皮疹的發(fā)病密切相關(guān)，本病多與肺、脾、肝、腎有關(guān)，《靈樞》言：“肺主皮毛”，皮毛由肺輸布的衛(wèi)氣和津液滋養(yǎng)，肺主宣發(fā)，調(diào)節(jié)汗孔開(kāi)合和排泄汗液。若肺氣虛，固護(hù)肌表功能障礙，易感外邪；若肺氣郁閉，則邪氣易滯于皮膚，發(fā)為皮疹。另外，脾與皮疹的發(fā)生亦關(guān)系密切，在《素問(wèn)·至真要大論篇》說(shuō)：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾胃運(yùn)化輸布水谷精微，脾虛不能主導(dǎo)運(yùn)化功能而出現(xiàn)水濕停留、腫脹。若患者有肝腎虧虛，易致陰血不足，肌膚失于滋養(yǎng)，可見(jiàn)皮膚干燥、脫屑等癥狀。

2.8.3 辨證分型 根據(jù)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗(yàn)，皮疹主要分以下四個(gè)證型。

2.8.3.1 肺經(jīng)風(fēng)熱證 證候：面部丘疹色紅，或有膿皰，或有癢痛，伴口渴喜飲，大便干結(jié)、小便短赤，舌紅苔薄黃，脈弦滑。

2.8.3.2 腸胃濕熱證 證候：顏面、胸背皮膚油膩，皮疹紅腫疼痛，或有膿皰，伴有口臭，便秘，小便黃，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

2.8.3.3 陰虛內(nèi)熱證 證候：面部皮疹以紅色或皮色粉刺丘疹為主，或伴有小膿皰、小結(jié)節(jié)?？诟伞⑿臒?、失眠多夢(mèng)、大便干結(jié)、小便短赤。舌紅少苔或薄黃苔，脈數(shù)或細(xì)數(shù)。

2.8.3.4 瘀熱痰結(jié)證 證候：皮疹多顏色暗紅，皮損以結(jié)節(jié)、膿皰、囊腫和凹凸不平的瘢痕為主，經(jīng)久難愈，或伴有納呆腹脹。舌紅或暗紅有瘀點(diǎn)，苔黃膩，脈弦滑或弦細(xì)。

2.8.4 治則治法 余等[46]以肺腎陰虛論其本，以內(nèi)外合邪論其標(biāo)，結(jié)合溫病學(xué)衛(wèi)氣營(yíng)血理論解讀其發(fā)展演化，認(rèn)為EGFR-TKI類藥疹的根本病機(jī)乃陰虛血燥在內(nèi)而毒邪結(jié)聚在外，治療上宜以養(yǎng)陰潤(rùn)燥以扶其本虛，再根據(jù)病邪的不同階段以宣肺、清熱、涼血、化瘀以解其標(biāo)實(shí)，將皮疹患者分為肺經(jīng)風(fēng)熱、腸胃濕熱、陰虛內(nèi)熱、瘀熱痰結(jié)四證進(jìn)行辨證論治，內(nèi)服以經(jīng)驗(yàn)方加減荊防四物湯化裁，隨證加減，并結(jié)合消疹止癢湯外洗，雙管齊下，在臨床工作中取較好療效，并為中西醫(yī)結(jié)合治療提供思路，可供臨床工作者學(xué)習(xí)借鑒。

2.8.4.1 主方 加減荊防四物湯：

【組成】荊芥10 g、防風(fēng)10 g、生地黃20 g、赤芍10 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、白鮮皮15 g、紫草10 g、蟬蛻10 g、甘草6 g。

【用法】水煎至250 mL，分溫內(nèi)服。

【功效】祛風(fēng)清肺，涼血潤(rùn)燥。

【主治】風(fēng)熱陰虛血燥之皮疹。癥見(jiàn)丘疹色紅，或有膿皰，或有小結(jié)節(jié)，或有癢痛，伴口渴喜飲，或見(jiàn)心煩、失眠多夢(mèng)，大便干結(jié)、小便短赤，舌紅苔薄黃，脈弦、細(xì)數(shù)。

血虛者：加用雞血藤30 g、熟地黃30 g等。

風(fēng)盛者：加用薄荷10 g（后下）、白蒺藜30 g、飛揚(yáng)草30 g、地膚子30 g等。

痰盛者：加用桑葉15 g、連翹10 g、貓抓草15 g、浙貝母15 g等。

血瘀者：加用莪術(shù)10 g、紅花10 g、牡丹皮30 g等。

熱盛者：加用金銀花30 g、蒲公英30 g、黃芩10 g、黃連10 g等。

濕重者：加用綿茵陳30 g、薏苡仁30 g、白術(shù)15 g、法半夏15 g等。

2.8.4.2 外洗 消疹止癢湯：

【組成】黃柏30 g、苦參30 g、徐長(zhǎng)卿30 g、地膚子30 g、白鮮皮30 g、百部30 g、山楂30 g、烏梅30 g、當(dāng)歸30 g、飛揚(yáng)草30 g。

【用法】水煎至500 mL-1,000 mL，外洗患處。

【功效】清熱涼血，祛瘀止癢。

【主治】各種瘙癢性皮疹。根據(jù)具體情況加減，瘙癢嚴(yán)重者，可加蟬衣30 g、薄荷30 g（后下）；熱毒較甚者，可加連翹30 g、蒲公英30 g、金銀花30 g等；皮疹色暗，皮損經(jīng)久難愈者，可加乳香30 g、沒(méi)藥30 g、五倍子30 g等。

2.8.5 中醫(yī)各家學(xué)說(shuō) 隨著靶向藥物的廣泛使用，出現(xiàn)EGFR-TKI所致皮疹的患者也在增多，許多中醫(yī)臨床研究報(bào)道了中醫(yī)藥對(duì)于口服EGFR-TKI所致皮疹有著良好的治療效果。

石等[47]發(fā)現(xiàn)銀翹散加減治療吉非替尼引起的皮疹同樣有一定療效［治療組有效率為100%，對(duì)照組為80%（P＜0.01），2b級(jí)］。張等[48]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)肺消疹方對(duì)肺癌靶向藥物所致皮疹有較好的臨床療效［治療組總有效率為75%vs對(duì)照組總有效率為55%（P＜0.01），2b級(jí)］。朱等[49]加味消風(fēng)散治療吉非替尼所致皮疹也具有較好的臨床療效［總有效率治療組與對(duì)照組分別為93.75%、62.50%（P＜0.05），2b級(jí)］；且消風(fēng)散治療吉非替尼引起痤瘡樣皮疹療效優(yōu)于一般類固醇藥物，不良反應(yīng)較少。張等[50]研究報(bào)道LG09外敷方治療NSCLC患者口服EGFR-TKI所致皮疹的療效顯著［治療組有效率86.67%vs對(duì)照組63.33%（P＜0.01），2b級(jí)］。鄧等[51]發(fā)現(xiàn)清肺排毒涼血中藥內(nèi)服結(jié)合氫化可的松及紅霉素軟膏外涂用于治療吉非替尼相關(guān)性皮疹療效良好［治療組、對(duì)照組有效率分別為85.0%、41.7%（P＜0.05），2b級(jí)］。彭等[52]等應(yīng)用“止癢平膚液”（黃芩、苦參、白鮮皮、馬齒莧等）濕敷或浸洗患處，對(duì)照組采用治療后皮膚瘙癢、皮疹以及脫屑等皮膚毒性均有改善（P＜0.05，2b級(jí)），從而明顯改善患者的生活質(zhì)量。

3 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎及其處理

EGFR-TKI類藥物在治療中可引起藥物相關(guān)口腔粘膜炎等不良反應(yīng)?，F(xiàn)就EGFR-TKI類藥物會(huì)導(dǎo)致藥物相關(guān)口腔粘膜炎的發(fā)生率、分級(jí)、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療闡述如下。

3.1 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的發(fā)生率 不同的EGFR-TKI藥物所致的口腔粘膜炎其發(fā)生率及嚴(yán)重程度存在一定差異。其中，吉非替尼所致所有級(jí)別口腔粘膜炎的發(fā)生率約17%-23.9%，3級(jí)及以上的發(fā)生率＜1%[1,53]；厄洛替尼所致的口腔粘膜炎的發(fā)生率約8%-13%，3級(jí)及以上的發(fā)生率為1%[6,54]；阿法替尼所致口腔粘膜炎的發(fā)生率約51.9%-72.1%，3級(jí)及以上的發(fā)生率4.4%-8.7%[8,9,53]；奧希替尼所致口腔粘膜炎的發(fā)生率約15%-29%，3級(jí)及以上的發(fā)生率＜1%[11,55]。表15為這些III臨床研究所示的口腔粘膜炎的發(fā)生率。

表 15 不同EGFR-TKI的相關(guān)III期臨床研究中口腔粘膜炎的發(fā)生率Tab 15 Incidence of stomatitis/mucositis in phase III clinical trials about different EGFR-TKI

表 16 口腔粘膜炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 16 Grades criteria for stomatitis/mucositis

3.2 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的臨床表現(xiàn)、診斷、分級(jí) EGFR-TKI藥物引起的口腔粘膜炎，常在用藥開(kāi)始第13-19天出現(xiàn)[56]。病人口腔粘膜出現(xiàn)紅斑、水腫、糜爛，進(jìn)一步形成點(diǎn)狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、雙頰、舌、口底粘膜；粘膜潰瘍表覆偽膜、滲血，引起疼痛、吞咽困難、味覺(jué)異常等。口腔粘膜炎分級(jí)亦采用CTCAE 5.0 的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表16[22]。

3.3 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的危險(xiǎn)因素及造成的危害 見(jiàn)表17。

3.4 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的預(yù)防 鑒于當(dāng)前國(guó)人口腔衛(wèi)生健康狀況不容樂(lè)觀，齲病、牙周炎及口腔粘膜病發(fā)病率高，目前仍是常見(jiàn)的口腔疾患[61]。所以建議在使用EGFR-TKI類藥物之前，應(yīng)接受口腔健康教育指導(dǎo)[59]，從而降低EGFR-TKI相關(guān)口腔粘膜炎的發(fā)生率和級(jí)別[58,62]。

口腔健康教育的內(nèi)容包括：指導(dǎo)腫瘤病人完成日常個(gè)性化的口腔衛(wèi)生維護(hù)，包括口腔保健品（牙刷、牙膏、牙線、牙縫刷、沖牙器）的選擇及使用，如發(fā)現(xiàn)病人口腔存在嚴(yán)重感染病灶應(yīng)適度干預(yù)[59]。與病人建立聯(lián)系，以便對(duì)使用EGFR-TKI相關(guān)藥物的病人進(jìn)行隨診，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)1級(jí)和2級(jí)口腔粘膜炎，適時(shí)適度緩解癥狀，防止口腔粘膜炎發(fā)展成3級(jí)及以上。

表 17 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎危險(xiǎn)因素及危害Tab 17 Risk factors and harm of stomatitis/mucositis in patients taking EGFR-TKI

表 18 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎管理措施Tab 18 Management of stomatitis/mucositis in patients treated with EGFR-TKI

3.5 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的治療 EGFR-TKI所致的口腔粘膜炎，其臨床處理原則及目的為：控制疼痛，覆蓋潰瘍面，使其盡早愈合；保持口腔清潔，減少多重感染；阻止口腔粘膜炎發(fā)展為3級(jí)或4級(jí)；多學(xué)科協(xié)作治療口腔粘膜炎引起的潰瘍出血、口腔多重感染、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。EGFRTKI類藥物治療前及治療中，腫瘤?？漆t(yī)師、口腔醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師應(yīng)溝通協(xié)作；口腔醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者自用藥起，每天自行完成口腔檢查、口腔清潔，保證每日均衡營(yíng)養(yǎng)及水的攝入，禁煙酒，禁用含有酒精的含漱劑，唇部干燥可使用無(wú)刺激性油膏；如有不適，可與口腔醫(yī)師溝通[63]。見(jiàn)表18。

國(guó)外指南或文獻(xiàn)對(duì)口腔粘膜炎的管理措施和用藥推薦：

1級(jí)：餐后可使用芐達(dá)明含漱液[71]（1A）?？墒褂门晾蛎鳎╤uman keratinocyte growth factor-1 palifermin）[68]（2A）。3級(jí)：如嚴(yán)重疼痛影響生活質(zhì)量，可局部給予2%嗎啡含漱劑（3A）、0.5%多慮平含漱劑（4A）[59,67]。

3.6 EGFR-TKI相關(guān)性口腔粘膜炎的中醫(yī)論治 EGFR-TKI相關(guān)性口腔潰瘍屬中醫(yī) “口瘡”的范疇。明代薛己《口齒類要·口瘡》中記載：“口瘡，上焦實(shí)熱，中焦虛寒，下焦陰火，各經(jīng)傳變所致，當(dāng)分別而治之”。上焦實(shí)熱多為心脾積熱；下焦陰火為腎陰虧虛，虛火上炎；中焦虛寒為脾腎陽(yáng)虛。由此可見(jiàn)，口瘡病位關(guān)乎心、脾、腎。

3.6.1 辨病辨證

3.6.1.1 辨虛實(shí) 口瘡表面覆蓋黃色、黃白色假膜，周邊紅腫，灼痛明顯者，為實(shí)熱；口瘡面積小，個(gè)數(shù)少，色灰白，周邊紅腫不甚，疼痛較輕，為虛熱；口瘡色白或暗，周邊淡紅或不紅，疼痛輕，多為陽(yáng)虛。

3.6.1.2 辨病程長(zhǎng)短 口瘡起病急者，多為實(shí)熱；口瘡反復(fù)，此愈彼起，延綿不止，多為虛熱；口瘡久難愈合，遷延不愈，多為陽(yáng)虛。

3.6.2 辨證分型 根據(jù)中醫(yī)理論及臨床經(jīng)驗(yàn)，其證型主要有以下三個(gè)[72]。

3.6.2.1 心脾積熱證 口為脾之竅，舌為心之苗，心脾積熱，上炎口舌。癥候：口腔粘膜潰瘍，灼熱疼痛明顯，伴口干口苦，心煩失眠，大便秘結(jié)。舌紅，苔黃或膩，脈數(shù)有力。

3.6.2.2 陰虛火旺證 腎陰虧虛，相火無(wú)制，上炎口舌。癥候：口腔粘膜潰瘍數(shù)量較少，疼痛較輕，反復(fù)發(fā)作，伴手足心熱，失眠多夢(mèng)，或口干不欲飲，夜間盜汗。舌紅少苔，或有裂紋，脈細(xì)數(shù)。

3.6.2.3 陽(yáng)虛寒濕證 癥候：口腔粘膜疼痛不明顯，色淡暗，經(jīng)久不愈；伴倦怠乏力，面色?白，或腰膝酸冷，大便溏爛，小便清長(zhǎng)。舌淡，苔白，脈沉遲或弱。

3.6.3 治則治法 EGFR-TKI所致口腔潰瘍的病機(jī)，多為心脾積熱，或虛火上炎，熏發(fā)口舌而致。因此，治療上宜以清心瀉火，佐以養(yǎng)陰生津，并隨證加減。

3.6.3.1 主方 清胃散加減：

【組成】生地黃20 g、當(dāng)歸10 g、牡丹皮15 g、黃連5 g、燈芯草3 g、桑葉15 g、升麻10 g

【用法】水煎至250 mL，分溫內(nèi)服。

【功效】清心瀉火，涼血養(yǎng)陰。

【主治】心脾積熱之口瘡，癥見(jiàn)口瘡灼痛明顯，伴口干口苦，舌紅苔黃或膩，脈滑數(shù)。

熱盛傷陰者：加用玄參15 g、天花粉15 g、蒲公英30 g、連翹15 g等以清熱養(yǎng)陰。

兼見(jiàn)大便秘結(jié)者：加用大黃10 g、芒硝10 g以瀉熱通便、導(dǎo)熱下行。

兼見(jiàn)心煩失眠者：加用梔子15 g、竹葉15 g以清心除煩。

心腎陰虛者：加用鱉甲30 g、龜板30 g、北沙參30 g、麥冬15 g以滋陰養(yǎng)血。

虛火上炎者：可加用肉桂3 g反佐，或牛膝15 g以引火歸原。

脾腎陽(yáng)虛者：上方去黃連、燈芯草、桑葉，加用黃芪30 g、黨參25 g以健脾益氣，白術(shù)15 g、茯苓25 g以健脾化濕，干姜10 g、熟附子10 g以溫腎散寒。

3.6.3.2 含漱方 口炎含漱液：

【組成】黃連5 g、黃芩5 g、大黃5 g、黃柏5 g、梔子5 g、薄荷5 g、桔梗5 g、甘草5 g、烏梅5 g、金銀花10 g。

【用法】沸水泡開(kāi)，涼后含漱。

【功效】清熱解毒、散結(jié)利咽。

【主治】各種口腔潰瘍。根據(jù)具體情況加減，痰瘀互結(jié)者，加陳皮5 g、桃仁5 g；潰瘍?nèi)站貌挥?，加白? g、白芷5 g；疼痛較甚者，加土牛膝5 g、射干5 g；咽癢者，加蟬衣5 g、僵蠶5 g。

3.6.4 中醫(yī)各家學(xué)說(shuō) 中醫(yī)藥針對(duì)EGFR-TKI相關(guān)性口腔潰瘍的研究報(bào)導(dǎo)較為缺乏，但從中醫(yī)理論角度分析，其他藥物所致口腔潰瘍與EGFR-TKI相關(guān)性口腔潰瘍辨證思路相同，其病機(jī)多關(guān)乎實(shí)熱、陰虛、氣虛，而治療亦多從清熱、養(yǎng)陰、補(bǔ)氣著手。因此，此部分將列舉中醫(yī)藥治療口腔潰瘍的相關(guān)研究，以開(kāi)拓EGFR-TKI相關(guān)性口腔潰瘍的中醫(yī)治療思路。

張等[73]認(rèn)為化療后口腔潰瘍屬濕熱蘊(yùn)結(jié)、灼血傷絡(luò)、心腎不交、氣滯血瘀之證，宜選用清熱解毒、涼血消斑、利咽消腫、解毒散結(jié)、活血化瘀類藥物進(jìn)行治療，臨床以青參甘湯（大青葉15 g、玄參15 g、甘草5 g，每1劑煎成500 mL含漱液）治療化療后濕熱毒蘊(yùn)證口腔潰瘍，其有效率95.97%，高于對(duì)照組（0.02%呋喃西林和1%-3%過(guò)氧化氫溶液交替含漱）69.40%，其恢復(fù)普食時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、口腔潰瘍恢復(fù)時(shí)間亦短于對(duì)照組。

康復(fù)新液由大蠊干燥蟲(chóng)體提取物質(zhì)制成，具有通利血脈，養(yǎng)陰生肌的功效；夏等[74]對(duì)300例口腔潰瘍患者進(jìn)行分組，試驗(yàn)組予康復(fù)新液口含及服用治療，對(duì)照組予碘甘油涂布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比較，試驗(yàn)組的潰瘍持續(xù)時(shí)間、疼痛指數(shù)明顯降低（P＜0.05），表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF）、EGFR情況改善（P＜0.05），提示康復(fù)新液治療口腔潰瘍能夠縮短潰瘍持續(xù)時(shí)間，降低疼痛指數(shù)，促進(jìn)EGF、EGFR分泌，恢復(fù)口腔粘膜細(xì)胞的修復(fù)能力。

涂等[75]用滋陰扶正方加減方（太子參15 g、黃芪30 g、白術(shù)15 g、女貞子20 g、黃精30 g、玄參15 g、生地15 g、淡竹葉10 g、黃連6 g、甘草6 g，每日1劑，水煎口服）預(yù)防化療所致陰虛為主的口腔粘膜炎，其口腔潰瘍發(fā)生率、平均病程均低于對(duì)照組（生理鹽水100 mL+維生素B12100 mg+制霉菌素50萬(wàn)U配制的漱口液）。

耿等[76]認(rèn)為惡性腫瘤患者素體氣血虧虛，化療藥物進(jìn)一步克伐脾胃，導(dǎo)致氣血生化運(yùn)行不暢，“脾氣通于口”，虛火上炎，則易致口瘡，其用補(bǔ)中益氣湯加減治療腫瘤化療后口腔潰瘍?nèi)〉蔑@著療效，2周后試驗(yàn)組總有效率高于康復(fù)新液組。

此外，使用EGFR-TKI治療的患者在用藥期間，在日常生活中需積極預(yù)防與調(diào)護(hù)，以減輕EGFR-TKI相關(guān)性口腔潰瘍的發(fā)生。如注意口腔衛(wèi)生，早晚刷牙，飯后漱口；避免進(jìn)食硬物，以防損傷口腔粘膜；佩戴義齒者，需注意義齒的機(jī)械刺激損傷粘膜。而對(duì)于已發(fā)生口腔潰瘍的患者，飲食亦需加注意，如實(shí)火口瘡者，忌食辛辣刺激、肥甘厚味之物；虛火口瘡者，忌食生冷寒涼之物，同時(shí)頤養(yǎng)心性，戒憂思、惱怒。不宜過(guò)勞，避免勞累或熬夜損傷正氣。

表 19 不同EGFR-TKI的相關(guān)III期臨床研究中ILD的發(fā)生率和死亡率Tab 19 Incidence of ILD in phase III clinical trials

表 20 不同EGFR-TKI相關(guān)性ILD發(fā)生時(shí)間Tab 20 Time of ILD in patients treated with EGFR-TKI

4 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病ILD及其處理

ILD是以肺間質(zhì)為主要病變的眾多異質(zhì)性疾病的總稱，以局灶或彌漫性肺間質(zhì)的非感染性炎性改變和進(jìn)行性纖維化，甚至發(fā)展為呼吸衰竭和心功能不全為病變特點(diǎn)[77,78]。EGFR-TKI導(dǎo)致的ILD雖然發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生可嚴(yán)重威脅患者的生命[79]。

EGFR-TKI相關(guān)性ILD的發(fā)生機(jī)制，可能是因?yàn)榉闻軮I型上皮細(xì)胞表達(dá)EGFR，參與肺泡壁的修復(fù)，而EGFR-TKI和抗EGFR單抗二者在抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，也抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和損傷的修復(fù)而加重肺損害。此外，EGFR-TKI可能引起肺泡和支氣管上皮損傷及慢性炎癥，二者均刺激成纖維細(xì)胞遷移、增生、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，從而引起肺纖維化，導(dǎo)致ILD的形成[80,81]。另外，部分ILD可能是由于機(jī)體對(duì)EGFRTKI的免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)所導(dǎo)致[81]。以下對(duì)EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率、高危因素、診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及防治措施進(jìn)行歸納總結(jié)。

4.1 不同EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病發(fā)生率和死亡率 不同EGFR-TKI的III期臨床研究中藥物相關(guān)性ILD的發(fā)生率和死亡率不同 （發(fā)生率：0%-5.3%；死亡率0%-0.9%）[1,2,5,6,8-11]，見(jiàn)表19。此外，不同EGFR-TKI相關(guān)性ILD的發(fā)生時(shí)間也不同，見(jiàn)表20。

4.2 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素 EGFRTKI相關(guān)性ILD的危險(xiǎn)因素包括：男性，近期放化療史；吸煙史；年齡≥55歲；體力狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分＞2分；影像學(xué)檢查顯示正常肺組織＜50%；有間質(zhì)性肺疾病病史；肺氣腫或慢性阻塞性肺??；肺部感染；被診斷為癌癥的時(shí)間短（＜6個(gè)月）；合并心血管疾病[88,89]。

4.3 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的臨床表現(xiàn) EGFRTKI相關(guān)性ILD起病方式多樣，既可表現(xiàn)為用藥數(shù)天至數(shù)周即有明顯臨床表現(xiàn)的急性或亞急性起病，甚至短期內(nèi)危及生命，也可表現(xiàn)為慢性隱匿起病，逐漸進(jìn)展至呼吸衰竭，發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬不可逆轉(zhuǎn)階段。癥狀、影像和病理表現(xiàn)各異，有時(shí)與腫瘤進(jìn)展難以鑒別，少數(shù)情況下可因合并感染而加重病情，或因需治療EGFR-TKI相關(guān)性ILD而終止抗腫瘤治療，進(jìn)而腫瘤進(jìn)展，不僅使病情復(fù)雜化甚至危及生命。

圖 2 EGFR-TKI相關(guān)性ILD胸部CT特征。A：磨玻璃樣改變；B：牽拉性細(xì)支氣管擴(kuò)張；C：急性間質(zhì)性肺炎樣改變；D：機(jī)化性肺炎樣改變；E：嗜酸粒細(xì)胞性肺炎樣改變；F：網(wǎng)織狀改變；G：蜂窩狀改變。Fig 2 CT Features of EGFR-TKI-induced interstitial lung disease

EGFR-TKI所致ILD的主要臨床癥狀常見(jiàn)以咳嗽（以干咳為主）起病，伴或不伴有漸進(jìn)性加重的呼吸困難和發(fā)熱[90,91]。（1）咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或有少量粘痰；（2）呼吸困難：多數(shù)患者表現(xiàn)為隱匿起病，漸進(jìn)性，活動(dòng)后呼吸困難；（3）發(fā)熱：以低熱更為常見(jiàn)，容易與肺部感染相混淆；（4）通常沒(méi)有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等；（5）最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的雙肺纖維化（蜂窩肺），引起呼吸衰竭、肺心病、心功能不全查體可聞及雙下肺吸氣末捻發(fā)音或濕啰音。肺功能檢查為限制性通氣功能障礙和彌散功能降低、可伴低氧血癥[92]。胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，可有急性彌漫性間質(zhì)性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、隱源性機(jī)化性肺炎、嗜酸粒細(xì)胞性肺炎等的影像學(xué)改變特征，如雙肺散在或融合的斑片狀陰影、或彌漫性分布的磨玻璃樣或網(wǎng)格狀改變、小葉間隔增厚、多灶性肺實(shí)變、肺實(shí)變伴牽拉性細(xì)支氣管擴(kuò)張，最終可進(jìn)展為肺纖維化、肺容積縮小、甚至蜂窩肺等[93,94]，見(jiàn)圖2。

4.4 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷和鑒別診斷

4.4.1 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的診斷 EGFR-TKI相關(guān)性ILD的診斷主要依據(jù)影像學(xué)診斷和排他性診斷。具體如下[95]：（1）近期使用過(guò)EGFR-TKI；（2）臨床表現(xiàn)，影像學(xué)，病理學(xué)提示ILD；（3）除外其他引起ILD的病因；（4）停藥后癥狀好轉(zhuǎn)；（5）重新使用該藥物，癥狀再發(fā)。

4.4.2 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的鑒別診斷 服用EGFR-TKI的患者出現(xiàn)任何新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀都應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估，當(dāng)胸部CT檢查疑似存在藥物相關(guān)性ILD的可能時(shí)，可考慮進(jìn)行下列檢查，排除以下情況（包括但不限于）：感染性疾病、腫瘤進(jìn)展、肺栓塞或肺梗死、先前存在的間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎等。（1）血液學(xué)檢查[血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、病毒核酸檢測(cè)、1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)（1,3-β-D-glucanassay test, G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖檢測(cè)（Galactomannan test, GM試驗(yàn)）、隱球菌莢膜抗原、非典型病原體抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)（tuberculous infection of T cells spot test,T-SPOT）、自身抗體等]；（2）痰涂片革蘭氏染色和抗酸染色、痰培養(yǎng)（細(xì)菌、真菌和分枝桿菌）；（3）應(yīng)在發(fā)熱患者中進(jìn)行血培養(yǎng)；（4）支氣管鏡檢查（如可耐受）： 采集支氣管肺泡灌洗液（bronohoalveolarlavage, BAL）進(jìn)行微生物學(xué)檢測(cè)（與上述相同的病原體），同時(shí)經(jīng)支氣管鏡肺活檢（盡管肺組織活檢并非必須，但可提高確診率、縮短診斷時(shí)間、為治療贏得時(shí)間。是否進(jìn)行肺活檢和活檢方式的選擇，取決于病灶部位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)技術(shù)條件和操作經(jīng)驗(yàn)水平以及患者個(gè)體的危險(xiǎn)因素）病理學(xué)檢查幫助診斷。（5）動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能（如可耐受）、心臟彩超、BNP等評(píng)估病情嚴(yán)重程度。

4.5 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床尚無(wú)統(tǒng)一的EGFR-TKI相關(guān)性ILD的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本共識(shí)參考2017年NCI發(fā)布的CTCAE 5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，藥物相關(guān)性ILD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下[22]，見(jiàn)表21。

4.6 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的預(yù)防 使用EGFRTKI前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行ILD危險(xiǎn)因素評(píng)估； 治療期間加強(qiáng)對(duì)患者呼吸功能的監(jiān)測(cè)和影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療。

文獻(xiàn)報(bào)道的預(yù)防方案包括使用EGFR-TKI前和使用EGFR-TKI時(shí)。具體預(yù)防方案詳見(jiàn)表22。

4.7 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的處理（圖3） ILD的治療目標(biāo)是抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)滲出吸收，防止肺間質(zhì)纖維化，保護(hù)心肺功能。主要治療方法包括氧療、機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素以及按需進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，密切監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)進(jìn)行再評(píng)估和檢查。

具體處理措施：（1）臨床上一旦發(fā)生或懷疑ILD時(shí)，應(yīng)立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用藥（如博來(lái)霉素、胺碘酮等），可換用其他對(duì)ILD無(wú)影響的藥物；（2）對(duì)于確診或高度懷疑EGFR-TKI相關(guān)性ILD的患者，應(yīng)立即開(kāi)始以糖皮質(zhì)激素治療[90]，并注意補(bǔ)充鈣及維生素D，監(jiān)測(cè)血糖，預(yù)防消化道出血：①1級(jí)：密切監(jiān)測(cè)癥狀體征和血液學(xué)檢查，一旦惡化，按2級(jí)-4級(jí)治療；②2級(jí)：起始潑尼松龍0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量，總療程至少6周[90]（1A）；③3級(jí)：起始潑尼松龍1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效藥物，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量，總療程至少8周[91]（1A）；④4級(jí)：甲潑尼龍500 mg/d-1,000 mg/d沖擊治療，3天后潑尼松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持續(xù)2周-4周癥狀體征恢復(fù)后緩慢減量，總療程至少8周-10周[91]（1A）；（3）經(jīng)驗(yàn)性抗生素抗感染治療（按需或根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果選擇敏感抗感染藥物）；（4）氧療：推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥［動(dòng)脈血氧分壓（partial pressure of artery oxygen, PaO2）≤55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa，或動(dòng)脈血氧飽和度（oxygen saturation of arterial blood, SaO2）≤88%］的ILD患者接受長(zhǎng)程氧療，氧療時(shí)間＞15 h/d；（5）發(fā)生呼吸衰竭時(shí)行機(jī)械輔助通氣。

表 21 ILD的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Tab 21 Grades criteria for ILD

表 22 使用EGFR-TKI前和使用EGFR-TKI時(shí)預(yù)防ILD的措施Tab 22 Measures to prevent ILD before and during using EGFR-TKI

圖 3 EGFR-TKI相關(guān)性ILD的分級(jí)處理Fig 3 Management of ILD in patients taking EGFR-TKIs

4.8 EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病后再次用藥問(wèn)題 發(fā)生EGFR-TKI相關(guān)性ILD后，在肺部損害緩解前不宜再次使用EGFR-TKI。建議3級(jí)以上患者永久停藥。1級(jí)-2級(jí)患者待肺間質(zhì)損傷消退或治愈后，在全面充分評(píng)估臨床獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)后，且在沒(méi)有其他種類全身系統(tǒng)治療藥物可以選擇的情況下，方可考慮謹(jǐn)慎再次使用EGFR-TKI，治療期間需密切觀察病情，如果再次發(fā)生ILD，則永久停藥。有一項(xiàng)研究報(bào)道了5例EGFR-TKI所致ILD恢復(fù)后的患者在再次使用EGFR-TKI的同時(shí)，口服潑尼松龍0.5 mg/kg，所有患者獲得了部分應(yīng)答。對(duì)于出現(xiàn)ILD的患者接受再次使用EGFR-TKI較停藥患者有更長(zhǎng)的整體存活時(shí)間（15.5個(gè)月vs3.5個(gè)月，P=0.029）[97]。

與EGFR-TKI所致皮膚和消化道不良反應(yīng)相比，ILD發(fā)生率明顯較低，但由于其病情發(fā)展迅速，及時(shí)停藥后，病死率仍較高。因此，早期發(fā)現(xiàn)識(shí)別ILD以及提前采取相關(guān)的預(yù)防措施是至關(guān)重要的。從預(yù)防角度來(lái)講，選擇進(jìn)行EGFR-TKI藥物治療的患者，應(yīng)盡量避免一些高?；颊?，如高齡、男性，吸煙、既往有肺部放療史等。對(duì)于服用EGFR-TKI藥物的患者突發(fā)咳嗽加重、呼吸困難，應(yīng)及時(shí)想到ILD，此時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)肺部影像學(xué)變化而不是等待癥狀明顯加重時(shí)再進(jìn)行，應(yīng)及時(shí)停藥并給予恰當(dāng)?shù)奶幚硪越档筒∷缆省?/p>

5 小結(jié)

EGFR-TKI能改善晚期NSCLC患者的臨床結(jié)局，而且多數(shù)EGFR-TKI所致不良反應(yīng)是可防、可控的，停藥后這些不良反應(yīng)的級(jí)別可降低。患者宣教、及早識(shí)別和積極采取措施干預(yù)及治療EGFR-TKI所致不良反應(yīng)是關(guān)鍵。腫瘤科醫(yī)生，包括其他多科室醫(yī)生需共同努力和合作，采取綜合防治措施如生活方式及藥物干預(yù)等使EGFR-TKI所致不良反應(yīng)最小化，避免不必要的減量或過(guò)早停藥而中斷有效治療，從而提高患者治療依從性和生活質(zhì)量。